脂肪乳的生產(chǎn)及工藝

1、脂肪乳的生產(chǎn)及工藝脂肪乳劑是腸外營養(yǎng)的重要組成部分， 是能量的補充劑。臨床上， 脂肪乳劑除了提供機體代謝所需的能量外， 還為機體提供生物膜和生 物活性物質(zhì)代謝所需的多不飽和脂肪酸，防止和糾正機體必需脂肪酸 的缺乏。目前，臨床上常用的脂肪乳劑是長鏈甘油三酸酯（LCT）脂 肪乳劑，基本處方是以大豆油（LCT）為主要成分，用精制卵磷脂作 為乳化劑，用甘油作為等滲劑，經(jīng)高壓均質(zhì)而成。多年的臨床應(yīng)用研 究發(fā)現(xiàn)，大劑量或長期的連續(xù)使用長鏈脂肪乳劑會引起高脂血癥、損害免疫系統(tǒng)和影響網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)、肝等重要臟器的功能等。德國 B.Braun公司在對長鏈脂肪乳劑深入研究的基礎(chǔ)上，在 20世紀80年 代中期創(chuàng)制了新

2、一代的脂肪乳劑一一中/長鏈脂肪乳注射液 （Lipofundin MCT/LCT ）。中/長鏈脂肪乳注射液的組方采用機體更易吸收的中鏈甘油三酸酯（MCT）作為能源，同時保留了部分的 LCT 作為提供必需脂肪酸的來源。該組方充分利用了 MCT在體內(nèi)易水解， 氧化迅速和代謝過程簡單等特點，彌補了LCT脂肪乳劑的不足。與LCT脂肪乳劑相比，中/長鏈脂肪乳具有更快地提供能量，更好地促 進蛋白質(zhì)合成，良好的肝臟耐受性和維持正常免疫功能的營養(yǎng)效果。 在國外，中/長鏈脂肪乳注射液已普遍用于臨床營養(yǎng)支持。該產(chǎn)品在 1991年進入我國市場，其確切的臨床營養(yǎng)效果已為國內(nèi)臨床應(yīng)用研 究證實，并被列為國家醫(yī)療保險甲類藥

3、品。為了加快我國靜脈營養(yǎng)事/長鏈脂業(yè)的發(fā)展，配套國內(nèi)靜脈營養(yǎng)的品種，我們成功地開發(fā)了中 肪乳注射液?，F(xiàn)將制備工藝研究內(nèi)容，報告如下。1 處方11 10%中/長鏈脂肪乳注射液處方組成 注射用大豆油50 g、 注射用中鏈甘油三酸酯50 g、注射用卵磷脂12 g、注射用甘油25 g、 注射用水加至1000 mLo處方依據(jù) 參照國外進口許可中/長鏈脂肪乳注射液的處 方。各組分在處方中的作用 大豆油和中鏈甘油三酸酯是主 要成分，卵磷脂為乳化劑，甘油為等滲調(diào)節(jié)劑。乳化工藝優(yōu)化實驗本乳化工藝優(yōu)化實驗方案是在長鏈脂肪乳注射液制備工藝的基 礎(chǔ)上，結(jié)合中/長鏈脂肪乳注射液的特點，對影響較大的工藝條件采 用正交試驗

4、法進行篩選，以確定適用的制備工藝。實驗材料和儀器 注射用中鏈甘油三酸酯（德國 CONDEA公司），注射用大豆油（德國LiPoid公司），注射用卵磷脂（德國 LiPoid公司），注射用甘油（汕寧氨基酸有限公司）。實驗型高壓 均質(zhì)機，庫爾特微粒分析儀，酸度計，實驗用玻璃儀器一套。實驗方法 脂肪乳劑的制備工藝的核心技術(shù)是乳化工藝。根據(jù)研制和生產(chǎn)長鏈脂肪乳注射液的經(jīng)驗和中/長鏈脂肪乳注射液中 各組分的特點，列出在制備過程中對乳粒粒徑和分布可能會造成較大 影響的各個因素和水平，選用L9 （34）正交表2設(shè)計實驗。以乳 粒分布作為判斷指標，用庫爾特微粒分析儀檢測各組實驗乳粒的分 布。數(shù)據(jù)處理以1 pm以上

