慢性乙型肝炎基礎(chǔ)和疾病治療介紹

1、慢性乙型肝炎基礎(chǔ)和疾病治療介紹內(nèi)容慢性乙肝簡介的概況乙肝病毒簡介慢性乙肝的臨床診斷、分類和分期慢性乙肝治療目標和主要治療核苷（酸）類似物干擾素內(nèi)容慢性乙肝簡介的概況乙肝病毒簡介慢性乙肝的臨床診斷、分類和分期慢性乙肝治療目標和主要治療核苷（酸）類似物干擾素慢性乙型肝炎(CHB)的概念臨床診斷：乙型肝炎或 HBsAg陽性史超過6個月， 現(xiàn)HBsAg和（或）HBV DNA仍為陽性者， 可診斷為慢性HBV感染。臨床表現(xiàn)：以疲乏、食欲減退、厭油、肝大、肝功能異常為主。 部分病例出現(xiàn)黃疸。但部分患者沒有明顯的癥狀。病毒性肝炎（Viral hepatitis）是由多種肝炎病毒引起的，以肝臟損害為主的一組全身

2、性傳染病。乙型肝炎分為急性和慢性兩種。按病原學(xué)分類: 甲、乙、丙、丁、戊和庚型肝炎。Ref: 彭文偉. 傳染病學(xué), 第6版, 2006, 人民衛(wèi)生出版社急性感染 慢性乙型肝炎肝硬化肝癌 3-8% 死亡慢性攜帶者 痊愈肝硬化12-25%痊愈 死亡 活動性慢性乙型肝炎是一種嚴重的進展性疾病30 50 年HBV和肝癌 HBsAg陽性的CHB患者發(fā)生肝癌的幾率比一般人群 至少高100倍1，其中又以CHB和肝硬化同時存在的患 者最高2。 CHB伴肝硬化的患者中每年有2%發(fā)生肝癌，病程超 過5年者肝癌發(fā)生率為15%20%2。 肝癌的死亡率極高，在CHB高發(fā)區(qū)，是一種常見的致 死性病因3 1 Ganem D

3、, Prince AM. Hepatitis B virus infectionnatural history and clinical consequences. N Engl J Med . 2004; 350: 1118-1129;2 de Franchis R, Hadengue A, Lau G, et al. EASL International Consensus Conference on Hepatitis B. 13-14 September, 2002 Geneva, Switzerland. Consensus statement (long version). J H

4、epatol. 2003;39(suppl 1); S3-253 Lavanchy D. Hepatitis B virus epidemiology, disease burden, treatment, and current and emerging prevention and control measures. J Viral Hepat. 2004; 11: 97-107.乙肝對患者的生活造成了全方位的負面影響自身社交生活家庭生活事業(yè)感染HBV的年齡及疾病發(fā)展 HBV感染發(fā)展成CHB的幾率和患者感染HBV的年齡 呈負相關(guān)1,2新生兒期或1歲內(nèi)的感染，進展至慢性的幾率是 大約90%1

5、5歲內(nèi)的感染，進展至慢性的幾率為大約30%5歲以上兒童和成人感染進展至慢性的幾率僅2-10%1 Lai CL, Ratziu V, Yuen MF, et al. Viral hepatitis B. Lancet. 2003;362(9401):2089-2094.2 Wexler DL. Hepatitis B and refugees: a clinical perspective. 2002. Available at: . Accessed August 19, 2005.乙肝病毒的傳播血液、精液和唾液是HBV在人群中傳播的最主要途徑，HBV 可以通過垂直或水平方式傳播1： 垂直傳播

