ARV藥物血脂異常診療和治療方案

1、ARV藥物血脂異常診斷和治療方案即使是在HIV患者中，傳統(tǒng)的高危因素仍然是導(dǎo)致冠心病和相關(guān)心血管疾病的重要原因*Metabolic syndrome共7分HIV 感染 1分ART家族史腹部肥胖1分 高血壓1分高血脂1分糖尿病和胰島素抵抗1分 不健康飲食, 不運動年齡 1分性別吸煙1分橙色為可改變的因素綠色為不可改變的因素HAARTSMART 研究堅持治療非常重要，不能因噎廢食！中斷ART治療會進(jìn)一步提高CVD風(fēng)險中斷ART (n = 2,720)堅持ART(n = 2,752)HRPCVD (致死性/非致死性)48 個CVD事件（1.3 個事件/100 患者-年）31 個CVD事件（0.8 個

2、事件/100 患者-年）1.6 (1.02.5)0.05SMART Study Group. N Engl J Med. 2006;355:22832296.在HIV感染的情況下心肌梗死(MI)的風(fēng)險上升Triant VA et al. J Clin Endocrinol Metab 2007;92:25062512*經(jīng)年齡、性別、種族、高血壓、糖尿病和血脂異常校正。HIV陽性隊列中患者患有高血壓、糖尿病和血脂異常的患者比例顯著高于HIV陰性隊列RR 1.75p0.0001*024681012HIV非-HIV事件/1000人年n=1,044,589n=3,851 MI數(shù) 189 26,1420

3、2040608010018343544455455646574年齡組（歲）HIV感染患者患有MI的風(fēng)險至少為非感染者兩倍事件/1000人年Triant J et al. J Clin Endocrinol Metab. 2007;92:2506-2512. 基于衛(wèi)生保健系統(tǒng)的回顧性、觀察性研究. N = 3,851 例HIV陽性者和1,044,589 例非HIV患者 HIV感染者中的傳統(tǒng)危險因素高血壓糖尿病血脂異常診斷（依據(jù)ICD代碼）HIV陰性對于HIV陽性者vs HIV陰性者的所有比較，p.0001每100人中的發(fā)生率HIV陽性瑞士HIV隊列研究參與者在3個不同時期以及2007年瑞士人群的

4、死因HIV陽性患者vs瑞士人群的死亡年份Weber R, et al. HIV Med. 2013;14:195-207.非AIDS事件瑞士隊列: 改變了死亡原因模式AIDS非AIDS惡性腫瘤非AIDS感染肝臟心臟CNS腎臟腸道/胰臟肺自殺物質(zhì)使用事故/他殺其他未知HIV是心血管疾病(CVD)的一個獨立危險因素在HIV感染中已觀察到持續(xù)性炎癥在SMART研究中，炎癥標(biāo)志物IL-6和D-二聚體與全因死亡率強(qiáng)烈相關(guān)在接受ART的患者(VL 350細(xì)胞/mm3的HIV陽性患者HIV感染者有過度CVD風(fēng)險 脂肪代謝障礙：不同藥物引起脂肪異常的假設(shè)機(jī)制 NRTIs 線粒體DNA聚合酶-g抑制和線粒體RN

5、A的耗竭PIs（IDV，SQV，RTV，APV）胰島素抵抗細(xì)胞的凋亡減少脂肪細(xì)胞的分化NNRTIs依非韋侖可能抑制體外的脂肪細(xì)胞的脂肪生成相關(guān)途徑Carr A, et al. AIDS. 2000;14:F25-32; McComsey GA, et al. AIDS. 2005;19:1523; Domingo P, et al. AIDS. 1999;13:226167; Mynarcik D, et al. J AIDS. 2005;38:5356; Walker UA, et al. J AIDS. 2002;29:11721; Roche R, et al. AIDS. 2002;1

6、6;1320; Vernochet C, et al. AIDS. 2003;17:217780. Domingo P, et al. AIDS. 1999 13(16):2261-7. ART 和血脂異常TDFD4TAZTABCRALDTGATV/RTV or LPV/rATV/COBIDRV/RTV or DRV/COBIEVG/COBIEFVRPVETV總結(jié)：抗病毒藥物與血脂分類ARV血脂異常NRTIsd4TZDVABC LDL 和TG上升NNRTIsEFVTG, LDL, HDL上升PIsAll bPIsLDL, TG, HDL上升提高TG: LPV/r=FPV 和 LPV/rDRV/