5、粒子占0.5 pm以上粒子的百分比作指標計算結(jié)果3。數(shù)值小，表示大粒子少，乳粒分布均勻（各因素水 平見表1）。表1因素水平表（略）實驗結(jié)果見表2。表2 L9 （34）試驗計劃和實驗結(jié)果表（略）通過計算綜合平均值和極差，得出各因素對中/長鏈脂肪乳劑乳 化工藝影響的大小順序為均質(zhì)壓力-pH值-均質(zhì)溫度。實驗結(jié)果顯 示：對乳化工藝影響的主要因素是均質(zhì)壓力，其次是pH值和均質(zhì)溫度。在實驗條件下最優(yōu)的水平組合為：均質(zhì)壓力 21 MPa pH值8.0, 均質(zhì)溫度60 C。制備工藝根據(jù)上述乳化工藝優(yōu)化實驗的結(jié)果確定中/長鏈脂肪乳注射液制 備工藝為：稱取處方量的大豆油和中鏈甘油三酸酯于配液鍋內(nèi)，用高 速搗碎機

6、混合均勻，加熱至80 C,加入卵磷脂，高速搗碎至完全溶 解，使成均勻澄清溶液。另取處方量注射用水加入甘油，置另一配液 鍋內(nèi)，在氮氣保護的條件下攪拌混合均勻，加熱至 60 C。在高速攪 拌下將磷脂油溶液緩緩加入甘油水溶液中，用氫氧化鈉調(diào)節(jié)pH值至約8.0。經(jīng)高壓均質(zhì)機反復(fù)均質(zhì)至粒子在 0.33 pm左右，用1 pm 微孔濾膜過濾，灌裝于輸液瓶中，通入氮氣，加丁基膠塞，鋁蓋密封。 115 C旋轉(zhuǎn)滅菌25 min,即得。制備工藝的驗證用上述優(yōu)化水平組合的制備工藝制備3批樣品，按中/長鏈脂肪乳注射液質(zhì)量標準檢測，各項指標符合規(guī)定。取上述 3批樣品25 C 留樣觀察18個月，除pH值稍有下降外，其余各項

7、指標無明顯變化， 均符合質(zhì)量標準的要求，留樣觀察數(shù)據(jù)見表 3。表3 25 C留樣觀察18個月情況（略）保證產(chǎn)品質(zhì)量的其他相關(guān)措施質(zhì)量優(yōu)良的脂肪乳劑要求乳粒粒徑合適， 分布均勻，放存期穩(wěn)定 性和臨床耐受性好。要達到上述要求，除了對優(yōu)化實驗提及到的工藝 條件進行嚴格的控制外，還應(yīng)在原輔料的來源和質(zhì)量控制，防止氧化 的工藝措施，滅菌溫度和方式的選擇以及在制備、 貯存期間溫度控制 等方面給予充分的重視，并有相關(guān)的措施加以保證。按照現(xiàn)行工藝條 件的要求，均質(zhì)過程的溫度應(yīng)控制在（60士 1） C, pH值在7.58.5 之間，并且整個配制過程應(yīng)在氮氣保護條件下進行。為了保證滅菌過程已成形的乳劑不被破壞，應(yīng)

8、保證整個過程容器受熱均勻，因而必須 采用旋轉(zhuǎn)滅菌法。同時產(chǎn)品的貯存應(yīng)置于 25 C以下陰冷處，避光保 存。討論脂肪乳劑屬O/W型乳劑，是由兩種互不相溶的液相組成的 非均相分散系統(tǒng)，在動力學分類上屬不穩(wěn)定體系4。中 /長鏈脂 肪乳注射液由于其處方中含有 5%勺MCT MC儡由含有612個碳原 子的飽和脂肪酸組成，其分子量小于 LCT而水溶性卻較LCT高100倍左右。從O/W型乳劑形成原理分析，在乳化劑確定的條件下，油的 碳氫鏈越長，油相親脂性越強，乳劑的穩(wěn)定性越好。反之則穩(wěn)定性相 對較差。與長鏈脂肪乳相比，中/長鏈脂肪乳注射液由于 MCT勺加入 使得在整個體系中油相親脂性相對降低， 在均質(zhì)過程易

9、出現(xiàn)浮油，乳 粒分布不均勻等現(xiàn)象，增大了制備難度。中/長鏈脂肪乳注射液制備 工藝流程，所用的設(shè)備與長鏈脂肪乳大致相同， 但具體的工藝條件中 /長鏈脂肪乳注射液更為嚴格，主要在均質(zhì)壓力、均質(zhì)溫度、pH值的控制、滅菌溫度和時間等方面。藥學研究結(jié)果顯示：用上述工藝制備 的中/長鏈脂肪乳注射液質(zhì)量可控，貯存期產(chǎn)品穩(wěn)定。臨床研究結(jié)果 表明：其臨床應(yīng)用是安全的，其有效性與進口許可的中 /長鏈脂肪乳 注射液相似。要制備質(zhì)量穩(wěn)定、臨床耐受性好的脂肪乳注射液，除了有 嚴格的制備工藝及可控的質(zhì)量標準外，原輔料的選擇是相當重要的， 這是脂肪乳劑研制、生產(chǎn)的先決條件，它關(guān)系到臨床的用藥安全。中 /長鏈脂肪乳注射液屬生

