天然藥物新藥開發(fā)的選項與風(fēng)險控制

1、天然藥物新藥開發(fā)的選項與風(fēng)險控制,教授年月1天然藥物新藥開發(fā)的選項與風(fēng)險控制一新藥開發(fā)的類別與風(fēng)險 二新藥臨床前評價的風(fēng)險控制 三新藥臨床研究的風(fēng)險控制 四企業(yè)規(guī)模與新藥研發(fā)風(fēng)險控制2一新藥開發(fā)的類別與風(fēng)險1二十一世紀(jì)新藥研發(fā)所面臨的挑戰(zhàn)2二十一世紀(jì)新藥研發(fā)可能的突破點 3新藥研發(fā)的類別與風(fēng)險的關(guān)系3一新藥開發(fā)的類別與風(fēng)險 在人類與疾病做斗爭的實踐過程中，由于近代自然科學(xué)的飛速發(fā)展，特別是生命科學(xué)的進(jìn)展，新藥研發(fā)已經(jīng)形成了以靶點為核心的完整的體系。特別是隨著后基因組學(xué)時代的到來，人類對疾病的發(fā)生和發(fā)展將會有越來越深刻越本質(zhì)的認(rèn)識。人類認(rèn)識疾病將從整體器官、細(xì)胞水平、分子水平到基因調(diào)控水平。可以

2、預(yù)言：在不遠(yuǎn)的將來，人類將有可能隨著對疾病發(fā)生和發(fā)展最本質(zhì)的認(rèn)識，找到治療類似腫瘤、糖尿病、老年性癡呆等這些衰老性疾病更有效的治療途徑和藥物。 4二十一世紀(jì)新藥研發(fā)所面臨的挑戰(zhàn)抗生素的發(fā)現(xiàn)使人們對藥物寄予厚望。人類戰(zhàn)勝感染性疾病所取得的極大成功使人們滋生了藥物是萬能的、是可以打敗所有疾病的想法。但是近百年來治療學(xué)實踐的結(jié)果卻不得不讓人們重新審視藥物的作用，請看以下事實：（）人類花巨資研發(fā)的腫瘤化療藥物對腫瘤患者的生存時間到底是延長還是縮短？其致命的對造血系統(tǒng)和免疫功能損傷的副作用和其對腫瘤細(xì)胞生長的抑制作用比較起來，到底是利大于弊還是弊大于利？5（）歐美發(fā)達(dá)國家的一些腫瘤患者，寧可相信傳統(tǒng)藥物

3、和氣功，也拒絕使用化療藥物，這是為什么？（）以細(xì)胞毒為指標(biāo)的化療藥物篩選手段與腫瘤的發(fā)生與發(fā)展的本質(zhì)到底有多大距離？（）AD重要的治療途徑之一：膽堿酯酶抑劑，僅是對AD患者治表的藥物。其臨床有效率與安慰劑比較分別為30%和10%左右。其有效率較安慰劑僅高出20%左右（）抗生素的耐藥性問題已日趨嚴(yán)重。有專家預(yù)言：百年后，人類可能會面臨感染性疾病無藥可治的局面。6（）內(nèi)毒素為感染性疾病導(dǎo)致嚴(yán)重炎癥反應(yīng)直至死亡更直接的罪魁禍?zhǔn)?，但目前卻無有效藥物對抗。（）病毒是較細(xì)菌更為可怕和危害更大的病原微生物，包括艾滋病、SARS在內(nèi)的對人類威脅極大的傳染病尚缺乏有效藥物。（）化學(xué)藥物的毒副作用越來越嚴(yán)重，甚至

