新藥臨床研究設(shè)計(jì)+

1、2022/7/271 新藥的臨床研究(ynji)與設(shè)計(jì) 共八十六頁(yè)教學(xué)(jio xu)目標(biāo)掌握：新藥的臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)原理(yunl)、步驟和方法； 新藥的臨床試驗(yàn)分期； GCP的概念、內(nèi)容及意義。熟悉：新藥的概念； 新藥臨床研究的準(zhǔn)備。了解：新藥臨床研究的目的、意義及原則； 如何科學(xué)嚴(yán)謹(jǐn)?shù)剡M(jìn)行臨床醫(yī)學(xué)的研究。共八十六頁(yè)3第一節(jié) 新藥(xn yo)臨床研究的概念和意義概念 在人體（病人/健康志愿者）進(jìn)行的藥品系統(tǒng) 性研究目的 確定試驗(yàn)用新藥的有效性和安全性內(nèi)容 臨床試驗(yàn)（clinic trial） 生物等效性試驗(yàn)（bioequivalent test）應(yīng)遵循的原則 科學(xué)原則 倫理學(xué)原則 GCP（G

2、ood Clinical Practice）和相關(guān)(xinggun)法規(guī) 專業(yè)和統(tǒng)計(jì)學(xué)原則2022/7/27共八十六頁(yè)一、前言(qin yn)1937年，美國(guó)的“磺胺醑事件”，（其溶劑二甘醇）導(dǎo)致107人死亡。1938年美FDA首先實(shí)施了藥物研究管理法規(guī)，后來(lái)經(jīng)過(guò)(jnggu)多年來(lái)對(duì)新藥臨床研究程序的修改，逐漸形成了美國(guó)的GCPGood Clinical Practice，藥物臨床試驗(yàn)管理規(guī)范。共八十六頁(yè) 60年代的“反應(yīng)停事件”使得(sh de)人們對(duì)必須加強(qiáng)新藥臨床試驗(yàn)的管理有了進(jìn)一步的認(rèn)識(shí)，世界各國(guó)已十分重視藥品上市前的臨床試驗(yàn)和要求生產(chǎn)者提交藥品安全性及有效性的證據(jù)，并賦予藥品監(jiān)督管

3、理部門(mén)進(jìn)行新藥審評(píng)的權(quán)力。共八十六頁(yè)共八十六頁(yè) 一種新藥通過(guò)動(dòng)物試驗(yàn)證實(shí)了安全有效，并不等于在人體安全有效。 反應(yīng)(fnyng)停（thalidomide） 新生兒短肢畸形 （鎮(zhèn)吐） （萬(wàn)例以上畸形兒） 心得寧 眼粘膜皮膚綜合癥 （竇性心動(dòng)過(guò)速） （20萬(wàn)例后證實(shí)） 碘氯羥奎 視神經(jīng)與末梢神經(jīng) （治療阿米巴?。?病變綜合癥共八十六頁(yè)人體(rnt)試驗(yàn)的必要性有些人類疾病還不能在動(dòng)物上復(fù)制有些人體上的反應(yīng)，動(dòng)物上難以觀察有些已采用的動(dòng)物模型，還是間接的有些動(dòng)物模型的結(jié)果(ji gu)，與人相差太大動(dòng)物試驗(yàn)不能百分百預(yù)測(cè)臨床！共八十六頁(yè)1991年歐共體國(guó)家藥品(yopn)臨床試驗(yàn)規(guī)范頒布。 199

4、4年世界衛(wèi)生組織（WHO）也頒布(bnb)了GCP指南 。韓國(guó)（1987年）、日本（1989年）、加拿大（1989年）、澳大利亞（1991年） 中國(guó)1998年藥品臨床試驗(yàn)管理規(guī)范（試行）衛(wèi)生部頒發(fā)1999年SDA頒發(fā)藥品臨床試驗(yàn)管理規(guī)范 共八十六頁(yè)10臨床試驗(yàn)的定義藥物臨床試驗(yàn)質(zhì)量管理(gunl)規(guī)范臨床試驗(yàn)（Clinical Trial)：指任何在人體（病人或健康志愿者）進(jìn)行藥品的系統(tǒng)性研究，以證實(shí)或揭示試驗(yàn)用藥品的作用、不良反應(yīng)/或試驗(yàn)用藥品的吸收、分布、代謝和排泄，目的是確定(qudng)試驗(yàn)用藥品的療效與安全性。 注：是ICH (International Conference of