10、化藥品，所用的大豆油、MCT卵磷脂均從植物或動物的有關(guān)部位提取，用物理或化學方法精制得到。產(chǎn)地的不同、 提取工藝的不同都有可能使得原料組成發(fā)生改變， 甚至引起理化常數(shù) 的變化，影響乳化效果。更為嚴重的是從原輔料中可能帶入質(zhì)量標準 無法控制的雜質(zhì)。這些微量雜質(zhì)對臨床用藥安全性的影響已經(jīng)引起了 國外臨床營養(yǎng)學家的重視。脂肪乳在臨床使用中出現(xiàn)的不良反應(yīng)如發(fā) 熱、肝功能異常等多是由從原輔料中帶入的微量雜質(zhì)所引起， 大劑量、 長期使用后果更為嚴重，所產(chǎn)生的毒副作用甚至是不可逆的。 國外報道的狗的亞急性試驗已經(jīng)發(fā)現(xiàn)了不同的脂肪乳劑會造成不同的臟器 損害，甚至在試驗結(jié)束前死亡6。為考察研制產(chǎn)品的安全性，參

11、照國外公認的實驗設(shè)計方案，進行了 Beagle狗的亞急性毒性試驗， 我們用不同廠家的大豆油，MC麗卵磷脂用同一制備工藝制備的中/ 長鏈脂肪乳，按9 g/kg?d-1 （人的10倍劑量）劑量連續(xù)給藥28 d, 觀察狗的亞急性反應(yīng)及其對其靶器官的影響。 結(jié)果顯示采用不同廠家 的大豆油和卵磷脂對狗肝臟的影響有很大的差別， 嚴重者可引起不可 逆的肝灶性壞死。動物試驗結(jié)果提示對脂肪乳生產(chǎn)所需的原輔料除了 按相應(yīng)的質(zhì)量標準進行控制外，同時應(yīng)進行狗的亞急性試驗，根據(jù)實 驗結(jié)果確定原料廠家。通過這一有效的措施，確保臨床用藥安全。但脂肪乳注射液比較難以制備，存在的主要問題是物理穩(wěn)定性與熱源 不容易達到要求。其中

12、主但脂肪乳注射液比較難以制備， 存在的主要 問題是物理穩(wěn)定性與熱源不容易達到要求。 其中主要因素是所用磷脂 的質(zhì)量，這是生產(chǎn)脂肪乳劑的關(guān)鍵之一；其次是制備工藝條件較難控 制，乳勻機等設(shè)備也需進一步提高。該校對脂肪乳劑的研究取得了較 大進展，可以用國產(chǎn)輔料制備出合格的產(chǎn)品。脂肪乳劑是腸外營養(yǎng)的重要組成部分，是能量的補充劑。臨床上，脂 肪乳劑除了提供機體代謝所需的能量外，還為機體提供生物膜和生物 活性物質(zhì)代謝所需的多不飽和脂肪酸，防止和糾正機體必需脂肪酸的 缺乏。目前，臨床上常用的脂肪乳劑是長鏈甘油三酸酯（LCT）脂肪乳劑，基本處方是以大豆油（LCTD為主要成分，用精制卵磷脂作為 乳化劑，用甘油作

13、為等滲劑，經(jīng)高壓均質(zhì)而成。多年的臨床應(yīng)用研究發(fā)現(xiàn)，大劑量或長期的連續(xù)使用長鏈脂肪乳劑會引起高脂血癥、損害免疫系統(tǒng)和影響網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)、肝等重要臟器的功能等1 。德國 B.Braun公司在對長鏈脂肪乳劑深入研究的基礎(chǔ)上，在20世紀80年代中期創(chuàng)制了新一代的脂肪乳劑一一中/長鏈脂肪乳注射液(Lipofundin MCT/LCT )。中/長鏈脂肪乳注射液的組方采用機體更 易吸收的中鏈甘油三酸酯(MCT作為能源，同時保留了部分的LCT 作為提供必需脂肪酸的來源。該組方充分利用了MCTi體內(nèi)易水解，氧化迅速和代謝過程簡單等特點，彌補了LCT脂肪乳劑的不足。與LCT脂肪乳劑相比，中/長鏈脂肪乳具有更快地提供

