14年藥理講義練習(xí)

1、第五章 抗微生物藥概論概述分為兩部分：1.抗菌藥（總論+各論，先各論后總論）2.抗真菌、結(jié)核、腫瘤藥（難！）一、抗微生物藥常用術(shù)語抗菌譜：抗菌藥物抑制或殺滅病原菌的范圍。窄譜抗菌藥（窄譜）：僅作用于單個菌種或某些菌屬。如異煙肼僅對結(jié)核桿菌有效（專情）。廣譜抗菌藥（廣譜）：抗菌譜廣泛。如第三代及第四代氟喹諾酮類藥?？咕钚裕嚎咕幬镆种苹驓绮≡哪芰?。最低抑菌濃度（MIC）：能抑制培養(yǎng)基內(nèi)細菌生長的最低藥物濃度；最低殺菌濃度（MBC）：能夠殺滅培養(yǎng)基內(nèi)細菌（即殺死 99.9%受試微生物）的最低濃度。 3.化療指數(shù)：半數(shù)致死量（LD50）/半數(shù)有效量（ED50）。Q：越大越安全？還是越小越安全

2、？ A：越大療效越好，毒性越?。坏⒎墙^對。如青霉素化療指數(shù)高，但可致過敏性休克。4.抗菌后效應(yīng)（PAE）：當(dāng)抗菌藥物與細菌接觸一定時間后，藥物濃度逐漸下降，低于最小抑菌濃度或藥物全部排出以后，仍然對細菌的生長繁殖繼續(xù)有抑制作用。PAE 時間越長，抗菌活性越強。二、抗微生物藥的主要作用機制概論1.常用術(shù)語抗菌譜、抗菌活性、化療指數(shù)和抗菌后效應(yīng)2.抗菌作用機制抑制細胞壁影響細胞膜功能抑制蛋白質(zhì)干擾核酸代謝3.細菌的耐藥性耐藥性種類及產(chǎn)生機制4.抗微生物藥的合理應(yīng)用明確病因，針對性用藥根據(jù) PK/PD 原理指導(dǎo)臨床用藥根據(jù)患者生理病理情況合理用藥嚴(yán)格控制抗菌藥物的預(yù)防應(yīng)用防止和杜絕抗菌藥防止聯(lián)合用

3、藥的（一）抑制細菌細胞壁青霉素類、頭孢菌素類、萬古霉素、磷霉素、桿菌肽。-內(nèi)酰胺類和青霉素結(jié)合蛋白結(jié)合，使轉(zhuǎn)肽酶活性降低，抑制轉(zhuǎn)肽作用，使粘肽不能壁缺失，從而發(fā)揮抗菌作用。，造成細胞（二）影響細胞膜功能多黏菌素、制霉菌素、兩性霉素 B。與真菌細胞膜上的重麥角固醇相結(jié)合，干擾細胞膜的通透性，使真菌的生命力下降甚至。（三）抑制蛋白質(zhì)包括：起始、肽鏈延長和終止 3 個階段。起始階段：30S 啟動復(fù)合物形成（mRNA+30S 亞基）；70S 起動前復(fù)合體的形成（30S 亞基+50S 亞基）；70S 起動復(fù)合體的形成（由大小亞基、mRNA、tRNA 組成），形成【抗菌藥物作用點】氨基糖苷類30s 亞基和

4、 70s 始動復(fù)合物的形成。肽鏈延長階段：蛋白質(zhì)的場所-白體（rRNA）。進位：tRNA 進入白體的受位（A 位）；成肽：在轉(zhuǎn)肽酶的催化下，將給位（P 位）上的 tRNA 所攜帶氨基酸轉(zhuǎn)移到 A 位上，縮合形成肽鍵。移位：白體向 mRNA 滑動，同時使肽?；?tRNA 從 A 位移到 P 位。進位成肽、移位【抗菌藥物作用點】1.四環(huán)素類與 30s 亞基結(jié)合，氨基酰 tRNA 與其 A 位結(jié)合，肽鏈形成受阻而抑菌；氯霉素、霉素抑制肽?；D(zhuǎn)移酶；大環(huán)內(nèi)酯類抑制移位酶，肽鏈的延長?！厩昂舐?lián)系】口訣：30 而立四環(huán)素，紅氯林中 50 載。3.終止階段：當(dāng) mRNA 上終止出現(xiàn)后，多肽鏈停止，肽鏈從肽酰

