藥理學(xué)教程課件：第十四章 解熱鎮(zhèn)痛抗炎藥

1、第十四章 解熱鎮(zhèn)痛抗炎藥Antipyretic-analgesic and antiinflammatory drugs 解熱鎮(zhèn)痛藥(antipyretic analgesic)為一類具有解熱、鎮(zhèn)痛的藥理作用，大多數(shù)還有顯著抗炎、抗風(fēng)濕作用的藥物。解熱鎮(zhèn)痛抗炎藥(antipyretic-analgesic and anti-inflammatory drugs)，又稱為非甾體類抗炎藥（non-steroidal anti-inflammatory drugs, NSAIDs）解熱鎮(zhèn)痛藥概述1750年：柳樹皮治療“發(fā)熱”取得成功， 柳樹皮苦味苷名為“水楊苷”1838年：從水楊苷制成水楊酸1860

2、年：用酚合成水楊酸1875年：水楊酸鈉成功用于治療風(fēng)濕熱1899年：阿司匹林（乙酰水楊酸）上市 解熱鎮(zhèn)痛藥發(fā)展史20世紀(jì)：全人工合成時代。吡唑酮類、滅酸類、 吲哚類和丙酸類解熱鎮(zhèn)痛藥相繼問世 。1971年：發(fā)現(xiàn)抑制環(huán)氧合酶1991年：發(fā)現(xiàn)環(huán)氧合酶1和環(huán)氧合酶2近年來：選擇性環(huán)氧酶-2抑制劑（selective inhibitors of cyclooxygenase-2， COX-2 抑制劑）的發(fā)展，將本類藥物 的研究推向了一個新的高潮。 John R.Vane解熱鎮(zhèn)痛藥發(fā)展史按化學(xué)結(jié)構(gòu)1、水楊酸類：乙酰水楊酸2、苯胺類： 對乙酰氨基酚 (幾無抗炎作用)3、吡唑酮類：保泰松4、其它抗炎有機(jī)酸類

3、：消炎痛（吲哚美辛）、萘普生、布洛芬、雙氯芬酸常用的解熱鎮(zhèn)痛抗炎藥解熱鎮(zhèn)痛抗炎藥又稱為非甾體抗炎藥 nonsteroidal anti-inflammatory drugs NSAID 本類藥物抑制環(huán)氧酶的活性，從而抑制了體內(nèi)前列腺素 (prostaglandin，PG) 的生物合成PG的生物活性及其代謝的調(diào)節(jié)膜磷脂抑 制甾體抗炎藥PGF2PGE2TXA2前列腺素合成酶血栓素合成酶(血小板)PGI2前列環(huán)素 合成酶(血管內(nèi)皮) LT 白三烯脂氧酶花生四烯酸磷脂酶A2非甾體抗炎藥抑 制收縮支氣管白細(xì)胞趨化誘發(fā)炎癥參與過敏反應(yīng)抑制血小 板凝集擴(kuò)張血管收縮支氣管收縮血管收縮子宮舒張支氣管擴(kuò)張血管收縮

4、子宮誘發(fā)炎癥保護(hù)胃黏膜促進(jìn)血小 板聚集收縮血管環(huán)氧合酶PGH2通過抑制環(huán)氧酶(cyclo-oxygenase, COX) 而抑制PG的合成COX-1COX-2藥理共同作用機(jī)制COX-1 存在于血管、胃、腎等組織中 參與血管舒縮、血小板聚集、 胃黏膜血流、胃黏液分泌及腎功調(diào)節(jié)COX-2 誘導(dǎo)誘導(dǎo)各種損傷因子 細(xì)胞因子生成蛋白酶，PG, 致炎介質(zhì)COX類型與作用炎癥 選擇性的環(huán)氧酶抑制藥非選擇性的環(huán)氧酶抑制藥分 類解熱作用鎮(zhèn)痛作用抗炎抗風(fēng)濕作用藥理共同作用1 . Antipyretic effect :發(fā)熱機(jī)制（ PG 基礎(chǔ)）:體溫調(diào)節(jié)中樞使體溫調(diào)節(jié)點 （370C）體溫 產(chǎn)熱散熱致熱源 中樞PG