4、慢性疾病患者不得不在要么忍受病痛的折磨，要么忍受藥物的毒副作用之間選擇。綜上所述可以看出：二十一世紀(jì)的新藥研發(fā)面臨更大的挑戰(zhàn)，人類需要對疾病的發(fā)生發(fā)展有著更本質(zhì)更深刻的認(rèn)識。尋找更有效的治療途徑，這將是新藥研發(fā)不竭的源泉。72二十一世紀(jì)新藥研發(fā)可能的突破點（）尋找疾病的發(fā)生與發(fā)展更加本質(zhì)的靶點：將某些疾病的治療從“治標(biāo)”向“治本”過渡，由“治療”向“治愈”過渡。滅電火要先切斷電源，滅煤火要先切斷氣源，治病也是同樣道理。（）尋找疾病的多靶點治療方式：現(xiàn)實表明：人體疾病的發(fā)生與發(fā)展不是單一靶點模式，而是生物網(wǎng)絡(luò)模式。對于一個已經(jīng)失衡的網(wǎng)絡(luò)，多點牽動較單點牽動更為有效、更加有可能使其復(fù)衡、對機(jī)體的損

5、傷也會更小。雞尾酒療法對治療艾滋病的成功和中藥復(fù)方對某些衰老性疾病的療效已是不爭的事實。以“靶點”為基礎(chǔ)的復(fù)方研究應(yīng)當(dāng)加強(qiáng)。8（）在新藥篩選過程中應(yīng)特別關(guān)注備選藥物的靶點選擇性。例如：對于腫瘤藥物的篩選，應(yīng)當(dāng)關(guān)注的是對正常細(xì)胞生長抑制的IC50值與對腫瘤細(xì)胞生長抑制的IC50的比值。比值越大，意味著選擇性越好。而不應(yīng)僅僅關(guān)注對腫瘤細(xì)胞生長抑制的IC50值。而對于非治腫瘤的藥物，對正常細(xì)胞的生長抑制的IC50值應(yīng)盡可能的大。這一點可作為評價備選藥物毒副作用大小的粗略標(biāo)志。臨床實踐表明：三萜皂苷作為注射劑使用，大多有嚴(yán)重的血管刺激性和嚴(yán)重的靜脈炎反應(yīng)。特別是含酯基的皂苷，血管破壞性更為嚴(yán)重，甚至導(dǎo)

6、致靜脈壞死。而這些皂苷大多有細(xì)胞毒性，且含酯基的皂苷毒性更強(qiáng)。例如：土貝母皂苷； 9（）應(yīng)更多關(guān)注人體內(nèi)源物質(zhì)和天然產(chǎn)物及其衍生物及體內(nèi)代謝產(chǎn)物的開發(fā)。經(jīng)驗表明：純化學(xué)合成小分子物質(zhì)對人體帶來嚴(yán)重毒性的幾率要高于內(nèi)源性物質(zhì)和天然產(chǎn)物?？梢哉J(rèn)為，人類進(jìn)化和基因譜形成過程中對內(nèi)源性物質(zhì)和天然產(chǎn)物都有一定的認(rèn)知度。而對于人工合成的非上帝造的化學(xué)物質(zhì)，人體對它是完全陌生的。對于完全陌生的不速之客，人體不知道如何處理它。（）加大給藥系統(tǒng)的研究。圍繞提高藥物的生物利用度、平穩(wěn)的血藥濃度和優(yōu)良的藥物代謝參數(shù)、給藥的靶向性三個方面去努力，最終達(dá)到以最小劑量的給藥達(dá)到治療效果，以回避可能產(chǎn)生的毒副作用。 103

7、新藥研發(fā)的類別與風(fēng)險的關(guān)系 近代創(chuàng)新藥物研究的一般程序生命科學(xué)進(jìn)展靶點研究靶點驗證體外篩選體內(nèi)篩選數(shù)據(jù)分析臨床前評價與藥學(xué)研究注冊申請組合化學(xué)合成化學(xué)天然產(chǎn)物化學(xué)一期臨床二期臨床三期臨床四期臨床產(chǎn)品上市產(chǎn)業(yè)化工程研究DDS研究DDS研究中試放大1131 新藥研發(fā)風(fēng)險的構(gòu)成因素： （1）藥物的有效性：包括治標(biāo)還是治本，是治療還是治愈，與現(xiàn)有的藥物的比較優(yōu)勢等因素綜合構(gòu)成。新藥的有效性如果不能立足，將是一票否決。顯然整個R&D過程關(guān)注藥物的有效性將是控制風(fēng)險最有效的手段。12（2）藥物的安全性：包括藥物的毒性和副作用，其中“三致”陽性是一票否決的因素（除腫瘤藥物外）。但是，應(yīng)當(dāng)記住，世界上不存在沒