5、Harmonization) GCP的定義的譯文。2022/7/27共八十六頁(yè) 中國(guó)早期(zoq)的人體試驗(yàn)神農(nóng)嘗百草 史記 三皇本記有“神農(nóng)嘗百草，始有醫(yī)藥”的說(shuō)法，神農(nóng)因此(ync)被認(rèn)為是發(fā)現(xiàn)醫(yī)藥的始祖，也因此(ync)被認(rèn)為是中國(guó)醫(yī)學(xué)人體試驗(yàn)的先驅(qū)者。共八十六頁(yè)封建社會(huì)(fngjinshhu)中的人體試驗(yàn)服食煉丹而試驗(yàn)為效忠上級(jí)而試驗(yàn)治療中的人體試驗(yàn)法醫(yī)(fy)檢驗(yàn)中的人體試驗(yàn)共八十六頁(yè)近現(xiàn)代人體(rnt)試驗(yàn)美國(guó)塔斯基吉梅毒(mid)試驗(yàn)德國(guó)納粹人體試驗(yàn)日本731部隊(duì)試驗(yàn)共八十六頁(yè) 一些國(guó)家逐步(zhb)發(fā)現(xiàn)了藥品臨床試驗(yàn)中方法科學(xué)性、數(shù)據(jù)可靠性及倫理道德等方面所存在的各種問(wèn)題。這些

6、問(wèn)題，首先引起了國(guó)際醫(yī)學(xué)科學(xué)組織理事會(huì)的注意，并在1964年7月于芬蘭赫爾辛基召開(kāi)的第18屆世界醫(yī)學(xué)大會(huì)WMA（Word Medical Assemble）上通過(guò)了對(duì)醫(yī)生醫(yī)學(xué)研究的指導(dǎo)性建議-赫爾辛基宣言。共八十六頁(yè)15一.臨床試驗(yàn)前準(zhǔn)備(zhnbi)的要點(diǎn)2022/7/27第二節(jié) 新藥(xn yo)的臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)共八十六頁(yè)16二.實(shí)施(shsh)新藥臨床試驗(yàn)的必備條件(1)獲得SFDA審批的新藥臨床試驗(yàn)批準(zhǔn)條件符合規(guī)范的藥檢報(bào)告內(nèi)容齊備的研究者手冊(cè)(shuc)具有資格的藥物臨床研究機(jī)構(gòu)合格的研究人員2022/7/27共八十六頁(yè)17二.實(shí)施(shsh)新藥臨床試驗(yàn)的必備條件(2)規(guī)范化設(shè)計(jì)的新

7、藥(xn yo)臨床試驗(yàn)方案制定可操作的SOP研究者對(duì)試驗(yàn)藥物研究背景的了解研究者對(duì)SFDA批準(zhǔn)條件的審批結(jié)論的理解符合規(guī)范藥檢報(bào)告的要求2022/7/27共八十六頁(yè)18三.臨床試驗(yàn)受試者權(quán)益(quny)的保障知情(zh qng)同意書(shū)（Informed Consent Form）倫理委員會(huì)（Ethics Committee）2022/7/27共八十六頁(yè)191.知情(zh qng)同意 知情同意（Informed Consent ） 指向受試者告知一項(xiàng)試驗(yàn)的各個(gè)方面情況后，受試者自愿確認(rèn)其同意參加該項(xiàng)臨床試驗(yàn)的過(guò)程，須以簽名(qin mng)和注明日期的知情同意書(shū)作為文件證明。2022/7/2

8、7共八十六頁(yè)20赫爾辛基宣言：醫(yī)師應(yīng)當(dāng)?shù)玫窖芯繉?duì)象自愿的申明同意，最好是書(shū)面的。如果醫(yī)師認(rèn)為有必要(byo)不征求病人同意，則在試驗(yàn)方案中應(yīng)當(dāng)寫(xiě)明其理由。試驗(yàn)(shyn)是否需要征得病人的同意2022/7/27共八十六頁(yè)21美國(guó)：法律規(guī)定必須取得病人的書(shū)面(shmin)同意并知情。英國(guó)：醫(yī)學(xué)會(huì)建議，要取得病人同意，實(shí)際上由地方倫理委員會(huì)決定。法國(guó)：一般不要求取得同意，特別是癌癥病人。德國(guó)：每個(gè)試驗(yàn)都要經(jīng)過(guò)律師審查。試驗(yàn)是否(sh fu)需要征得病人的同意2022/7/27共八十六頁(yè)22知情(zh qng)同意書(shū)（Informed Consent Form）是每位受試者表示(biosh)自愿參加