6、是指母親將病毒直接傳染給新生兒（又稱圍產(chǎn)期傳播） 患有CHB的母親，如果乙肝病毒e抗原（HBeAg）陽性，其嬰兒感染HBV的幾率可高達95%如果母親為HBeAg陰性的CHB，其嬰兒感染HBV的幾率為1040% 水平傳播是指通過暴露于患者的血液或其它體液而發(fā)生的病毒傳播 ,如輸血注射等.1 Tran TT, Martin P. Hepatitis B: epidemiology and natural history. Clin Liver Dis. 2004;8:255-266HBV感染發(fā)展成CHB的幾率和患者感染HBV的年齡呈負相關(guān)1 慢性感染率（%）出生16個月712個月14歲較大兒童和成

7、人感染年齡慢性感染1 Wexler DL. Hepatitis B and refugees: a clinical perspective. 2002. Available at: . Accessed August 19, 2005.持續(xù)病毒復(fù)制是慢性乙肝病情進展的主要病因HBV DNA水平與肝癌的相關(guān)性 Chen CJ. J Hepatol 2005,42:16(A35)test of trend (臺灣隊列研究:3851例HBsAg陽性者經(jīng)13年隨訪)肝癌病死率與基線HBV病毒載量關(guān)系0123456789101112生存分布函數(shù)生存時間 (年)HBV DNA 103 copies/ml

8、 低水平HBV DNA1.6 x 103 - 105 copies/mlRR = 9.9 (3.2-31.0)Chen G et al, 55th AASLD, November 2004, Boston, MA Poster 1362HBeAg和肝癌的關(guān)系Yang HI et al. N Engl J Med. 2002, 347:168-174. .肝癌累積發(fā)生率 (%)0HBsAg+HBeAg+HBsAg+, HBeAg-HBsAg-, HBeAg-1243567810 年9024681210臺灣對11,893例乙肝病人的長期隨訪, 研究HBeAg和肝癌的關(guān)系HBeAg轉(zhuǎn)換可以有效減少肝

9、硬化的發(fā)生率肝硬化例數(shù) %/年Liaw YF et al. Hepatology 1988; 2. Liaw YF et al. 2005;3. Hsu et al. Hepatology 2002;HBeAg (+)1 (+) (+)2 (+) (-)2HBeAg 血清轉(zhuǎn)換3 狀態(tài)例數(shù)隨訪(年)血清HBV DNA水平與肝組織病變的相關(guān)性基線 HBV DNA 水平, log10 copies/mllog10 HBV DNA 中位數(shù)的降低 組織學(xué)活動度（HAI） 在未經(jīng)抗病毒治療患者中，HAI與HBV DNA的相關(guān)性 (r=0.78; P=0.0001)在經(jīng)過抗病毒治療的患者中， HAI與HBV

10、 DNA改變的相關(guān)性 (r=0.96; P105 copies/ml (5 log10 copies/ml)輕微炎癥免疫清除期HBeAg or 抗HBe升高105 copies/ml (5 log10 copies/ml)慢性炎癥表面抗原攜帶期抗HBe正常105 copies/ml (5 log10 copies/ml)正常 慢性HBV感染常見的疾病模式 Yim JY, Lok AS-F. Hepatology. 2006;43:S173-S181.Anti-HBeHBeAg前C區(qū)變異免疫耐受E+CHB免疫清除E+CHB無活動攜帶狀態(tài)Resolved, Occult再活動E-CHBChemo-

11、 FlareALTHBV DNA慢性乙型肝炎病毒感染分類慢性乙型肝炎HBeAg陽性慢性乙型肝炎HBeAg陰性慢性乙型肝炎乙型肝炎肝硬化代償性肝硬化失代償性肝硬化攜帶者慢性HBV攜帶者非活動性HBsAg攜帶者隱匿性慢性乙型肝炎中華醫(yī)學(xué)會肝病學(xué)分會、感染病學(xué)分會. 慢性乙型肝炎防治指南. 中華肝臟病雜志, 2005, 13: 881-891.血清HBsAg、HBeAg陽性，抗-HBe陰性血清HBV DNA陽性血清ALT持續(xù)或反復(fù)升高肝組織學(xué)檢查有不同程度的炎癥反應(yīng) HBeAg陽性慢性乙型肝炎的診斷血清HBsAg、HBeAg陰性，抗-HBe陽性 或陰性血清HBV DNA陽性血清ALT持續(xù)或反復(fù)升高肝