8、有毒副作用的治療藥物（包括中藥在內(nèi)），因為疾病是人體生物網(wǎng)絡(luò)的失衡，而不是某一單一靶點失常。因此牽一發(fā)動全身，導(dǎo)致世界上沒有絕對作用于單一靶點或靶器官的藥物。因此，對藥物的有效性和安全性做出綜合評價，從而得出與現(xiàn)有藥物的比較優(yōu)勢，或通過對患者利弊平衡來決定備選藥物是否進(jìn)行人體試驗或上市，是新藥研發(fā)過程風(fēng)險控制核心所在。13（3）藥物的研發(fā)成本：高投入意味著高風(fēng)險，但不一定有高的回報。對于高投入的新藥R&D，除關(guān)注上述兩個因素外，還應(yīng)關(guān)注市場份額的大小。與現(xiàn)有的藥物的比較優(yōu)勢，市場開發(fā)的難易程度及費用等因素綜合考慮。（4）資源及產(chǎn)業(yè)化因素：對于天然產(chǎn)物新藥開發(fā)的資源或化學(xué)合成藥物成本及產(chǎn)業(yè)化投資

9、數(shù)額也是風(fēng)險控制應(yīng)考慮的因素。1432 新藥研發(fā)的類型與風(fēng)險控制 新藥R&D的風(fēng)險可以由作用機(jī)制的風(fēng)險系數(shù)和化學(xué)物質(zhì)的風(fēng)險系數(shù)兩個方面的乘積來粗略評價。表1給出新藥開發(fā)的類型與風(fēng)險系數(shù)： 15表1 新藥開發(fā)的類型與風(fēng)險系數(shù)Table 1 Types of new drug R&D and their venture coefficient與作用機(jī)制有關(guān)的風(fēng)險系數(shù) 與化學(xué)物質(zhì)有關(guān)的風(fēng)險系數(shù) 作用機(jī)制類型 風(fēng)險系數(shù) 化學(xué)物質(zhì)類型 風(fēng)險系數(shù) 未有人體有效性安全性數(shù)據(jù)的新靶點 10 全新骨架和全合成的化學(xué)物質(zhì) 10已有人體數(shù)據(jù)（處于期臨床，尚未進(jìn)入期）的新靶點 9 未有任何生物學(xué)試驗數(shù)據(jù)的天然產(chǎn)物 9

10、 進(jìn)入期臨床但無上市藥品的新靶點 8源自草藥的天然產(chǎn)物或內(nèi)源性物質(zhì)及其結(jié)構(gòu)修飾物 8 國外剛上市尚未完成期臨床的新靶點 7 已知藥物的體內(nèi)代謝產(chǎn)物或結(jié)構(gòu)修飾物 6 國外已完成期臨床，國內(nèi)尚無上市藥品的新藥 5 前體藥物酸根鹽根的改變 5 非新作用機(jī)制的新藥研發(fā) 24源自傳統(tǒng)藥物的提取物或組合物且對某種體內(nèi)疾病模型有確切的治療效果 4成熟治療機(jī)制和已知藥物的復(fù)方研究 3 已知藥物新型給藥系統(tǒng)的研究 2劑型改進(jìn)或改善 116二 新藥臨床前評價的風(fēng)險控制1關(guān)于有效性的評價 2關(guān)于安全性評價 3關(guān)于資源和產(chǎn)業(yè)化因素 17藥物作用的一些主要過程代謝活化代謝降解細(xì)胞外液治療活性型藥物轉(zhuǎn)運型藥物無治療活性產(chǎn)