9、某一試驗(yàn)的文件證明。研究者須向受試者說(shuō)明試驗(yàn)性質(zhì)、試驗(yàn)?zāi)康摹⒖赡艿氖芤婧臀ｋU(xiǎn)、可供選用的其他治療方法以及符合赫爾辛基宣言規(guī)定的受試者的權(quán)利和義務(wù)等，使受試者充分了解后表達(dá)其同意。語(yǔ)言要通俗，對(duì)于不良反應(yīng)要充分說(shuō)明。2022/7/27共八十六頁(yè)232.倫理(lnl)委員會(huì)（Ethics Committee）由醫(yī)學(xué)相關(guān)專業(yè)人員、法律專家及非醫(yī)務(wù)人員組成的獨(dú)立組織。其職責(zé)為核查臨床試驗(yàn)方案(fng n)及附件是否合乎道德，并為之提供公眾保證，確保受試者的安全、健康和權(quán)益受到保護(hù)。該委員會(huì)的組成和一切活動(dòng)不應(yīng)受臨床試驗(yàn)組織和實(shí)施者的干擾或影響。 2022/7/27共八十六頁(yè)242022/7/27倫理(

10、lnl)委員會(huì)（Ethics Committee）共八十六頁(yè)25四.新藥(xn yo)臨床試驗(yàn)方案設(shè)計(jì)的要點(diǎn)新藥臨床試驗(yàn)方案規(guī)范化設(shè)計(jì)(shj)的重要意義 臨床試驗(yàn)方案設(shè)計(jì)主體和必須遵守的原則 醫(yī)學(xué)專業(yè)設(shè)計(jì)的技術(shù)規(guī)范2022/7/27共八十六頁(yè)26新藥(xn yo)臨床試驗(yàn)方案設(shè)計(jì)的要點(diǎn)(1) 醫(yī)學(xué)專業(yè)設(shè)計(jì)的技術(shù)規(guī)范(1) 診斷標(biāo)準(zhǔn)(biozhn)、療效評(píng)定標(biāo)準(zhǔn)(biozhn)的建立(2) 制定入選、排除等標(biāo)準(zhǔn)的基本點(diǎn)(3) 給藥方案的確立2022/7/27共八十六頁(yè)27a.診斷標(biāo)準(zhǔn)和療效評(píng)定(pngdng)標(biāo)準(zhǔn)確立原則b.臨床癥狀、體征的指標(biāo)量化c.制定療效的主要評(píng)定指標(biāo) (1)診斷標(biāo)準(zhǔn)、療

11、效(lioxio)評(píng)定標(biāo)準(zhǔn)的建立2022/7/27共八十六頁(yè)28 診斷標(biāo)準(zhǔn)和療效(lioxio)評(píng)定標(biāo)準(zhǔn)確立原則盡量采用國(guó)際、國(guó)內(nèi)普遍推行的診斷和療效評(píng)定標(biāo)準(zhǔn)；選擇權(quán)威性機(jī)構(gòu)頒布、全國(guó)性專業(yè)學(xué)會(huì)和權(quán)威性著作標(biāo)準(zhǔn)；注意標(biāo)準(zhǔn)的公認(rèn)、先進(jìn)、可行，并注明來(lái)源。(1)診斷(zhndun)標(biāo)準(zhǔn)、療效評(píng)定標(biāo)準(zhǔn)的建立a2022/7/27共八十六頁(yè)29臨床癥狀、體征的指標(biāo)量化指標(biāo)量化的意義、原則有意義的指標(biāo)量化主觀指標(biāo)量化記分(j fn)量化指標(biāo)采集的規(guī)范化(1)診斷(zhndun)標(biāo)準(zhǔn)、療效評(píng)定標(biāo)準(zhǔn)的建立b2022/7/27共八十六頁(yè)30 制定療效的主要評(píng)定指標(biāo) 應(yīng)選擇反應(yīng)適應(yīng)證的特異性癥狀、體征的指標(biāo)；不應(yīng)