5、-tRNA 中釋出，mRNA、白體等分離?！究咕幬镒饔命c】氨基糖苷類終止階段：終止因子與 A 位結(jié)合，使肽鏈不能從核糖體出來，使核糖體循環(huán)受阻。（四）干擾核酸代謝1.喹諾酮類：抑制 DNA 回旋酶和拓撲異構(gòu)酶 IV，抑制細菌的 DNA和 mRNA 的轉(zhuǎn)錄；：抑制細菌 DNA 依賴的 RNA 聚合酶，阻礙 mRNA 的乙胺丁醇：與二價金屬離子如 Mg2+結(jié)合，干擾菌體 RNA 的。4.磺胺類藥抑制二氫葉酸酶。甲氧芐啶/乙胺嘧啶-抑制二氫葉酸還原酶。5.齊多夫定、阿昔洛韋、阿糖胞苷：抑制DNA的必需酶。三、細菌的耐藥性微生物通過改變自身代謝途徑或產(chǎn)生相應(yīng)的滅活物質(zhì)，抵御抗微生物藥物的，從而使微生

6、物對抗微生物藥物的敏感性降低甚至（一）耐藥性的種類。1.天然耐藥性：腸道桿菌對青霉素耐藥；銅綠假單胞菌對氨芐西林耐藥；2.獲得性耐藥性：當(dāng)微生物接觸抗菌藥物后，通過改變自身的代謝途徑，從而避免被抗菌藥物抑制或殺滅。如：金葡菌通過產(chǎn)生 -內(nèi)酰胺酶對 -內(nèi)酰胺類抗生素耐藥（+克拉維酸?。＃ǘ┠退幮援a(chǎn)生機制1.產(chǎn)生滅活酶水解酶，如肽酶，金葡菌對青霉素及頭孢菌素耐藥后，產(chǎn)生了裂解-內(nèi)酰胺環(huán)的 -內(nèi)酰胺酶。【前后聯(lián)系】-內(nèi)酰胺酶抑制劑復(fù)方制劑門汀（克拉維酸鉀+阿莫西林）。鈍化酶，如乙酰轉(zhuǎn)移酶、核苷轉(zhuǎn)移酶和磷酸轉(zhuǎn)移酶等。對氨基糖苷類抗生素耐藥的菌，可產(chǎn)生多種鈍化酶?！厩昂舐?lián)系】對鈍化酶穩(wěn)定的氨基糖苷類

7、：阿星、。2.改變靶部位抗菌藥物對細菌的原始作用靶點，稱為靶部位。若此部位發(fā)生結(jié)構(gòu)或位置改變，則藥物不能與靶部位結(jié)合，細菌即可產(chǎn)生耐藥性。比如：PBPs 數(shù)量減少或出現(xiàn)新的低親和性 PBPs耐藥。 3.增加代謝拮抗物磺胺藥與金葡菌接觸后后者可使對氨基苯甲酸（PABA）的產(chǎn)量增加 20100 倍與磺胺藥競爭二氫蝶酸合酶時占優(yōu)勢金葡菌產(chǎn)生抗藥性。改變通透性如銅綠假單胞菌對青霉素等有天然屏障作用。胞壁外膜小孔很少，藥物不易進入，因此對大部分青霉素和頭孢菌素耐藥。加強主動外排系統(tǒng)大腸、金葡菌、銅綠假單胞菌等均有主動外排系統(tǒng)。經(jīng)其外排引起耐藥的抗菌藥四環(huán)素、氟喹諾酮類、大環(huán)內(nèi)酯類、氯霉素和-內(nèi)酰胺類。6

8、.其他對氟喹諾酮類抗菌藥物產(chǎn)生耐藥的腸桿菌、假單胞菌由于拓撲異構(gòu)酶的結(jié)構(gòu)改變所致。對利福霉素類藥物產(chǎn)生耐藥的腸球菌、鏈球菌、腸桿菌、假單胞菌等的耐藥降低了 RNA 聚合酶的親和力。耐紅霉素的大腸桿菌存在紅霉素酯酶，能酯解紅霉素的大環(huán)內(nèi)酯結(jié)構(gòu)。四、抗微生物藥的合理應(yīng)用（一）明確病因，針對性用藥1.經(jīng)驗治療：成人化膿性腦膜炎青霉素、磺胺嘧啶；泌氟喹諾酮類、頭孢菌素類。2.參考藥敏試驗結(jié)果適當(dāng)調(diào)整。（二）依據(jù) PK/PD（藥動學(xué)和藥效學(xué)結(jié)合模型）原理指導(dǎo)臨床用藥時間依賴性抗生素細水長流 TANG：即藥物的殺菌活性與藥物濃度維持在 MIC 以上時間的長短有關(guān)，而藥物濃度繼續(xù)增高時，其殺菌活性和速率并無