5、解熱機(jī)制:解熱鎮(zhèn)痛藥抑制中樞環(huán)氧酶，減少PG合成與釋放，使體溫調(diào)節(jié)點恢復(fù)正常解熱鎮(zhèn)痛藥抑制COX放大疼痛2. Analgesic effect:疼痛機(jī)制: 組織損傷或炎癥時， 局部釋放炎癥介質(zhì)PG 緩激肽 組胺 刺激痛覺感受器引起疼痛痛覺感受器增敏鎮(zhèn)痛機(jī)制：解熱鎮(zhèn)痛藥抑制局部PG的合成產(chǎn)生鎮(zhèn)痛作用Aspirin和Morphine在鎮(zhèn)痛作用方面的比較AspirinMorphine作用部位主要在外周中樞作用機(jī)制抑制COX抑制PG合成激動阿片受體抑制SP釋放效 能中等強(qiáng)大臨床應(yīng)用慢性鈍痛劇烈疼痛不良反應(yīng)欣快癥罕見易產(chǎn)生呼吸抑制依賴性3. An anti-inflammatory action 血管擴(kuò)

6、張、通透性增加局部充血、水腫、疼痛增強(qiáng)緩激肽的致炎作用 炎癥介質(zhì)PG:抗炎抗風(fēng)濕作用機(jī)制:解熱鎮(zhèn)痛抗炎藥通過抑制PG的合成,可減輕炎癥反應(yīng)的紅、腫、熱、痛，產(chǎn)生抗炎抗風(fēng)濕作用,控制癥狀。(但不能根治，也不能防止病情的發(fā)展)非選擇性的環(huán)氧酶抑制藥水楊酸類阿司匹林(aspirin)第一節(jié)COOHOCOCH3 代謝: 水楊酸主要在肝臟代謝,自腎排泄； Aspirin 1g t1/2= 2-3 h (恒比消除) Aspirin 1g t1/2=15-30 h (恒量消除) 易中毒 大劑量治療風(fēng)濕、類風(fēng)濕時應(yīng)根據(jù)患者的反應(yīng) 及血藥濃度監(jiān)測確定給藥的劑量及間隔時間 一、體內(nèi)過程 排泄: 尿液pH值對水楊酸

7、鹽排泄影響很大，水楊酸為弱酸性,尿液堿化時藥物解離多,腎小管重吸收少。 如藥物過量中毒時，可用NaHCO3堿化尿液，使排泄加速，降低血藥濃度。體內(nèi)過程解熱鎮(zhèn)痛抗炎抗風(fēng)濕影響血小板的功能二、作用與應(yīng)用作用發(fā)熱、慢性鈍痛風(fēng)濕性和類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎預(yù)防血栓、栓塞性疾病應(yīng)用24-48h可緩解急性風(fēng)濕患者的癥狀,是抗炎、抗風(fēng)濕的首選藥物；可用于風(fēng)濕、類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的治療。（用于抗風(fēng)濕時,劑量較大,應(yīng)防止中毒）可降低發(fā)熱患者的體溫;迅速解除各種慢性鈍痛；緩解因炎癥引起的紅、腫、熱、痛等癥狀1. 解熱鎮(zhèn)痛抗炎抗風(fēng)濕作用較強(qiáng)血栓素(TXA2)為血小板釋放和聚集的誘導(dǎo)物,PGI2 與 TXA2 有生理拮抗作用,血小板

8、中的cox對阿司匹林的敏感性比血管中的高抑制血小板中的COX-1小劑量 血小板中TXA2 抑制血小板聚集和血栓形成抑制血管壁細(xì)胞中COX-1大劑量促進(jìn)血栓形成前列環(huán)素(PGI2)小劑量aspirin用于防止血栓形成 2. 影響血小板的功能1. 胃腸道反應(yīng)2. 凝血障礙3. 水楊酸反應(yīng)4. 過敏反應(yīng)5. 瑞氏綜合征6. 對腎臟的影響三、不良反應(yīng)發(fā)生率高，表現(xiàn)為惡心、嘔吐、上腹不適; 較大劑量或長期服用易誘發(fā)胃炎、胃潰瘍及胃出血。 對胃粘膜的直接刺激作用 濃度高時興奮延髓催吐化 學(xué)感受區(qū)(CTZ)引起嘔吐 抑制了PG(如PGE2)對胃粘 膜的保護(hù)作用 機(jī)制可能的1.胃腸道反應(yīng)2.凝血障礙一般劑量引