12、選擇可明顯(mngxin)自愈傾向的臨床癥狀、體征；不應(yīng)選擇與疾病診斷標(biāo)準(zhǔn)不一致的臨床、癥狀體征來(lái)作為主要效應(yīng)指標(biāo)。(1)診斷標(biāo)準(zhǔn)、療效評(píng)定(pngdng)標(biāo)準(zhǔn)的建立c2022/7/27共八十六頁(yè)31 (2)制定(zhdng)入選/排除等標(biāo)準(zhǔn)的基本點(diǎn)a入選標(biāo)準(zhǔn)臨床公認(rèn)的疾病適應(yīng)證的診斷標(biāo)準(zhǔn)特殊診斷標(biāo)準(zhǔn)特殊疾病說(shuō)明要求病程和病情輕重(qngzhng)程度的選擇排除標(biāo)準(zhǔn)具有特異性及合理性疾?。夯加性囼?yàn)藥物適應(yīng)證以外的疾病對(duì)試驗(yàn)藥物易產(chǎn)生毒性反應(yīng)的人群2022/7/27共八十六頁(yè)32 (2)制定入選/排除(pich)等標(biāo)準(zhǔn)的基本點(diǎn)b剔除標(biāo)準(zhǔn)：事先確定的剔除標(biāo)準(zhǔn)應(yīng)從治療或評(píng)價(jià)的角度考慮，并說(shuō)明理由。對(duì)

13、剔除的受試者的隨訪觀察措施及隨訪時(shí)間也應(yīng)進(jìn)行描述。脫落標(biāo)準(zhǔn)：所有填寫(xiě)了知情同意書(shū)并篩選合格進(jìn)入試驗(yàn)的患者，無(wú)論何時(shí)何因退出(tuch)臨床研究，只要沒(méi)有完成方案所規(guī)定的觀察項(xiàng)目，則為脫落病例。2022/7/27共八十六頁(yè)33劑量與療程(liochng)試驗(yàn)藥物劑量的選擇對(duì)照藥物劑量的選擇療程的規(guī)定合并用藥的規(guī)定從試驗(yàn)的科學(xué)性與安全性角度考慮允許合并用藥的規(guī)定（具體藥物及其劑量與療程）禁止的合并用藥(3)給藥方案(fng n)的確立2022/7/27共八十六頁(yè)34新藥(xn yo)臨床試驗(yàn)方案設(shè)計(jì)的要點(diǎn)新藥臨床試驗(yàn)方案規(guī)范化設(shè)計(jì)的重要意義 臨床試驗(yàn)方案設(shè)計(jì)主體(zht)和必須遵守的原則 醫(yī)學(xué)專業(yè)

14、設(shè)計(jì)的技術(shù)規(guī)范 方案設(shè)計(jì)的科學(xué)性和可靠性要素 2022/7/27共八十六頁(yè)35新藥(xn yo)臨床試驗(yàn)方案設(shè)計(jì)的要點(diǎn)(2)臨床試驗(yàn)方案設(shè)計(jì)的科學(xué)性和可靠性(1) 實(shí)行隨機(jī)分組(2) 合理設(shè)置(shzh)對(duì)照(3) 重視盲法設(shè)計(jì)2022/7/27共八十六頁(yè)36(1)實(shí)行(shxng)隨機(jī)分組a隨機(jī)(su j)分組隨機(jī)化過(guò)程是臨床試驗(yàn)的重要一環(huán)，其目的是為了保證試驗(yàn)組和對(duì)照組的均衡性。 2022/7/27共八十六頁(yè)37(1)實(shí)行(shxng)隨機(jī)分組b隨機(jī)分組方法單純隨機(jī)（擲幣法、隨機(jī)數(shù)字(shz)表法）區(qū)組隨機(jī)（區(qū)組隨機(jī)表）分層分段均衡隨機(jī)2022/7/27共八十六頁(yè)38(2)合理設(shè)置(shz

15、h)對(duì)照a 對(duì)照的目的與意義 目的：比較新藥與對(duì)照藥治療結(jié)果的差別有無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。 意義：判斷受試者治療前后的變化是試驗(yàn)藥物，而不是其它因素如病情的自然(zrn)發(fā)展或受試者機(jī)體內(nèi)環(huán)境的變化所引起。但兩組病人其它條件必須均衡。 2022/7/27共八十六頁(yè)39(2)合理(hl)設(shè)置對(duì)照b對(duì)照組的類型安慰劑對(duì)照(duzho)空白對(duì)照劑量對(duì)照陽(yáng)性藥物對(duì)照可以是一個(gè)對(duì)照組或多個(gè)對(duì)照組2022/7/27共八十六頁(yè)40(2)合理(hl)設(shè)置對(duì)照c對(duì)照方式平行(pngxng)對(duì)照（parallel design)交叉對(duì)照（crossover design)2022/7/27共八十六頁(yè)41對(duì)照試驗(yàn)(shyn