11、物蛋白質(zhì)結(jié)合副作用部位療效作用部位吸收組織結(jié)合排泄轉(zhuǎn)運型治療活性型藥物治療活性型藥物無治療活性產(chǎn)物刺激刺激效應(yīng)關(guān)系刺激效應(yīng)關(guān)系副作用治療作用刺激給藥過程取決于藥物的結(jié)構(gòu)181關(guān)于有效性的評價（1）體外篩選應(yīng)選擇相同作用機(jī)制的已上市一線藥物作為陽性對照，并觀察物質(zhì)的細(xì)胞毒性，比較治療指數(shù)；（2）動物體內(nèi)活性評價為最重要的評價方法。同一疾病可能會有多種動物疾病模型，盡可能選擇與待評價的物質(zhì)機(jī)制接近，并且與臨床真實疾病發(fā)生與發(fā)展接近的模型來評價。陽性藥物的選擇仍然以同一個作用機(jī)制的上市一線藥物作為對照，并且注意比較二者的小鼠LD50數(shù)據(jù)或比較二者的治療指數(shù)LD50/ED50； 19（3）對于植物提取

12、物或組合物的活性評價應(yīng)注意多指 標(biāo)多模型的綜合評價，以體現(xiàn)備選藥物的比較優(yōu)勢。（4）有條件應(yīng)進(jìn)行備選藥物的吸收、分布、代謝、排泄的研究（ADME）。（5）對于源自傳統(tǒng)中藥的組合物（有效部位），如果整體動物模型有明顯效果，應(yīng)爭取明確其可能的作用機(jī)制。如果發(fā)現(xiàn)與現(xiàn)有藥物完全不同的作用機(jī)制，即為一新的靶點。此種情況應(yīng)放寬對有效性的要求，爭取進(jìn)入臨床研究。因為臨床前評價是以動物作為實驗對象。由于動物和人的生物種屬差異，加之對于一些衰老性疾病目前尚不具備與臨床真實情況完全一致的疾病模型，因此，臨床前有效性的評價與臨床結(jié)果的相關(guān)性一般在30%70%之間。這意味著對動物有效并不一定意味著對人有效，反之亦然。

13、對于發(fā)現(xiàn)新的作用機(jī)制的備選藥物一定要爭取進(jìn)入人體試驗。20（6）對于源自天然植物的純化學(xué)組分（一類新藥）的開發(fā)，從風(fēng)險控制的角度考慮：一是要作用機(jī)制明確，二是要與相同作用機(jī)制的已上市藥品對照比較。對于組合物或標(biāo)準(zhǔn)提取物的開發(fā)在有效性方面可適當(dāng)放寬。（7）對于中藥復(fù)方的有效性評價問題：因大多中藥復(fù)方的作用機(jī)制不明確，應(yīng)以臨床數(shù)據(jù)為主要指標(biāo)。動物體內(nèi)數(shù)據(jù)僅能作為參考。212關(guān)于安全性評價 （）應(yīng)特別關(guān)注天然藥物的過敏反應(yīng)，在臨床不良反應(yīng)的通報中，中藥注射劑的為第二位。（2）動物的長期毒性試驗是衡量藥物毒性作用的重要依據(jù)。用于治療慢性疾病需要長期用藥的新藥，一般認(rèn)為出現(xiàn)明顯毒性的劑量最好在10倍以上