14、能量，更好地促 進蛋白質(zhì)合成，良好的肝臟耐受性和維持正常免疫功能的營養(yǎng)效果。 在國外，中/長鏈脂肪乳注射液已普遍用于臨床營養(yǎng)支持。該產(chǎn)品在 1991年進入我國市場，其確切的臨床營養(yǎng)效果已為國內(nèi)臨床應(yīng)用研 究證實，并被列為國家醫(yī)療保險甲類藥品。為了加快我國靜脈營養(yǎng)事 業(yè)的發(fā)展，配套國內(nèi)靜脈營養(yǎng)的品種，我們成功地開發(fā)了中/長鏈脂肪乳注射液。現(xiàn)將制備工藝研究內(nèi)容，報告如下。處方10%中/長鏈脂肪乳注射液處方組成 注射用大豆油50 g、 注射用中鏈甘油三酸酯50 g、注射用卵磷脂12 g、注射用甘油25 g、 注射用水加至1000 mb處方依據(jù)參照國外進口許可中/長鏈脂肪乳注射液的處 方。各組分在處方

15、中的作用大豆油和中鏈甘油三酸酯是主 要成分，卵磷脂為乳化劑，甘油為等滲調(diào)節(jié)劑。乳化工藝優(yōu)化實驗本乳化工藝優(yōu)化實驗方案是在長鏈脂肪乳注射液制備工藝的基 礎(chǔ)上，結(jié)合中/長鏈脂肪乳注射液的特點，對影響較大的工藝條件采 用正交試驗法進行篩選，以確定適用的制備工藝。實驗材料和儀器 注射用中鏈甘油三酸酯（德國 CONDEA公司），注射用大豆油（德國LiPoid公司），注射用卵磷脂（德國 LiPoid公司），注射用甘油（汕寧氨基酸有限公司）。實驗型高壓 均質(zhì)機，庫爾特微粒分析儀，酸度計，實驗用玻璃儀器一套。實驗方法 脂肪乳劑的制備工藝的核心技術(shù)是乳化工藝。根據(jù)研制和生產(chǎn)長鏈脂肪乳注射液的經(jīng)驗和中/長鏈脂肪乳

16、注射液中 各組分的特點，列出在制備過程中對乳粒粒徑和分布可能會造成較大 影響的各個因素和水平，選用L9 （34）正交表2設(shè)計實驗。以乳 粒分布作為判斷指標，用庫爾特微粒分析儀檢測各組實驗乳粒的分 布。數(shù)據(jù)處理以1 pm以上粒子占0.5 pm以上粒子的百分比作指標 計算結(jié)果3。數(shù)值小，表示大粒子少，乳粒分布均勻（各因素水 平見表1）。表1 因素水平表 （略）實驗結(jié)果見表2。表2 L9 （34）試驗計劃和實驗結(jié)果表（略）通過計算綜合平均值和極差，得出各因素對中/長鏈脂肪乳劑乳 化工藝影響的大小順序為均質(zhì)壓力-pH值-均質(zhì)溫度。實驗結(jié)果顯 示：對乳化工藝影響的主要因素是均質(zhì)壓力，其次是 pH值和均質(zhì)

17、溫 度。在實驗條件下最優(yōu)的水平組合為：均質(zhì)壓力 21 MPa pH值8.0, 均質(zhì)溫度60 C。制備工藝根據(jù)上述乳化工藝優(yōu)化實驗的結(jié)果確定中/長鏈脂肪乳注射液制 備工藝為：稱取處方量的大豆油和中鏈甘油三酸酯于配液鍋內(nèi)，用高 速搗碎機混合均勻，加熱至80 C,加入卵磷脂，高速搗碎至完全溶 解，使成均勻澄清溶液。另取處方量注射用水加入甘油，置另一配液 鍋內(nèi)，在氮氣保護的條件下攪拌混合均勻，加熱至 60 C。在高速攪 拌下將磷脂油溶液緩緩加入甘油水溶液中，用氫氧化鈉調(diào)節(jié)pH值至約8.0。經(jīng)高壓均質(zhì)機反復(fù)均質(zhì)至粒子在 0.33 pm左右，用1 pm 微孔濾膜過濾，灌裝于輸液瓶中，通入氮氣，加丁基膠塞，