16、)類型2022/7/27共八十六頁(yè)42對(duì)照(duzho)藥的選擇 陽(yáng)性對(duì)照藥臨床試驗(yàn)對(duì)照藥品應(yīng)當(dāng)是已在國(guó)內(nèi)上市銷售的藥品。選同一家族中公認(rèn)較好的品種。選擇特定(tdng)的適應(yīng)證和對(duì)這種適應(yīng)證公認(rèn)有效的藥物。 陰性對(duì)照藥（安慰劑）某些疾病無(wú)有效藥物治療，或疾病本身即自限性疾病。常用于輕癥或功能性疾病患者。試驗(yàn)藥物作用較弱，為確定藥物本身是否有肯定治療作用。2022/7/27共八十六頁(yè)43安慰劑(placebo)安慰劑效應(yīng)(placebo effect) 安慰劑的藥理效應(yīng)劑量效應(yīng)相關(guān)性 鎮(zhèn)痛、鎮(zhèn)靜、催眠、止咳等平均有效率 35% 安慰劑的不良反應(yīng) 劑量效應(yīng)相關(guān)性 安慰劑在藥物評(píng)價(jià)中的作用 排除非

17、藥物因素的作用，降低假陽(yáng)性 監(jiān)測(cè)臨床試驗(yàn)中，測(cè)試方法的靈敏度、可靠性 排除精神(jngshn)作用在治療中的作用 排除疾病本身的自發(fā)變化2022/7/27共八十六頁(yè)44使用(shyng)安慰劑對(duì)照的注意事項(xiàng)2022/7/27共八十六頁(yè)安慰劑的“不良反應(yīng)”：Case 1 (Green DM: Ann Int Med 1964; 60:255-265)觀察受試對(duì)象視力模糊白天嗜睡口干頭暈正常職工、老人院老人、犯人43 %2.84.528病 人0.9%0.33.30.8共八十六頁(yè)Case 2 (Blackwell B，et al: Lancet 1972; 1:1279-1282)中學(xué)生服安慰劑，事

18、先受到暗示，結(jié)果：紅色安慰劑 心率加快，情緒高漲，其它興(興奮作用) 奮癥狀藍(lán)色安慰劑 心率減慢，情緒低落，自覺(jué)疲乏、 (鎮(zhèn)靜作用) 倦怠等而且(r qi)兩組反應(yīng)都隨“劑量”而加重癥狀！共八十六頁(yè)安慰劑是必要的，但不是萬(wàn)能的！ 適用與主觀感覺(jué)(如疼痛)、精神(jngshn)因素有關(guān)的癥狀(如潰瘍、高血壓、失眠、焦慮等) 不適用危重、神智不清、腫瘤、寄生蟲(chóng)感染等安慰劑應(yīng)用(yngyng)共八十六頁(yè)48(3)重視(zhngsh)盲法設(shè)計(jì)a盲法意義 最大限度地減少由于受試者或研究人員了解治療分配后引起的在管理、治療或?qū)Σ∪说脑u(píng)價(jià)以及解釋結(jié)果時(shí)出現(xiàn)(chxin)的偏倚。2022/7/27共八十六頁(yè)4

19、9(3)重視(zhngsh)盲法設(shè)計(jì)b盲法類型(lixng)單盲法試驗(yàn) Single Blind Trial Technique雙盲法試驗(yàn) Double Blind Trial Technique雙盲、雙模擬技巧 Double-blind，Double-dummy Trial Technique2022/7/27共八十六頁(yè)單盲法 （simple blind method） 只對(duì)受試者實(shí)行盲法。消除來(lái)自受試者主觀偏因的影響。僅適用(shyng)于有明確客觀療效指標(biāo)的適應(yīng)癥。 雙盲法（double blind method） 試驗(yàn)者和受試者雙方均不知所用的藥物是受試藥還是對(duì)照藥。避免(bmin)試

20、驗(yàn)者與受試者主觀偏因的影響。雙盲、雙模擬法(double-b1ind，double-dunmy trial technique)A藥組加B藥安慰劑，B藥組加A藥安慰劑，則兩組均分別用一真一假兩種藥，外觀與氣味均無(wú)不同 共八十六頁(yè)51雙盲法和雙盲雙模擬法示意圖雙盲法雙盲雙模擬法A藥B藥A藥B藥試驗(yàn)(shyn)藥 1A藥安慰劑對(duì)照(duzho)藥 2B藥安慰劑服A藥組：(A試驗(yàn)藥，B安慰劑 14)服B藥組：(B試驗(yàn)藥，A安慰劑 23)342022/7/27共八十六頁(yè)52(3)重視(zhngsh)盲法設(shè)計(jì)c盲法實(shí)施過(guò)程盲底產(chǎn)生應(yīng)急信件(xnjin)準(zhǔn)備盲底保存揭盲規(guī)定2022/7/27共八十六頁(yè)53