7、r 和ATV/r1、DAmico R, et al. 14th ADR, Washington 2012, #P0272、First-line study: ART可在48周內(nèi)使脂質(zhì)代謝改變: NNRTI 對照研究This slide is an illustration only and not meant to be a cross-study comparison.1. Lennox J, et al. Lancet. 2009;374:796-806. 2. Daar E, et al. Ann Intern Med. 2011;154:445-456. EFV + TDF/FTCAT

8、V/RTV + TDF/FTCP .001ACTG 52022TC LDL HDL TG Median Change (mg/dL)010203040506070 2210401512211324108251481329EFV + ABC/3TCATV/RTV + ABC/3TCP .001P .001P .001P .001P = .00221703413229-14184P .0001STARTMRK1TC LDL HDL TG Mean Change (mg/dL)010203040506070RAL + TDF/FTCEFV + TDF/FTCP .0001P 1年的患者（n=80),

9、 血脂變化但仍在正常范圍內(nèi)SPSS13.0,配對t檢驗注：TG正常值， TC正常值， HDL正常值，LDL正常值克力芝與依非韋倫初治1年患者血脂情況比較血脂升高患者比例（%）TGTCHDLLDLLPV/r組（n=80）22.415.14.610.1EFV組（n=120）22.311.71.721.7P值2年患者血脂變化（207人）注：TG正常值， TC正常值， HDL正常值，LDL正常值spss配對t檢驗對于引起CVD的主要指標(biāo)TC和LDL, 盡管較基線都有升高，但是仍然在正常值范圍內(nèi)。克力芝主要引起TG升高，但在可控的1-2倍升高范圍內(nèi)血脂升高的治療Stone NJ, et al. J Am

10、 Coll Cardiol. 2014;63(25, Part B):2889-2934.ACC/AHA指南2013心臟-健康生活方式習(xí)慣是預(yù)防ASCVD的基礎(chǔ)(參見2013年AHA/ACC生活方式管理指南)年齡21歲且適合他汀類治療是臨床ASCVD是是年齡75歲高強(qiáng)度他汀類(如果不適合高強(qiáng)度他汀類，則采用中強(qiáng)度他汀類)年齡75歲或者如果不適合高強(qiáng)度他汀類，則采用中強(qiáng)度他汀類否是高強(qiáng)度他汀類(如果不適合高強(qiáng)度他汀類，則采用中強(qiáng)度他汀類）否糖尿病LDL-c 70-189mg/dL年齡40-75歲否是是中強(qiáng)度他汀類估計10年ASCVD風(fēng)險7.5%高強(qiáng)度他汀類高強(qiáng)度和中強(qiáng)度他汀類治療的定義高強(qiáng)度每日

11、劑量使LDL-C降低約50%中強(qiáng)度每日劑量使LDL-C降低約30%-50%定期監(jiān)測對生活方式和藥物治療的依從性并評估血脂和安全性LDL-C 190mg/dLASCVD:動脈粥樣硬化性心血管疾病Stone NJ, et al. J Am Coll Cardiol. 2014;63(25, Part B):2889-2934.ACC/AHA指南2013血脂異常的治療著重于4個他汀類獲益人群 已知ASCVDLDL-C水平 190 mg/dL糖尿病, 年齡40-75歲, 伴LDL-C 70-189 mg/dL10年ASCVD風(fēng)險7.5%他汀類治療應(yīng)該基于ASCVD風(fēng)險大小和他汀類強(qiáng)度不推薦或反對LDL

12、-C目標(biāo)膽固醇高就是壞事，膽固醇越低越好。答：錯誤，膽固醇主要分為低密度脂蛋白膽固醇（以下簡稱LDL)，和高密度脂蛋白膽固醇（以下簡稱HDL），LDL高于正常是壞事，但HDL高于是大大的好事，它是脂質(zhì)的清道夫。高密度脂蛋白HDL可將血液中的多余的膽固醇轉(zhuǎn)運到肝臟，處理分解成膽酸鹽，通過膽道排泄出去，從而形成一條血脂代謝的專門途徑，也稱“逆轉(zhuǎn)運途徑”。LPV/r = 洛匹那韋/利托那韋ATV/r = 阿扎那韋/利托那韋HIV感染者和血脂異常2種策略 處理血脂異常轉(zhuǎn)換策略LPV/r ATV/r加用策略LPV/r + 降脂藥物不良事件轉(zhuǎn)換前轉(zhuǎn)換后血脂異常高甘油三酯血癥(伴或不伴高水平的低密度脂蛋白水