18、鋁蓋密封。 115 C旋轉(zhuǎn)滅菌25 min,即得。制備工藝的驗證用上述優(yōu)化水平組合的制備工藝制備 3批樣品，按中/長鏈脂肪 乳注射液質(zhì)量標準檢測，各項指標符合規(guī)定。取上述 3批樣品25 C 留樣觀察18個月，除pH值稍有下降外，其余各項指標無明顯變化， 均符合質(zhì)量標準的要求，留樣觀察數(shù)據(jù)見表 3。表3 25 C留樣觀察18個月情況（略）保證產(chǎn)品質(zhì)量的其他相關(guān)措施質(zhì)量優(yōu)良的脂肪乳劑要求乳粒粒徑合適， 分布均勻，放存期穩(wěn)定 性和臨床耐受性好。要達到上述要求，除了對優(yōu)化實驗提及到的工藝 條件進行嚴格的控制外，還應(yīng)在原輔料的來源和質(zhì)量控制，防止氧化 的工藝措施，滅菌溫度和方式的選擇以及在制備、 貯存期

19、間溫度控制 等方面給予充分的重視，并有相關(guān)的措施加以保證。按照現(xiàn)行工藝條 件的要求，均質(zhì)過程的溫度應(yīng)控制在（60士 1） C, pH值在7.58.5 之間，并且整個配制過程應(yīng)在氮氣保護條件下進行。為了保證滅菌過程已成形的乳劑不被破壞，應(yīng)保證整個過程容器受熱均勻，因而必須 采用旋轉(zhuǎn)滅菌法。同時產(chǎn)品的貯存應(yīng)置于 25 C以下陰冷處，避光保 存。討論61 脂肪乳劑屬O/W型乳劑，是由兩種互不相溶的液相組成的 非均相分散系統(tǒng)，在動力學分類上屬不穩(wěn)定體系4。中 /長鏈脂 肪乳注射液由于其處方中含有 5%勺MCT MC儡由含有612個碳原 子的飽和脂肪酸組成，其分子量小于 LCT而水溶性卻較LCT高100

20、 倍左右。從O/W型乳劑形成原理分析，在乳化劑確定的條件下，油的 碳氫鏈越長，油相親脂性越強，乳劑的穩(wěn)定性越好。反之則穩(wěn)定性相 對較差。與長鏈脂肪乳相比，中/長鏈脂肪乳注射液由于 MCT勺加入 使得在整個體系中油相親脂性相對降低， 在均質(zhì)過程易出現(xiàn)浮油，乳 粒分布不均勻等現(xiàn)象，增大了制備難度。中/長鏈脂肪乳注射液制備 工藝流程，所用的設(shè)備與長鏈脂肪乳大致相同， 但具體的工藝條件中/長鏈脂肪乳注射液更為嚴格，主要在均質(zhì)壓力、均質(zhì)溫度、pH值的控制、滅菌溫度和時間等方面。藥學研究結(jié)果顯示：用上述工藝制備 的中/長鏈脂肪乳注射液質(zhì)量可控，貯存期產(chǎn)品穩(wěn)定。臨床研究結(jié)果 表明：其臨床應(yīng)用是安全的，其有效

21、性與進口許可的中 /長鏈脂肪乳 注射液相似。62 要制備質(zhì)量穩(wěn)定、臨床耐受性好的脂肪乳注射液，除了有 嚴格的制備工藝及可控的質(zhì)量標準外，原輔料的選擇是相當重要的， 這是脂肪乳劑研制、生產(chǎn)的先決條件，它關(guān)系到臨床的用藥安全。中 /長鏈脂肪乳注射液屬生化藥品，所用的大豆油、 MCT卵磷脂均從植 物或動物的有關(guān)部位提取，用物理或化學方法精制得到。產(chǎn)地的不同、 提取工藝的不同都有可能使得原料組成發(fā)生改變， 甚至引起理化常數(shù) 的變化，影響乳化效果。更為嚴重的是從原輔料中可能帶入質(zhì)量標準 無法控制的雜質(zhì)。這些微量雜質(zhì)對臨床用藥安全性的影響已經(jīng)引起了 國外臨床營養(yǎng)學家的重視。脂肪乳在臨床使用中出現(xiàn)的不良反應(yīng)

