德谷胰島素的PKPD歷程課件

1、德谷胰島素的PK/PD歷程 德谷胰島素注射入皮下組織德谷胰島素吸收入血德谷胰島素到達靶組織德谷胰島素的降解和清除內(nèi)容德谷胰島素注射入皮下組織延長作用機制半衰期德谷胰島素吸收入血德谷胰島素到達靶組織德谷胰島素的降解和清除內(nèi)容Insulin degludec Mode of protractionInsulin degludec is administered with a pen device into the subcutaneous tissueJonassen et al. Pharm Res 2012;29:210414德谷胰島素通過注射裝置注入皮下組織 苯酚; 鋅離子 脂肪酸側鏈單體

2、苯酚; 鋅離子 在胰島素制劑中，存在苯酚和鋅時德谷胰島素以雙六聚體形式存在Jonassen et al. Pharm Res 2012;29:210414注射后，苯酚快速彌散，德谷胰島素構象改變，雙六聚體末端開放，可以結合另外一個雙六聚體Jonassen et al. Pharm Res 2012;29:210414 苯酚; 鋅離子 注射后，苯酚快速彌散，德谷胰島素構象改變，雙六聚體末端開放，可以結合另外一個雙六聚體Jonassen et al. Pharm Res 2012;29:210414 苯酚; 鋅離子 Y多個雙六聚體通過側鏈相互結合，形成多六聚體長鏈，這是其主要的延長作用機制 鋅離子

3、Jonassen et al. Pharm Res 2012;29:210414Kurtzhals et al. IDF 2011與白蛋白結合，是德谷胰島素次要的延長作用機制，占全部延長作用機制的20%。1. Seested et al. Diabetes 2012;61(Suppl. 1):A250; 2. European patent application /publicationDetails/originalDocument?CC=EP&NR=2387989A2&KC=A2&date=&FT=D&locale=en_EP;3. Kurtzhals et al. Diabetes 2

4、011;60(Suppl. 1):LB12可溶的德谷胰島素多六聚體長鏈3甘精胰島素微沉淀2 NPH 結晶1透射電鏡顯示：在體外無苯酚或者皮下注射后，德谷胰島素形成多六聚體長鏈Jonassen et al. Pharm Res 2012;29:210414 鋅離子隨著鋅離子緩慢彌散，從多六聚體長鏈的末端釋放出德谷胰島素單體，并吸收入血Jonassen et al. Pharm Res 2012;29:210414德谷胰島素的半衰期約25小時，是甘精胰島素的2倍Heise T, et al. Expert Opin Drug Metab Toxicol 2015;11:1193201Heise T

5、, et al. Diabetes Obes Metab 2012; 14:94450T1DM德谷胰島素甘精胰島素0.4 U/kg0.6 U/kg0.8 U/kg0.4 U/kg0.6 U/kg0.8 U/kg半衰期 (小時)25.927.023.611.512.911.9平均半衰期25.412.1T2DM德谷胰島0.4 U/kg0.6 U/kg0.8 U/kg半衰期 (小時) 24.624.426.8平均半衰期25.1一項入組66例T1DM患者的隨機、雙盲、2階段交叉對照研究，對比了德谷胰島素和甘精胰島素的藥代/藥效學特點。每天一次給藥0.4，0.6或0.8U/kg，分別注射8天。一項入組4

6、9例T2DM患者的隨機、雙盲、2階段交叉對照研究，為期共12天。研究德谷胰島素在穩(wěn)態(tài)時的藥代/藥效學特點。德谷胰島素注射入皮下組織注射入皮膚后，隨著苯酚快速彌散，形成多六聚體長鏈，這是其主要延長作用機制其半衰期約25小時，是甘精胰島素的2倍隨著鋅離子緩慢彌散，德谷胰島素單體從末端釋放，吸收入血德谷胰島素吸收入血德谷胰島素到達靶組織德谷胰島素的降解和清除小結德谷胰島素注射入皮下組織德谷胰島素吸收入血穩(wěn)態(tài)濃度穩(wěn)態(tài)時波峰/波谷波動德谷胰島素到達靶組織德谷胰島素的降解和清除內(nèi)容多次連續(xù)給藥時，給藥速率與消除速率相等時，機體內(nèi)藥物濃度達到穩(wěn)態(tài)水平穩(wěn)態(tài)水平:給藥速率 = 清除速率給藥速率清除速率劉建平等，

7、生物藥劑學與藥物動力學，第5版，2016年2月劉曉東等，藥物代謝動力學，第一版，2015年8月Rowland & Tozer: Clinical Pharmacokinetics and Pharmacodynamics Concepts and Applications (2011, 4th Ed.)Heise et al. Endocr Pract 2014;20:7583 Heise T, et al. J Diabetes. 2016 Jan;8(1):132-8在臨床試驗中，一天一次德谷胰島素23天達到臨床穩(wěn)態(tài)：此前，其濃度逐步累積到所需濃度，此后，濃度基本維持不變IDeg, 德谷胰