12、組織學(xué)檢查有不同程度的炎癥反應(yīng) HBeAg陰性慢性乙型肝炎的診斷慢性HBV攜帶者的診斷條件 慢性HBV攜帶者：血清HBsAg和HBV DNA陽性，HBeAg或抗-HBe陽性，但1年內(nèi)連續(xù)隨訪3次以上，血清ALT和AST均在正常范圍，肝組織學(xué)檢查一般無明顯異常。 對血清HBV DNA陽性者，應(yīng)動員其做肝穿刺檢查，以便進一步確診和進行相應(yīng)治療。 非活動性HBsAg攜帶者診斷條件 非活動性HBsAg攜帶者：血清HBsAg陽性、HBeAg陰性、抗-HBe陽性或陰性，HBV DNA低于最低檢測限(PCR法)，1年內(nèi)連續(xù)隨訪3次以上，ALT均在正常范圍。肝組織學(xué)檢查顯示：Knodell 肝炎活動指數(shù)(HA

13、I)4或其他的半定量計分系統(tǒng)病變輕微。 內(nèi)容慢性乙肝簡介的概況乙肝病毒簡介慢性乙肝的臨床診斷、分類和分期慢性乙肝治療目標和主要治療核苷（酸）類似物干擾素慢性乙型肝炎的總體治療目標最大限度地長期持續(xù)抑制或消除HBV減輕肝細胞炎癥壞死及肝纖維化延緩和阻止疾病進展減少和防止肝臟失代償、肝硬化、HCC及其并發(fā)癥的發(fā)生從而改善生活質(zhì)量和延長存活時間 中華醫(yī)學(xué)會肝病學(xué)分會、感染病學(xué)分會. 慢性乙型肝炎防治指南. 中華肝臟病雜志, 2005, 13: 881-891.治療目標 vs.長期目標短期目標: 現(xiàn)有數(shù)據(jù)表明，治療早期最大限度地抑制病毒復(fù)制對獲得最佳療效有重大影響。因此，治療最重要的一項指標就是將循環(huán)

14、中HBV DNA的水平降至PCR檢測不到的水平 對HBeAg陽性的患者，另一項重要的治療目標是實現(xiàn)HBeAg血清轉(zhuǎn)換。 長期目標： 都是改善預(yù)后，防止肝硬化和肝癌（HCC）的發(fā)生。要達到持久抑制病毒復(fù)制的目標，就必須將HBV DNA 一直控制在PCR檢測不到的水平，這是達到長期治療目 標的重要指標。 最終的長期目標是達到乙肝表面抗原（HBsAg）的血清轉(zhuǎn)換。慢性乙型肝炎的治療方法抗病毒免疫調(diào)節(jié)抗炎保肝抗纖維化對癥治療抗病毒治療是關(guān)鍵，只要有適應(yīng)證，且條件允許，就應(yīng)進行規(guī)范的抗病毒治療 中華醫(yī)學(xué)會肝病學(xué)分會、感染病學(xué)分會. 慢性乙型肝炎防治指南. 中華肝臟病雜志, 2005, 13: 881-8

15、91.1. HBV DNA105 拷貝/ml HBeAg陰性者為104 拷貝/ml；2. ALT 2ULN 如用干擾素治療，ALT應(yīng)10ULN, 血總膽紅素水平應(yīng)2ULN；3. ALT 2ULN,肝組織學(xué)：Knodell HAI 4， 或G2炎癥壞死 具有(1)并有(2) 或 (3) 的患者應(yīng)進行抗病毒治療中華醫(yī)學(xué)會肝病學(xué)分會、感染病學(xué)分會. 慢性乙型肝炎防治指南. 中華肝臟病雜志, 2005, 13: 881-891.抗病毒治療的一般適應(yīng)證用于評價和監(jiān)控慢性乙型肝炎的試驗方法評估CHB患者的常規(guī)試驗用于檢測：HBV感染的狀態(tài)病毒抗原和相應(yīng)抗體是否存在樣本中HBV DNA的拷貝數(shù)肝臟損傷程度血