9、起TXA2/PGI2比值下降,抑制血小板聚集，延長出血時間較大劑量或長期應(yīng)用還可造成出血傾向 嚴(yán)重肝損害 低凝血酶原血癥 維生素K缺乏及血友病患者禁用 臨產(chǎn)前不宜應(yīng)用；術(shù)前一周應(yīng)停用 抑制凝血酶原形成（5g）血管內(nèi)皮可合成COX3.水楊酸反應(yīng) 用量過大時 可引起頭痛,惡心、嘔吐、視聽功能減退等反應(yīng), 稱為水楊酸反應(yīng) 嚴(yán)重時可因過度換氣及酸堿失衡引起精神錯亂及昏迷 治療： 促進(jìn)排泄:靜滴碳酸氫鈉 對癥支持治療抑制環(huán)氧酶 PG 合成受阻4. 過敏反應(yīng) 蕁麻疹,血管神經(jīng)性水腫,過敏性休克(少數(shù)) 某些可誘發(fā)阿司匹林哮喘 發(fā)生機(jī)理： 經(jīng)脂氧酶的代謝產(chǎn)物 LT 相對增多誘發(fā)哮喘哮喘及慢性蕁麻疹患者禁用5

10、.瑞夷綜合征(Reyes syndrome）病毒感染伴發(fā)熱的兒童或青年服用該藥后，偶可發(fā)生嚴(yán)重的肝衰合并腦病的表現(xiàn)表現(xiàn)為驚厥、譫妄及昏迷等反應(yīng)死亡率較高。少見但預(yù)后惡劣故兒童感染病毒性疾病(流感、水痘、麻疹、流行性腮腺炎等)慎用兒童感染病毒性疾病時慎用！ 現(xiàn)在有些國家為了防患于未然，在阿斯匹林的包裝及其瓶子上貼上“16歲以下少年和兒童不得擅自使用本品”的標(biāo)簽。 6.對腎臟的影響對正常人群影響較小對特殊人群(老年及心、肝、腎功能損害者)易導(dǎo)致腎臟損害發(fā)生機(jī)制：抑制PGs合成，腎血流量的維持受到影響阿斯匹林現(xiàn)在和未來全世界每年消耗45000噸阿斯匹林。中英科學(xué)家組織37個國家近千家醫(yī)院參加大規(guī)模臨

11、床試驗，治療急性缺血性中風(fēng)（即腦梗塞）具肯定療效。預(yù)防和治療急性心肌梗塞療效顯著。阿斯匹林和降低膽固醇的藥物“斯塔丁”并用，可降低患結(jié)腸癌的危險。阿斯匹林可防止一些廉價抗生素造成的耳聾。治療膽道蛔蟲病；降低腸癌的發(fā)生率；對長有腸息肉的人，可預(yù)防息肉癌變；治療腳癬、偏頭痛、糖尿病、老年性白內(nèi)障、妊娠高血壓、老年性癡呆、下肢靜脈曲張引起的潰瘍。 難怪阿斯匹林最早的生產(chǎn)商拜耳公司主席巴克馬說，服食兩粒阿司匹林和叫醒我差不多成為美國的傳統(tǒng)。雖然這藥品已有100年的歷史，但它在今時今日仍在發(fā)揮作用。其它解熱鎮(zhèn)痛抗炎藥苯胺類一些有機(jī)酸類吡唑酮類苯胺類（對乙酰氨基酚、撲熱息痛）一、作用特點1. 對中樞 PG合成酶的抑制作用強(qiáng)，對外周PG 合成酶的抑制作用較弱2. 無明顯抗炎抗風(fēng)濕作用3. 解熱鎮(zhèn)痛作用緩慢而持久，強(qiáng)度類似aspirin,鎮(zhèn)痛作用部位可能在中樞用于解熱、鎮(zhèn)痛及對阿司匹林過敏或不能耐受者治療量對胃腸道無刺激性代謝后的羥化物可使血紅蛋白氧化為高鐵血紅蛋白，引起組織缺氧、紫紺，還可引起溶血性貧血大劑量或長期用可發(fā)生嚴(yán)重的肝、腎功能損害二、不良反應(yīng)有機(jī)酸類解熱鎮(zhèn)痛抗炎作用強(qiáng)大主要用于急性風(fēng)濕性和類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎和癌性發(fā)熱等不良反應(yīng)較多胃腸道反應(yīng)CNS作用造血障礙過敏反應(yīng)消炎痛（吲哚美辛）布洛芬（芬必得）作用：抗炎抗風(fēng)濕及解熱鎮(zhèn)痛作用較