8、島素5 U第1天10 U9 U7.5 U5 U7.5 U9 U10 U10 U15 U17.5 U19 U20 U10 U10 U第5天第4天第3天第2天10 U5050%5050%5050%5050%5050%10 U10 U10 U10 UHeise T, et al. Endocr Pract. 2014;20:7583 每天注射胰島素量上次注射遺留胰島素量(t1/224 h)吸收入血胰島素量儲庫胰島素循環(huán)中胰島素注射胰島素24小時內(nèi)胰島素最大量達到穩(wěn)態(tài)前，德谷胰島素的累積是發(fā)揮作用所必須的，達到穩(wěn)態(tài)后，儲庫劑量改變，而循環(huán)內(nèi)劑量穩(wěn)定不同劑量的德谷胰島素達到不同濃度的穩(wěn)態(tài)，濃度隨劑量的增

9、加等比例上升Heise T, et al. Expert Opin Drug Metab Toxicol 2015;11:1193201德谷胰島素血清濃度注射時間（小時）德谷胰島素 0.8U/kg德谷胰島素 0.6U/kg德谷胰島素 0.4U/kg同樣給藥間隔，半衰期長的藥物波峰/波谷波動小半衰期為12.5h和25小時藥物同樣一天一次給藥，多天藥物濃度變化示意圖：由圖可見，半衰期25小時藥物一天一次波峰/波谷波動較小。半衰期12.5小時半衰期25小時血清藥物濃度（%最大值）注射天數(shù)注射天數(shù)Heise T, et al. Endocr Pract. 2014;20:7583 德谷胰島素注射位點不

10、良反應發(fā)生率低在德谷胰島素的臨床研究中，輕微注射位點反應發(fā)生率低，無嚴重注射位點反應發(fā)生德谷胰島素(n=3589)對照藥物 (n=1578)患者數(shù)13659患者比例(%) 3.83.7注射位點反應發(fā)生數(shù)19186注射位點反應發(fā)生率7.68.4每100患者年發(fā)生數(shù)，甘精和地特胰島素Data from ISS as of January 31 2011德谷胰島素注射入皮下組織德谷胰島素吸收入血一天一次德谷胰島素2-3天達到臨床穩(wěn)態(tài)不同劑量的德谷胰島素可以達到不同濃度的穩(wěn)態(tài)，并且濃度隨著劑量的增加等比例上升同樣給藥間隔，半衰期長的藥物的波峰/波谷波動小德谷胰島素到達靶組織德谷胰島素的降解和清除小結德

11、谷胰島素注射入皮下組織德谷胰島素吸收入血德谷胰島素到達靶組織日內(nèi)降糖效果的分布日間降糖效果的變異性低血糖的恢復德谷胰島素的降解和清除內(nèi)容葡萄糖輸注率在鉗夾試驗中常用來評估胰島素降糖效果AUC, 曲線下面積; GIR, 葡萄糖輸注率，AUCGIR, 某一時間段內(nèi)葡萄糖輸注率曲線下面積Heise et al. Expert Opin Drug Metab Toxicol 2015;11:1193201以下指標常用來評估胰島素日內(nèi)降糖效果的平穩(wěn)性：葡萄糖輸注率（GIR）曲線形態(tài)50：50分布：前12小時GIR 曲線下面積/24小時GIR 曲線下面積25：25：25：25分布：每6小時GIR 曲線下面

12、積/24小時GIR 曲線下面積Heise T, et al. Expert Opin Drug Metab Toxicol 2015;11:1193201Heise T, et al. Diabetes Obes Metab 2012;14:94450在T1DM和T2DM患者中，德谷胰島素時間-作用曲線平坦穩(wěn)定024681012141618202224注射后時間 (小時)0123456GIR (mg/kg/min)T1DM患者10.8 U/kg0.6 U/kg0.4 U/kgT2DM患者2一項入組66例T1DM患者的隨機、雙盲、2階段交叉對照研究，對比了德谷胰島素和甘精胰島素的藥代/藥效學特點

13、, 德谷胰島素劑量0.4 U/kg; 一項入組49例T2DM患者的隨機、雙盲、2階段交叉對照研究，研究德谷胰島素在穩(wěn)態(tài)時的藥代/藥效學特點。GIR, 葡萄糖輸注率T1DM和T2DM患者，德谷胰島素在一天內(nèi)的降糖效果分布更為平均(50：50分布)AUCGIR,0-12h,SS/ AUCGIR,SS (%)T1DMT2DM劑量德谷胰島素甘精胰島素德谷胰島素0.4 U/kg516048.90.6 U/kg515953.00.8 U/kg495850.4AUC, 曲線下面積; GIR, 葡萄糖輸注率; ss，穩(wěn)態(tài)；AUCGIR,SS 穩(wěn)態(tài)時24小時給藥間隔葡萄糖輸注率的曲線下面積Heise T, et