13、平)RTV或cobi增強(qiáng)的方案或EFVRAL, DTG, RPV, NVP, 或未增強(qiáng)的ATV*DHHS. Guidelines for the Use of Antiretroviral Agents in HIV-1-Infected Adults and Adolescents. April 2015. *相比于其他RTV增強(qiáng)的PIs，LPV/r和FPV/r方案更常發(fā)生TG和LDL水平升高。將LPV/r轉(zhuǎn)換 為RTV增強(qiáng)和未增強(qiáng)的ATV后，觀察到TG和LDL水平降低。DHHS指南: ARV轉(zhuǎn)換將洛匹那韋/r 轉(zhuǎn)換為阿扎那韋/r VS 加用阿托伐他汀組Data on file: Wangp

14、atharawanit P, et al. presented at IAS 2015. Abstract WEPEB349.24周時的血脂平均改變幅度* p* p*他汀類降脂藥物與EFV和LPV/R之間的相互影響EFV使阿托伐他汀的AUC下降32%到43%，使普伐他汀的血藥濃度下降44%，也肯能會使辛伐他汀的血藥濃度下降，所以和這些藥物合用時，需要根據(jù)臨床血脂控制情況調(diào)整他汀類藥物的用量，但不要超過最大推薦用量。LPV/r可能會增加他汀類藥物的血藥濃度，比如或增加阿托伐他汀的AUC488%，因此阿托伐他汀應(yīng)當(dāng)從最小劑量謹(jǐn)慎使用。辛伐他汀則禁止與LPV/r同用。普伐他汀不需要調(diào)整劑量。他汀類降

15、脂藥不能與煙酸類、貝特類降脂藥聯(lián)合使用。 EACS Guidelines. Version 7.02. June 2014藥物間相互作用（EACS指南）EACS Guidelines. Version 7.02. June 2014.阿托伐他汀氟伐他汀普伐他汀瑞舒伐他汀辛伐他汀阿托伐他汀氟伐他汀普伐他汀瑞舒伐他汀辛伐他汀阿托伐他汀氟伐他汀普伐他汀瑞舒伐他汀辛伐他汀HIV/AIDS的降脂藥物劑量推薦（EACS指南）EACS Guidelines. Version 7.02. June 2014.他汀類 藥物種類 藥物種類 他汀類 膽固醇攝取下降 膽固醇攝取下降 藥物藥物劑量副作用胃腸道癥狀、頭痛

16、、失眠、橫紋肌溶解(罕見)和中毒性肝炎 胃腸道癥狀 阿托伐他汀 氟伐他汀 普伐他汀 瑞舒伐他汀 辛伐他汀 依折麥布 依折麥布 辛伐他汀 瑞舒伐他汀 普伐他汀 氟伐他汀 阿托伐他汀 關(guān)于他汀類與ART同時使用的建議 和PI/r同時使用 和NNRTI同時使用 以低劑量開始(最大劑量：40mg) 考慮較高劑量 考慮較高劑量 考慮較高劑量 考慮較高劑量 考慮較高劑量 考慮較高劑量 以低劑量開始 以低劑量開始(最大劑量：20mg) 禁用與ART無已知的藥物相互作用 佑安醫(yī)院臨床案例舉例患者男，50歲，MSM，無高血壓、高血糖、吸煙酗酒等高危因素。2012年11月開始ART治療，基線CD4細(xì)胞328個/ul，治療方案TDF+3TC+LPV/r非諾貝特200mg/d病例1：部分血脂異常患者降脂治療效果分析患者男，50歲，MSM，無高血壓、高血糖、吸煙酗酒等高危因素。2012年11月開始ART治療，基線CD4細(xì)胞328個/ul，治療方案TDF+3TC+LPV/r非諾貝特200mg/dP8753患者男，50歲，MSM，無高血壓、高血糖、吸煙酗酒等高危因素。2012年11月開始ART治療，基線CD4細(xì)胞328個/ul，治療方案TDF+3TC+EFV，治療一年后因頭暈不適更換治療方案為TDF+3TC+LPV/r更換EFV為LPV/