14、。對于短期用藥的新藥，毒性作用的評價應(yīng)該與藥效的評價以及目前市場上已有的藥物的毒副作用綜合考慮，權(quán)衡利弊，估計新藥的開發(fā)風(fēng)險。22（3）應(yīng)注意，臨床前評價以動物為對象。據(jù)資料統(tǒng)計，動物的毒性作用與人體相關(guān)性約為70%。而有效性的相關(guān)性可能低于70%（因為存在動物模型與人體疾病真實性的差異）。綜上考慮，備選藥物安全性與有效性臨床前評價與臨床評價的相關(guān)性應(yīng)在50%以下，這就是備選藥物在臨床淘汰率較高的原因。233關(guān)于資源和產(chǎn)業(yè)化因素 （1）由于天然產(chǎn)物大多難以合成，對于直接源自植物的單一有效成分及其衍生物其含量應(yīng)大于0.1%，對于個別難治性疾病（如腫瘤、艾滋病等）可放寬至0.01%。（2）對于源自

15、藥用植物的組合物（有效部位）建議總含量應(yīng)大于0.5%以上為宜。24 （3）在天然藥物的開發(fā)選項上，應(yīng)按以下程序作為優(yōu)先 考慮的因素 ：已有單味藥臨床應(yīng)用歷史且有人工栽培基地的品種；已有單味藥臨床應(yīng)用歷史但暫無人工栽培基地的品種；有復(fù)方臨床應(yīng)用歷史的傳統(tǒng)中藥且有栽培基地的品種；有復(fù)方臨床應(yīng)用歷史的傳統(tǒng)中藥但無栽培基地的品種；無臨床應(yīng)用歷史但國內(nèi)資源豐富的品種；國內(nèi)無資源但可以進(jìn)口的天然藥物。25三新藥臨床研究的風(fēng)險控制 新藥臨床研究的風(fēng)險控制與臨床前評價風(fēng)險控制相似。觀察試驗藥物在人體內(nèi)的安全性和有效性，及與參比藥物的比較優(yōu)勢，是臨床風(fēng)險控制的全部內(nèi)涵。 (一)臨床試驗方案的設(shè)計 (二)臨床研究

16、過程的控制 (三)統(tǒng)計分析與總結(jié)控制26(一) 臨床試驗方案的設(shè)計 臨床試驗方案的設(shè)計質(zhì)量直接關(guān)系到試驗結(jié)果能否達(dá)到預(yù)期目的。應(yīng)根據(jù)臨床試驗所處的階段或研究目的，結(jié)合臨床前藥效學(xué)和藥理毒理試驗結(jié)果，設(shè)計試驗方案。 1有效性觀察指標(biāo)的選擇 2劑量的選擇 3對照組的選擇 4.安全性觀察指標(biāo)的選擇 5.藥代試驗中采樣時間點選擇 6導(dǎo)入期的選擇 271有效性觀察指標(biāo)的選擇 有效性觀察指標(biāo)的選擇應(yīng)考慮相關(guān)研究領(lǐng)域已有的公認(rèn)的標(biāo)準(zhǔn)。根據(jù)研究目的、藥物的作用機(jī)制、以及臨床前評價結(jié)果選擇主要觀察終點和次要觀察終點；根據(jù)試驗開展情況在試驗不同階段對試驗方案進(jìn)行調(diào)整。282劑量的選擇 21 根據(jù)藥效學(xué)實驗結(jié)果外推

17、到人體，以此為基礎(chǔ)開展多個劑量對比試驗，以尋找最合適劑量；22 根據(jù)現(xiàn)有同類藥物臨床使用劑量，進(jìn)行劑量換算，以此為基礎(chǔ)開展劑量對比試驗或直接采用；23 根據(jù)現(xiàn)有相同藥物臨床使用劑量，直接采用。293對照組的選擇 31選擇對照組是一項關(guān)鍵性決定，它可以：最大程度減少試驗實施和分析中的偏倚程度；影響受試者的類型和入選速度；影響試驗終點的種類；影響試驗推論、結(jié)果的可信度、管理當(dāng)局的可接受性等。32對照組的類型包括：安慰劑對照、陽性對照、空白對照、 外部對照。 33對照組的選擇依據(jù) 根據(jù)試驗?zāi)康倪x擇對照組的類型。 選擇相匹配的陽性對照時，應(yīng)選擇相同作用機(jī)制的一線藥 物作為對照，并且公認(rèn)有效。 謹(jǐn)慎選擇