14、 al. Expert Opin Drug Metab Toxicol 2015;11:1193201Heise T, et al. Diabetes Obes Metab 2012; 14:94450T1DM患者，德谷胰島素在一天內(nèi)的降糖效果分布更為平均(25：25：25：25分布)AUC, 曲線下面積; GIR, 葡萄糖輸注率德谷胰島素 0.4U/kg甘精胰島素 0.4U/kg占全天AUCGIR的比例 (%)占全天AUCGIR的比例 (%)Heise T, et al. Expert Opin Drug Metab Toxicol 2015;11:11932010-6 6-12 12-18

15、 18-240-6 6-12 12-18 18-240-6 6-12 12-18 18-24占全天AUCGIR的比例 (%)T2DM患者，德谷胰島素在一天內(nèi)的降糖效果分布更為平均(25：25：25：25分布)德谷胰島素 0.4U/kg德谷胰島素 0.6U/kg德谷胰島素 0.8U/kgHeise T, et al. Diabetes Obes Metab 2012;14:94450時間間隔（小時）時間間隔（小時）時間間隔（小時）日間血糖變異性反應糖尿病治療效果的可預測性可預測性Image adapted from Penckofer et al. Diab Tech Ther 2012;14:

16、30310血糖 mg/dL120408001602002402803203604000123456789101112131415161718192021232422時間（小時）低血糖區(qū)域目標范圍平均空腹血糖142365871091114121316151817201921242223262528273029日5490361814410812616218019821672FPG (mmol/L)FPG (mg/dL)3.05.02.01.08.04.06.07.09.010.011.012.0血糖變異性可以預測低血糖的發(fā)生風險Kovatchev et al. Diabetes Care 2006

17、;29:24338低變異性可以減少低血糖的發(fā)生風險，更積極設定血糖目標，使患者達到良好血糖控制Kovatchev et al. Diabetes Care 2006;29:24338142365871091114121316151817201921242223262528273029日5490361814410812616218019821672FPG (mmol/L)FPG (mg/dL)3.05.02.01.08.04.06.07.09.010.011.012.0低血糖區(qū)域目標范圍平均空腹血糖穩(wěn)態(tài)時，德谷胰島素日間血糖變異性更低德谷胰島素甘精胰島素P值變異系數(shù) (%)AUCGIR,024h

18、2082p0.0001AUCGIR,224h2292p0.0001GIRmax1860p0.0001Heise et al. Diabetes Obes Metab 2012;14:8596454例T1DM患者，德谷胰島素或甘精胰島素0.4 U/kg每天注射一次。在使用后的第6，9和12天分別進行鉗夾試驗，通過三天不同時間段內(nèi)的GIR曲線下面積評估胰島素的日間變異性。穩(wěn)態(tài)時，全天每個時間段德谷胰島素的日間變異性都顯著低于甘精胰島素Heise et al. Diabetes Obes Metab 2012;14:85964AUCGIR,02h 和AUCGIR,24h: p=0.004, AUCG

19、IR,46h: p=0.005, AUCGIR,68h: p0.001, 其他時間點p0.0001.德谷胰島素甘精胰島素AUCGIR日間變異性(變異系數(shù) %) 時間間隔（小時)Meta分析顯示，德谷胰島素和甘精胰島素在低血糖治療和恢復時間上不存在差異STEWART B. HARRIS, et al. ADA 2013, 405-P納入1925例，未使用胰島素治療的T2DM患者，所有患者均使用基礎-OAD方案，以避免餐時胰島素的影響。時間（分鐘）發(fā)現(xiàn)低血糖事件所需時間治療低血糖事件所需時間低血糖事件持續(xù)時間從低血糖事件恢復所需時間德谷胰島素甘精胰島素德谷胰島素注射入皮下組織德谷胰島素吸收入血德谷

20、胰島素到達靶組織德谷胰島素降糖曲線平坦穩(wěn)定，日內(nèi)降糖效果分布平均與甘精胰島素相比，德谷胰島素日間變異性低，多天的降糖效果可預測性高德谷胰島素和甘精胰島素在低血糖治療和恢復時間上不存在差異德谷胰島素的降解和清除小結德谷胰島素注射入皮下組織德谷胰島素吸收入血德谷胰島素到達靶組織德谷胰島素的降解和清除德谷胰島素的降解苯酚和鋅清除內(nèi)容受體循環(huán)回細胞膜表面葡萄糖Human InsulinDegludec細胞內(nèi)信號轉導010-310-210310210110-20.11021010.10P-AKTP-ERK1/2Glut4德谷胰島素的細胞內(nèi)降解途徑與人胰島素相同Novo Nordisk data on file德谷胰島素在細胞內(nèi)被裂解為胰島素分子和脂肪酸側鏈; 胰島素分子和人胰島素相同，由溶酶體非特異性降解脂肪酸側鏈通過氧化轉化為水和二氧化碳胰島素受體德谷胰島素老年（65歲）青年（1835歲）Kiss et al. Clin Pharmacokinet 2014;53:17583；Kupov et al. Clin Drug Investig 2014;34:12733; Korsatko et al. Drugs Aging 2014;31:4753；德谷胰島素的代謝學特點不受肝腎功能、年齡的影響德谷胰島素濃度 (pmo