21、新藥(xn yo)臨床試驗(yàn)方案設(shè)計(jì)的要點(diǎn)新藥臨床試驗(yàn)方案規(guī)范化設(shè)計(jì)的重要意義 臨床試驗(yàn)方案設(shè)計(jì)主體和必須遵守的原則 醫(yī)學(xué)專業(yè)設(shè)計(jì)的技術(shù)規(guī)范 方案設(shè)計(jì)的科學(xué)性和可靠性要素(yo s) 統(tǒng)計(jì)設(shè)計(jì)的基本要求2022/7/27共八十六頁(yè)54新藥(xn yo)臨床試驗(yàn)方案設(shè)計(jì)的要點(diǎn)(3)統(tǒng)計(jì)設(shè)計(jì)的基本要求 臨床試驗(yàn)方案中，不僅涉及臨床醫(yī)學(xué)的專業(yè)知識(shí)，還涉及生物統(tǒng)計(jì)的專業(yè)知識(shí)，所以，一個(gè)規(guī)范、適用(shyng)的新藥臨床試驗(yàn)方案，應(yīng)該由臨床專家和生物統(tǒng)計(jì)專家共同完成。2022/7/27共八十六頁(yè)55新藥(xn yo)臨床試驗(yàn)方案設(shè)計(jì)的要點(diǎn)(3)統(tǒng)計(jì)設(shè)計(jì)的基本內(nèi)容試驗(yàn)設(shè)計(jì)的類型優(yōu)效、等效(dn xio)、非

22、劣效性檢驗(yàn)，設(shè)盲水平等隨機(jī)化分組方法分層分段隨機(jī)：中心、疾病亞型分層。事先確定中心數(shù)及中心病例數(shù)數(shù)據(jù)管理與數(shù)據(jù)集的統(tǒng)計(jì)分析數(shù)據(jù)迅速、完整、無(wú)誤納入報(bào)告，數(shù)據(jù)管理步驟記錄備查2022/7/27共八十六頁(yè)56新藥(xn yo)臨床試驗(yàn)方案設(shè)計(jì)的要點(diǎn)新藥臨床試驗(yàn)方案規(guī)范化設(shè)計(jì)的重要意義 臨床試驗(yàn)方案設(shè)計(jì)主體和必須遵守的原則(yunz) 醫(yī)學(xué)專業(yè)設(shè)計(jì)的技術(shù)規(guī)范 方案設(shè)計(jì)的科學(xué)性和可靠性要素 統(tǒng)計(jì)設(shè)計(jì)的基本要求 倫理設(shè)計(jì)原則2022/7/27共八十六頁(yè)57新藥(xn yo)臨床試驗(yàn)方案設(shè)計(jì)的要點(diǎn)(4)倫理設(shè)計(jì)原則(1)風(fēng)險(xiǎn)與受益的分析(fnx)(2)知情告知(3)倫理審查的約定2022/7/27共八十六

23、頁(yè)58新藥(xn yo)臨床試驗(yàn)方案設(shè)計(jì)的要點(diǎn)新藥臨床試驗(yàn)方案規(guī)范化設(shè)計(jì)的重要意義 臨床試驗(yàn)方案設(shè)計(jì)主體和必須遵守(znshu)的原則 醫(yī)學(xué)專業(yè)設(shè)計(jì)的技術(shù)規(guī)范 方案設(shè)計(jì)的科學(xué)性和可靠性要素 統(tǒng)計(jì)設(shè)計(jì)的基本要求 倫理設(shè)計(jì)原則 試驗(yàn)的質(zhì)量控制和管理2022/7/27共八十六頁(yè)59新藥(xn yo)臨床試驗(yàn)方案設(shè)計(jì)的要點(diǎn)(5)臨床試驗(yàn)的質(zhì)量控制和管理(1) 試驗(yàn)(shyn)質(zhì)量控制與保證(2) 試驗(yàn)藥物的管理(3) 臨床試驗(yàn)的監(jiān)查2022/7/27共八十六頁(yè)新藥開(kāi)發(fā)過(guò)程(guchng)及其臨床分期發(fā)現(xiàn)化合物上市后監(jiān)測(cè)批準(zhǔn)臨床前研究臨床研究審批過(guò)程第三節(jié) 新藥(xn yo)的臨床試驗(yàn)分期共八十六頁(yè)新藥