18、安慰劑對照和空白對照，除非有充分的理由，一 般不選擇外部對照。304.安全性觀察指標(biāo)的選擇 安全性觀察指標(biāo)包括預(yù)期不良事件、嚴(yán)重不良事件、生命體征、實驗室檢查（血、尿、便三大常規(guī)、肝腎功能、心電圖）、試驗藥品毒性相關(guān)的特殊檢查，這種特殊檢查要結(jié)合藥效學(xué)和藥理毒理學(xué)試驗結(jié)果、制劑和工藝特點選擇。315.藥代試驗中采樣時間點選擇51開展預(yù)試驗；52仔細(xì)分析現(xiàn)有文獻(xiàn)報道與動物試驗數(shù)據(jù)，如果個體差異較大，適當(dāng)增加預(yù)試驗人數(shù)；53仔細(xì)分析預(yù)試驗結(jié)果，對采血點進(jìn)行調(diào)整。 6導(dǎo)入期的選擇根據(jù)研究目的和藥物特性，有時需增加導(dǎo)入期設(shè)計，以排除混雜因素影響。 32(二) 臨床研究過程的控制1選擇良好的合作方： 臨

19、床研究基地、研究者和統(tǒng)計分析單位2任命合格的監(jiān)查員對研究過程進(jìn)行控制重視研究者培訓(xùn)，尤其是試驗方案的培訓(xùn)；確保試驗開展遵循試驗方案和有關(guān)法規(guī)；及時發(fā)現(xiàn)試驗過程中出現(xiàn)的異常情況。 33(三) 統(tǒng)計分析與總結(jié)控制1數(shù)據(jù)管理2根據(jù)數(shù)據(jù)特點選擇正確的統(tǒng)計方法3總結(jié)報告34四 企業(yè)規(guī)模與新藥研發(fā)風(fēng)險控制1要正確理解以市場為導(dǎo)向這一普遍為企業(yè)家所推崇的理念。由于新藥開發(fā)的周期在中國一般為36年。因此，選題應(yīng)考慮未來5年的市場的改變；以市場為導(dǎo)向應(yīng)重點了解新藥的市場份額、目標(biāo)市場同類藥的缺陷、備選藥物與現(xiàn)有藥品的優(yōu)勢、給患者帶來哪些好處，而不應(yīng)該以現(xiàn)有的市場暢銷品種為目標(biāo)爭先上同類項目。2由于我國企業(yè)目前大

20、多不具備國際化的能力，新藥僅限于中國市場。因此，目前暫時沒有開發(fā)新靶點創(chuàng)新藥物的能力。因為這類新藥投資巨大，如不能形成重磅炸彈品種，可能無法收回R&D的投資。但是建議一些大型企業(yè)，特別是有一定規(guī)模的（10億以上）以處方藥為主的企業(yè)，應(yīng)當(dāng)在本企業(yè)的治療領(lǐng)域內(nèi)選擇12種疾病與國內(nèi)大學(xué)合作，投入少量資金進(jìn)行探索性新靶點（或新作用機(jī)制）藥物的前期基礎(chǔ)研究，為十年后的發(fā)展奠定科技基礎(chǔ)。353大型化藥企業(yè)應(yīng)從以量取勝和價格取勝型企業(yè)逐步轉(zhuǎn)向新藥引導(dǎo)型企業(yè)。其中，me-too, me-better 型藥物的開發(fā)應(yīng)作為主攻方向。應(yīng)由企業(yè)選擇先導(dǎo)藥物類型，委托大學(xué)進(jìn)行結(jié)構(gòu)改造和活性評價。一旦找到可能的苗頭率先申請專利。并應(yīng)作好進(jìn)入國際市場的準(zhǔn)備。4對于大中型以處方藥銷售為主的企業(yè)（5億以