22、如發(fā) 熱、肝功能異常等多是由從原輔料中帶入的微量雜質(zhì)所引起，大劑量、長期使用后果更為嚴重，所產(chǎn)生的毒副作用甚至是不可逆的。 國外報 道的狗的亞急性試驗已經(jīng)發(fā)現(xiàn)了不同的脂肪乳劑會造成不同的臟器 損害，甚至在試驗結(jié)束前死亡6。為考察研制產(chǎn)品的安全性，參 照國外公認的實驗設(shè)計方案，進行了 Beagle狗的亞急性毒性試驗， 我們用不同廠家的大豆油，MC不口卵磷脂用同一制備工藝制備的中/ 長鏈脂肪乳，按9 g/kg?d-1 （人的10倍劑量）劑量連續(xù)給藥28 d,觀察狗的亞急性反應(yīng)及其對其靶器官的影響。 結(jié)果顯示采用不同廠家的大豆油和卵磷脂對狗肝臟的影響有很大的差別，嚴重者可引起不可逆的肝灶性壞死。動物

23、試驗結(jié)果提示對脂肪乳生產(chǎn)所需的原輔料除了 按相應(yīng)的質(zhì)量標準進行控制外，同時應(yīng)進行狗的亞急性試驗，根據(jù)實 驗結(jié)果確定原料廠家。通過這一有效的措施，確保臨床用藥安全。丙泊酚及其制劑研發(fā)中應(yīng)注意的幾點問題審評四部審評八室 張震許真玉陳海峰丙泊酚（Propofol）原名雙異丙酚，化學名稱為 2, 6-二異丙酚，是一種烷基酚類靜脈用全麻藥。該藥具 有脂溶性高，易于透過血腦屏障，起效迅速的特點，臨床上用于全身麻醉的誘導(dǎo)和維持、加強監(jiān)護病人接受機械通氣時的鎮(zhèn)靜等。丙泊酚于20世紀80年代后在歐洲40多個國家上市，1996年英國ZENECA公司生產(chǎn)的丙泊酚注射液進口我國，商品名得普利麻目前還有芬蘭、德國和美國

24、生產(chǎn)的丙泊酚注射液進口。丙泊酚原料藥現(xiàn)已收載入歐洲藥典和英國藥典。目前國內(nèi)外有多家申報單位申報丙泊酚原料藥及其制劑丙泊酚注射液。由于本品有其較為突出的特點，而一些研發(fā)者在進行這類品種研究時沒有認真考慮這些特點，研究工作中存在較多問題?，F(xiàn)就本品研發(fā)提出以下幾點建議。1、原料藥合成丙泊酚結(jié)構(gòu)相對較為簡單，其合成一般多以苯酚為起始原料，使用丙烯或異丙醇作為燒化試劑，在催化劑催化下與丙烯發(fā)生傅克煌基化反應(yīng)即可生成丙泊酚。也可以2-異丙基苯酚為起始原料，與異丙醇在高溫下發(fā)生酸化反應(yīng)生成異丙基（2-異丙基苯酚）酸，再在高溫高壓下發(fā)生重排即可生成丙泊酚。由于本品合成使用的原料苯酚毒性較大，且化工廠生產(chǎn)丙泊酚

25、的工藝較為成熟，因而也有申報單位采用丙泊酚粗品經(jīng)化學法精制制備藥用丙泊酚：將丙泊酚粗品與苯甲酰氯反應(yīng)，生成苯甲酸-2, 6-二異丙基苯酯，除去雜質(zhì)，再經(jīng)水解、分儲即得純化的丙泊酚。如采用粗品精制工藝，應(yīng)提供丙泊酚粗品的生產(chǎn)工藝和合成所用的有機溶劑。由于本品的合成路線一般皆較短，而起始原料苯酚中可能含有二苯酚、三苯酚等多種雜質(zhì)，因而如果以苯 酚為原料，應(yīng)嚴格控制起始原料苯酚的質(zhì)量，必要時建立苯酚的內(nèi)控標準。2、規(guī)格、制劑處方和生產(chǎn)工藝本品為麻醉藥，臨床一般采用個體化用藥，用量比較復(fù)雜，因而本品的申報規(guī)格應(yīng)盡可能與已上市產(chǎn)品 的規(guī)格一致。丙泊酚極微溶于水，且直接注射時局部刺激性較大，也易引起類過敏