9、明顯改變。用藥方法：小劑量均勻分次給藥，甚至持續(xù)給藥。濃度依賴性抗菌藥物一頓管夠 TANG：殺菌作用取決于峰濃度，而與作用時間關(guān)系不密切，即藥物濃度越高，殺菌作用越強。具有首劑效應(yīng)，在最小用藥方法：每天給藥一次。劑量范圍內(nèi)通過提高藥物的給藥劑量提高臨床療效。（三）根據(jù)患者的生理病理情況合理用藥1.新生兒：因肝藥酶系統(tǒng)發(fā)育不全，腎臟排泄能力差毒性大者盡量避免使用。主要經(jīng)肝代謝的：氯霉素、磺胺類。主要自腎排泄的：氨基糖苷類、萬古霉素、多黏菌素類、四環(huán)素類。對兒童生長發(fā)育有影響的：四環(huán)素、氟喹諾酮類。主要通過腎排泄的抗菌藥A.氨基糖苷類 B.萬古霉素 C.磺胺類D.四環(huán)素類【口訣 TANG】腎臟排泄

10、近四萬，撒尿變黃氨糖苷。妊娠期：可用-內(nèi)酰胺類和大環(huán)內(nèi)酯類。老年人：避免氨基糖苷類。腎功能減退時：避免四環(huán)素類、磺胺類、頭孢噻啶、氨基糖苷類、羧芐西林、多黏菌素類、萬古霉素等。肝功能不全患者：考慮肝毒性反應(yīng)的可能性。（四）嚴(yán)格控制抗菌藥物的預(yù)防應(yīng)用抗生素！隨便進行預(yù)防性抗菌藥物治療，并不能減少的發(fā)生，有時反有促進耐藥菌株生長和導(dǎo)致二重的，甚至掩蓋癥狀和延誤及治療的時機。預(yù)防性應(yīng)用抗菌藥物的適應(yīng)證：嚴(yán)重、開放性骨折、火器傷、腹內(nèi)空腔臟器破裂、有嚴(yán)重污染和軟組織破壞的等；大面積燒傷；結(jié)腸手術(shù)前腸道準(zhǔn)備；急癥手術(shù)患者的身體其他部位有化膿染；營養(yǎng)不良、全身情況差或接受激素、抗癌藥物等的患者需作手術(shù)時；

11、人造物留置手術(shù)；有心臟瓣膜病或已植有人工心臟瓣膜者，需作手術(shù)時?！菊_】應(yīng)在術(shù)前、術(shù)中給抗菌藥物各一次，術(shù)后繼續(xù)用 12 日?！惧e誤】僅術(shù)后才應(yīng)用效果較差?！拘〗Y(jié)】要么不用，用就徹底用足！對兒童生長發(fā)育有影響的抗菌藥四環(huán)素類、喹諾酮類【口訣 TANG】四環(huán)素，喹諾酮，隨便應(yīng)用害兒童。（五）防止抗菌藥物1.染上呼吸道主要為染抗菌藥無效。即便有細菌，也多為自限型的，如急性中耳炎自愈率 90%以上；而急性鼻竇炎自愈率 70%。2.發(fā)熱原因不明者不宜用以免臨床癥狀不典型（如：熱型）和病原菌不易被檢出，延誤和治療。3.一些腹瀉、腸炎者 腹部受涼引起腸蠕動加快，對乳制品、魚蝦等食物過敏引起的反應(yīng)；胰腺外功

12、能，甚至胰等都會引起腹瀉沒有細菌4.皮膚和黏膜不應(yīng)選用抗菌藥。盡量不在皮膚和黏膜局部應(yīng)用抗菌藥，尤其青霉素等應(yīng)禁用，頭孢菌素應(yīng)慎用。Q：為什么？A：局部用藥易使細菌產(chǎn)生耐藥性和過敏反應(yīng)。新霉素、磺胺醋酰鈉、桿菌肽、莫匹羅星專供皮膚和黏膜局部應(yīng)用確需局部用藥才可選用。（六）防止聯(lián)合用藥的1.嚴(yán)格掌握聯(lián)合用藥的指征病因未明而又危及生命的嚴(yán)重；混合；減緩耐藥性的產(chǎn)生；降低毒副作用；免疫功能低下。2.嚴(yán)格控制聯(lián)合用藥的藥物間相互作用用藥越多不良反應(yīng)可能性越大。 不合理的聯(lián)用拮抗作用?！緦崙?zhàn)演習(xí)】13A.青霉素 B.鏈霉素 C.紅霉素 D.磺胺嘧啶 E.甲氧芐啶能夠抑制細菌細胞壁的藥物是答疑【正確700844050101】A2.能夠阻礙細菌二氫葉酸酶的藥物是答疑【正確700844050102】D3.能夠阻礙細菌二氫葉酸還原酶的藥物是答疑【正確700844050103】E13A.磺胺嘧啶 B.氧氟沙星 C.D.兩性霉素 E.紅霉素 1.與敏感菌答疑【正確白體結(jié)合阻斷轉(zhuǎn)肽作用和 mRNA 位移700844050104】E2.抑制細菌依賴于 DNA 的 RNA 聚合酶，阻礙 mRNA答疑【正確700844050105】C3.可與對氨苯甲酸競爭二氫葉酸酶，阻