24、(xn yo)開(kāi)發(fā)步驟在試驗(yàn)室內(nèi)開(kāi)發(fā)新藥或新的化學(xué)結(jié)構(gòu)實(shí)驗(yàn)室及動(dòng)物實(shí)驗(yàn)安全性？20-30例 健康志愿者有效性？安全性？100對(duì)，隨機(jī)雙盲在患者中初步觀察新藥的有效性和安全性，推薦臨床給藥劑量擴(kuò)大的多中心臨床試驗(yàn) 300例藥政管理當(dāng)局對(duì)有關(guān)試驗(yàn)資料進(jìn)行分析，以確定該新藥是否安全、有效真正的全球試驗(yàn)上市后監(jiān)測(cè)，在廣泛使用條件下考察療效和不良反應(yīng)發(fā)現(xiàn)化學(xué)結(jié)構(gòu)210年臨床前實(shí)驗(yàn)室工作13年I期臨床試驗(yàn)12個(gè)月II期臨床試驗(yàn)2年III期臨床試驗(yàn)SFDA審批IV期臨床試驗(yàn)10,000250100703020各階段的藥品數(shù)量進(jìn)一步評(píng)價(jià)有效性和安全性14年目的2000例，開(kāi)放612022/7/27共八十六頁(yè)6

25、2國(guó)際上關(guān)于藥物(yow)臨床試驗(yàn)的分期 第一期：臨床(ln chun)藥理學(xué)毒理學(xué)研究 第二期：療效的初步臨床研究 第三期：全面的療效評(píng)價(jià) 第四期：銷售后的監(jiān)測(cè)2022/7/27共八十六頁(yè)63我國(guó)關(guān)于藥物(yow)的臨床試驗(yàn)的分期新藥的臨床研究(ynji)包括臨床試驗(yàn)和生物等效性試驗(yàn)。新藥的臨床試驗(yàn)分為、期。2005年正式實(shí)施藥品注冊(cè)管理辦法規(guī)定：2022/7/27共八十六頁(yè)64期新藥(xn yo)臨床試驗(yàn)初步的臨床藥理學(xué)及人體安全性評(píng)價(jià)試驗(yàn)，是新藥臨床試驗(yàn)的起始階段。觀察人體對(duì)于新藥的耐受程度和藥物代謝動(dòng)力學(xué)，為制定給藥方案(fng n)提供依據(jù)。內(nèi)容為藥物耐受性試驗(yàn)與藥代動(dòng)力學(xué)研究。試驗(yàn)

26、對(duì)象為健康志愿者（18-45y）2030例（各半）。2022/7/27共八十六頁(yè) 耐受性試驗(yàn)(shyn)試驗(yàn)人數(shù)：20-30名、每組6-8人 毒性小的藥物組間距可大些（分組少一些） 毒性大的藥物組間距可小些（分組多一些） 一般設(shè)5-8個(gè)劑量組為宜各個(gè)試驗(yàn)組劑量由小到大逐組進(jìn)行樣本數(shù)：在低劑量時(shí)，每組可僅試驗(yàn)2-4人，接近(jijn)預(yù)計(jì)治療量時(shí)，每組6-8人。終止試驗(yàn)時(shí)間：最大劑量或出現(xiàn)不良反應(yīng)不得對(duì)同一受試者進(jìn)行劑量遞增的連續(xù)耐受性試驗(yàn)。共八十六頁(yè) 藥動(dòng)學(xué)試驗(yàn) 測(cè)定人體藥物代謝動(dòng)力學(xué)參數(shù)： 血藥濃度達(dá)峰時(shí)間（Tmax），峰濃度（ Cmax）， 清除(qngch)半衰期（t1/2）， 分布容積

27、（Vd） ，清除(qngch)速率常數(shù)（Ke）， 清除(qngch)率（Cl）,血藥濃度時(shí)間曲線下面積（AUC）等 .判斷受試藥在單次應(yīng)用后的吸收狀況、分布(fnb)范圍、消除速率。共八十六頁(yè)67隨機(jī)盲法對(duì)照臨床試驗(yàn)。對(duì)新藥有效性及安全性作出初步評(píng)價(jià)，推薦臨床(ln chun)給藥劑量。期新藥(xn yo)臨床試驗(yàn)2002年12月1日前2022/7/27共八十六頁(yè)68期新藥(xn yo)臨床試驗(yàn)2002年12月1日后治療作用初步評(píng)價(jià)階段，試驗(yàn)(shyn)對(duì)象為病人。其目的是初步評(píng)價(jià)藥物對(duì)目標(biāo)適應(yīng)證患者的治療作用和安全性，也包括為III期臨床試驗(yàn)研究設(shè)計(jì)和給藥劑量方案的確定提供依據(jù)。此階段的研究