26、反應(yīng)，因而本品的處方一般皆采用脂肪乳劑，將本品制成制成 O/W型的乳劑以避免上述問題的出現(xiàn)。本品現(xiàn)已收載入 Physicians Desk Reference（PDR）,可參考PDR設(shè)計處方。需要注意的是：處方中所用的輔料大豆油、卵磷脂、甘油等輔料皆應(yīng)符合注射用要求；如甘油，應(yīng)采用供注射用的甘油，而不可采用生產(chǎn)甘油栓所用的甘油。生產(chǎn)工藝過程中，油相、水相的制備溫度、高壓乳勻次數(shù)、產(chǎn)品的 pH值、是否充氮等都是比較關(guān)鍵的工藝參數(shù)，應(yīng)通過篩選確定合理的工藝。脂肪乳的穩(wěn)定性受氧氣影響較大，且丙泊酚易氧化，因而建議采用充氮的工藝。此外還應(yīng)考察常規(guī)滅菌工藝對乳劑穩(wěn)定性的影響。同時需要關(guān)注工藝中對熱原的控

27、制?？紤]到本品為脂肪乳注射液，不能采用溶液型注射液常規(guī)的活性炭吸附處理的工藝，需通過對原輔料分別進行熱原控制以實現(xiàn)對終產(chǎn)品的控制。3、質(zhì)控要點有關(guān)物質(zhì)有關(guān)物質(zhì)檢查是丙泊酚質(zhì)量控制的重點和難點。由于丙泊酚生產(chǎn)過程中可能會引入多種工藝雜質(zhì)，在制 劑過程和放置過程中還會產(chǎn)生降解產(chǎn)物，而這些雜質(zhì)皆具有較大的毒性，因而需進行重點研究和控制。檢 查方法一般可參考 EP/BP采用HPLC法。關(guān)于有關(guān)物質(zhì)的限定， 歐洲藥典EP和英國藥典BP中對工藝雜質(zhì) G （O-異丙基-丙泊酚）和降解產(chǎn)物雜質(zhì) J （2,6-二異丙基-1,4-苯酶）和雜質(zhì)E （3,3 ,5-駟異丙基聯(lián)苯酚） 皆進行了單獨控制，限度皆非常嚴格，

28、分別定為雜質(zhì) J不得過0.05% （雜質(zhì)對照品法）、雜質(zhì) G不得過0. 04% （自身對照法。因雜質(zhì) G的相對響應(yīng)因子為0.2,因而其實際含量為不得過 0.2%）、雜質(zhì)E不得過0. 04% （自身對照法。因雜質(zhì) E的相對響應(yīng)因子為4.0,因而其實際含量為不得過 0.01%）,單個未知雜質(zhì)不 得過0.05% （自身對照法），雜質(zhì)總量不得過0.3%。上述已知雜質(zhì)的限度皆嚴于 ICH的相關(guān)要求，由于國外原發(fā)廠在研發(fā)時皆對已知雜質(zhì)進行了毒性研究， 且本品的同類物質(zhì)一般皆具有較大的毒性，因而建議參考EP/BP對可能存在的已知雜質(zhì)和未知雜質(zhì)進行研究，并考慮結(jié)合本品的制備工藝在質(zhì)量標準中增加對單個雜質(zhì)的控制

29、。如：采用苯酚和丙烯為起始原料， 則可能產(chǎn)生EP中的雜質(zhì)A、B、C、D、F、H、I;以2-異丙基苯酚和異丙醇為起始原料，則可能產(chǎn)生EP中的雜質(zhì)A、C、D、F、H等。制劑中也應(yīng)增加對已知雜質(zhì)的控制，應(yīng)對已知的降解產(chǎn)物雜質(zhì)J、E、單個未知雜質(zhì)、總雜質(zhì)進行嚴格控制。另外，由于不同雜質(zhì)的保留時間差別較大，因而液相色譜圖的記錄時間應(yīng)長于一般品種，如 EP/BP中的保留時間為主峰保留時間的6倍。BP/EP中已知雜質(zhì)的結(jié)構(gòu)如下：其他項目考慮的本品的特點，制劑中應(yīng)重點關(guān)注游離脂肪酸、過氧化值、粒徑的控制。此外，由于本品處方中使 用了卵磷脂，而在制劑過程中，卵磷脂可能會降解生成溶血磷脂，故還需關(guān)注對溶血磷脂的檢