16、清丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶（ALT）水平通過活檢標本獲得的肝臟組織學(xué)情況這些評估工具或臨床標志物既可用于診斷CHB，也可用于監(jiān)控疾病的進展1,2。1 Lok ASF, McMahon BJ. AASLD Practice Guidelines. Chronic hepatitis B. December 2003. Available at: . Accessed October 14, 2005.2 Keeffe EB, Dieterich DT, Han SH, et al. A treatment algorithm for the management of chronic hepatitis B

17、 virus infection in the United States. Clin Gastroenterol Hepatol. 2004;2:87-106.抗病毒治療應(yīng)答（一）單項應(yīng)答 1病毒學(xué)應(yīng)答 (virological response)：指血清HBV DNA檢測不到 (PCR法) 或低于檢測下限或較基線下降2 log102血清學(xué)應(yīng)答 (serological response)：HBeAg轉(zhuǎn)陰或HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換HBsAg轉(zhuǎn)陰或HBsAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換3生化學(xué)應(yīng)答 (biochemical response)：指血清ALT 和AST恢復(fù)正常4組織學(xué)應(yīng)答 (histological

18、response)：指肝臟組織學(xué) 炎癥壞死或纖維化程度改善達到某一規(guī)定值1 中華醫(yī)學(xué)會肝病學(xué)分會、感染病學(xué)分會. 慢性乙型肝炎防治指南. 中華肝臟病雜志, 2005, 13: 881-891. (二) 時間順序應(yīng)答初始或早期應(yīng)答: 治療12周時的應(yīng)答2. 治療結(jié)束時應(yīng)答(end-of-treatment response): 治療 結(jié)束時應(yīng)答。3. 持久應(yīng)答 (sustained response): 治療結(jié)束后隨訪6個 月或12個月以上，療效維持不變，無復(fù)發(fā)4. 維持應(yīng)答 (maintained response): 在抗病毒治療期間 表現(xiàn)為HBV DNA檢測不到 (PCR法) 或低于檢測下

19、限， 或ALT正常抗病毒治療應(yīng)答 (二) 時間順序應(yīng)答5反彈 (breakthrough): 達到了初始應(yīng)答，但在未更改治療的情況下，HBV DNA水平重新升高，或一度轉(zhuǎn)陰后又轉(zhuǎn)為陽性，可有或無ALT升高有時也指ALT和AST復(fù)常后，在未更改治療的情況下再度升高但應(yīng)排除由其他因素引起的ALT和AST升高6復(fù)發(fā) (relapse): 達到了治療結(jié)束時應(yīng)答，但停藥后HBV DNA重新升高或陽轉(zhuǎn)有時亦指ALT和AST在停藥后的再度升高但應(yīng)排除由其他因素引起的ALT和AST升高抗病毒治療應(yīng)答（三）聯(lián)合應(yīng)答 (combined response)1完全應(yīng)答 (complete response, CR)

20、: HBeAg陽性慢性乙型肝炎患者，治療后ALT恢復(fù)正常， HBV DNA檢測不出（PCR法）和HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換 HBeAg陰性慢性乙型肝炎患者，治療后ALT恢復(fù)正常， HBV DNA檢測不出 (PCR法)2部分應(yīng)答 (partial response, PR) : 介于完全應(yīng)答與 無應(yīng)答之間。如HBeAg陽性慢性乙型肝炎患者，治療后ALT恢復(fù)正常， HBV DNA 105 拷貝/ml，但無HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換3無應(yīng)答 (non- response, NR): 未達到以上應(yīng)答者抗病毒治療應(yīng)答恩替卡韋核苷（酸）類似物的主要作用機制DNA聚合酶以母鏈作為模板，將核苷酸按順序連接起來，合成互補的