28、設(shè)計(jì)可以根據(jù)具體的研究目的，采用多種形式，包括隨機(jī)盲法對(duì)照臨床試驗(yàn)。試驗(yàn)設(shè)計(jì)的“四性原則”。2022/7/27共八十六頁(yè)69期新藥(xn yo)臨床試驗(yàn) 2002年12月1日前擴(kuò)大(kud)的多中心臨床試驗(yàn)。應(yīng)遵循隨機(jī)對(duì)照原則。進(jìn)一步評(píng)價(jià)有效性、安全性。2022/7/27共八十六頁(yè)70期新藥(xn yo)臨床試驗(yàn) 2002年12月1日后治療作用確證階段。其目的是進(jìn)一步驗(yàn)證藥物對(duì)目標(biāo)適應(yīng)證患者的治療作用和安全性，評(píng)價(jià)利益與風(fēng)險(xiǎn)關(guān)系，最終為藥物注冊(cè)申請(qǐng)獲得批準(zhǔn)提供充分的依據(jù)。試驗(yàn)一般應(yīng)為具有足夠樣本量的隨機(jī)(su j)盲法對(duì)照試驗(yàn)。2022/7/27共八十六頁(yè)71應(yīng)在II期臨床試驗(yàn)之后，新藥申報(bào)生

29、產(chǎn)前完成。病例數(shù)：試驗(yàn)組300例。 單一適應(yīng)證：隨機(jī)對(duì)照100對(duì)，另200例開(kāi)放(kifng)試驗(yàn) 兩種以上適應(yīng)證：隨機(jī)對(duì)照200對(duì)，另有100例開(kāi)放 試驗(yàn)對(duì)照試驗(yàn)的設(shè)計(jì)：原則上與II期盲法隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)相同，也可不設(shè)盲進(jìn)行隨機(jī)對(duì)照開(kāi)放試驗(yàn)。2022/7/27共八十六頁(yè)72期新藥(xn yo)臨床試驗(yàn) 2002年12月1日前新藥上市后監(jiān)測(cè)。在廣泛使用條件下考察(koch)療效和不良反應(yīng)(注意罕見(jiàn)不良反應(yīng))。2022/7/27共八十六頁(yè)73期新藥(xn yo)臨床試驗(yàn) 2002年12月1日后新藥上市后由申請(qǐng)人自主進(jìn)行(jnxng)的應(yīng)用研究階段。其目的是考察在廣泛使用條件下藥物的療效和不良反應(yīng)；評(píng)

30、價(jià)在普通或者特殊人群中使用的利益與風(fēng)險(xiǎn)關(guān)系；改進(jìn)給藥劑量等。2022/7/27共八十六頁(yè)74開(kāi)放試驗(yàn)，不要求設(shè)對(duì)照組，但根據(jù)需要可進(jìn)行小樣本隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)。病例數(shù)：2000例。雖為開(kāi)放試驗(yàn)，有關(guān)病例入選(rxun)標(biāo)準(zhǔn)、排除標(biāo)準(zhǔn)、療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)、不良反應(yīng)評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)等各項(xiàng)標(biāo)準(zhǔn)可參考II期臨床試驗(yàn)的設(shè)計(jì)要求。2022/7/27共八十六頁(yè)GCP?藥物臨床試驗(yàn)質(zhì)量管理(gunl)規(guī)范 質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)Good Clinical Practice一個(gè)(y )標(biāo)準(zhǔn)2022/7/2775共八十六頁(yè)GCP?保護(hù)受試者的 安全(nqun) 權(quán)益保證試驗(yàn)(shyn)數(shù)據(jù)的 科學(xué)性 可靠性 準(zhǔn)確性 完整性兩個(gè)宗旨GCP?2022/7/2776共八十六頁(yè)法規(guī)(fgu)倫理(lnl)原則科學(xué)原則GCP?三個(gè)原則GCP?2022/7/2777共八十六頁(yè) 受 試 者 監(jiān) 督 管 理 部 門(mén) 倫 理 委 員 會(huì) 研 究 者申 辦 者GCP? 稽 查 員 監(jiān) 查 員 統(tǒng) 計(jì) 人 員 藥師(yo sh) 檔 案 管 理 人 員 護(hù) 士四方(sfng)人員實(shí)驗(yàn)室GCP?2022/7/2778共八十六頁(yè)GC