30、查和控制。游離脂肪酸、過氧化值：由于本品處方中的大豆油和卵磷脂在制劑生產(chǎn)和放置過程中皆可能產(chǎn)生游離脂 肪酸，因而需要控制其中的游離脂肪酸含量。另外，結(jié)合產(chǎn)品的特點，本品一般還需要進行過氧化值的測 定。粒徑與粒徑分布：本品為脂肪乳劑，乳劑的粒徑可能與本品藥效有關(guān)，為全面的控制粒度情況，建議嚴 格控制平均粒徑與粒徑分布、不得檢出的最大粒徑等。溶血磷脂：由于在溶液狀態(tài)下卵磷脂可能會發(fā)生部分水解，在放置過程中溶血磷脂的量有可能增加，因 而制劑中應(yīng)研究和控制溶血磷脂的量，以保證臨床用藥的安全性。4、貯藏與包裝材料丙泊酚結(jié)構(gòu)中存在酚羥基，易被氧化，應(yīng)注意避光、充氮、低溫條件下保存。由于丙泊酚脂溶性很高，且

31、常溫下為液體，因而所用的包裝材料一般不可采用常用的復(fù)合膜袋包裝，建 議采用與該原料藥可以相容的包裝材料。5、臨床研究丙泊酚注射液雖然為注冊分類6的化藥注射劑，但因本品為脂肪乳劑，其乳化劑的來源、制劑的處方工藝、乳滴的粒徑等均可影響到藥物的分布，從而使藥物具有一定的被動靶向性，最終影響到藥物的療效和 安全性，而不同企業(yè)的制劑難以達到在以上各個方面完全一致，需要進行臨床試驗或生物等效性研究進一 步證實其療效和安全性。以上為對丙泊酚及其制劑研發(fā)中需要注意問題的幾點看法，希望能對本品的研發(fā)工作有所參考。脂肪乳注射液用大豆油的精制法 摘 要：目的：去除大豆油所含的膠質(zhì)、游離脂肪酸、色素、熱原、豆腥成分及

32、 高熔點的甘油酯等雜質(zhì)，使精制大豆油適于制備靜脈用脂肪乳注射液。 方法：用 物理化學方法精制，包括脫膠、脫酸、脫色、吸附、脫臭、低溫過濾和高溫滅菌。 結(jié)果：精制大豆油的色澤、酸價、過氧化值、不皂化物及水分含量均低于國外藥 典精制大豆油質(zhì)量標準。結(jié)論：精制大豆油制成的脂肪乳注射液經(jīng)動物及臨床試 驗均未發(fā)現(xiàn)不良反應(yīng)，用本法精制的大豆油可用于生產(chǎn)靜脈用脂肪乳注射液。關(guān)鍵詞：大豆油；精制；脂肪乳靜脈用脂肪乳注射液是一種非胃腸高能量補給劑，主要成分為精制大豆油。天然大豆油通常含有多種非甘油酯雜質(zhì)， 其中有些成分對人體有毒， 如棉酚、黃曲霉素等：1：0據(jù)報道 , ,使用含有雜質(zhì)成分的大豆油制成的 脂肪乳注

33、射液可發(fā)生人體發(fā)熱等不良反應(yīng)，因此，大豆油必須經(jīng)過精制 除去雜質(zhì)后才可用來生產(chǎn)脂肪乳注射液。由于脂肪乳注射液系國外引進 藥品，國內(nèi)至今產(chǎn)品尚未問世，也未見其精制工藝報道，且中國藥典也 還未收載。為了研制國產(chǎn)脂肪乳注射液，我們參考國外藥典精制大豆油 的質(zhì)量標準和食用油脂加工工藝 口二研究建立了脂肪乳注射液用大豆油 的精制工藝。1大豆油的精制工藝精制工藝流程/砥過獨陽時 酸水 小黑,新鮮蒸燔水出 冷大.*2附睨，心拉抨水*止 班海 脫酸5JaQH液水潛新鮮藏J8水zp最域壓腑在1 攪抖水讓攪抖 1母脫水腕巴活化活性炭 川.活化氧化稻陰0高溫高H空出 加熱攪拌過涌展的 描柞過濾 睨足水蒸汽黃慵蜜漉火闡A特制大豆油 15irnn精制工藝條件脫膠 冷榨大豆油預(yù)熱至60C,加入油重量1%勺80嘛酸溶液， 混勻后加入同溫油重量5%勺蒸儲水，慢速攪拌30min,然后用分液漏斗 分取油層，再用新鮮蒸儲水將大豆油洗至蒸儲水顯中性止。脫酸 大豆油預(yù)熱至75c加入計算量的NaOHS液，快速攪拌 30min。靜置后分取油層，用新鮮蒸儲水將大豆油洗至蒸儲水顯中性止。毛油酸價小于5時用1mol.L-1NaOH液中和，毛油酸價大于5時用2 4mol.L-1NaOH$液中和。NaOHS液用量計算公式如下