21、DNA鏈互補的DNA新鏈正在延長互補的DNA新鏈合成完畢如果在延長過程中一個核苷類似物分子代替了自然存在的核苷酸，就會使鏈延長終止，因為其它的核苷酸分子不能連接到核苷類似物分子上（鏈終止作用 ）干擾素類 CHB患者從IFN治療中獲益的報道首次發(fā)表于在1970 年代中期 FDA在1990年代早期批準IFN用于CHB治療1 IFN可以用于治療CHB，是基于幾個重要特性2：抗病毒特性IFN 可以使受感染細胞處于“病毒抵抗狀態(tài)”，阻斷HBV復(fù)制 免疫調(diào)節(jié)特性IFN增強細胞毒性T淋巴細胞和NK細胞的活性，對病毒感染細胞產(chǎn)生免疫應(yīng)答，破壞受感染細胞。IFN還能增強產(chǎn)生抗體的B細胞的活性。1 Firpi R

22、J, Martin P. Update on hepatitis B treatment. Medscape General Medicine. 2002;4. Available at: . com/viewarticle/438376_print. Accessed August, 2005.2 Thomas H, Foster G, Platis D. Mechanism of action of interferon and nucleoside analogs. J Hepatol. 2003;39:S93-S98. 慢性乙肝的治療標志物HBeAg陽性的慢性乙肝開始治療Anti-HB

23、e出現(xiàn)HBV DNA下降A(chǔ)LT復(fù)常HBeAg 消失PCR檢測不到HBsAg消失HBeAg陰性的慢性乙肝開始治療HBV DNA下降PCR檢測不到HBsAg消失肝臟炎癥反應(yīng)和纖維化治療目標a) 預(yù)防肝硬化，肝衰竭和肝癌b) 提高生存率Slide presented by Prof. N Naoumov, EASL 2006ALT復(fù)常目前抗病毒藥物特點比較核苷（酸）類似物口服給藥抑制病毒作用強不良反應(yīng)少而輕微可用于肝功能失代償者療程相對不固定HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換率低療效不夠持久長期應(yīng)用可產(chǎn)生耐藥變異停藥后可出現(xiàn)病情惡化 干擾素療程相對固定HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換率較高療效相對持久耐藥變異較少需要注射給藥

24、不良反應(yīng)較明顯不適于肝功能失代償者中華醫(yī)學(xué)會肝病學(xué)分會、感染病學(xué)分會. 慢性乙型肝炎防治指南. 中華肝臟病雜志, 2005, 13: 881-891.干擾素的兩種主要作用抗病毒作用免疫調(diào)節(jié)作用IFN受體增強NK細胞活性增強細胞毒性T細胞活性增強B細胞活性抗體IFNs通過阻斷病毒復(fù)制周期的各個階段使細胞處于“病毒抵抗狀態(tài)”： 細胞進入和去殼 DNA轉(zhuǎn)錄和翻譯 病毒成熟，組裝和從細胞中釋放干擾素HBV肝臟的功能 從根本上講，肝臟的功能就是合成、代謝及解毒 以維持其它器官的正常運轉(zhuǎn)，可以分為以下幾類：代謝葡萄糖(碳水化合物)、脂類和蛋白質(zhì)蛋白質(zhì)合成除免疫球蛋白（抗體）外的所有血漿蛋白解毒功能清除體內(nèi)

25、的滅活激素、代謝副產(chǎn)物和藥物合成和分泌膽汁對消化和藥物排泄很重要其他儲存鐵、脂溶性維生素（A、D、E、K）和維生素B12 目前已經(jīng)批準上市的核苷/核苷酸類似物替比夫定恩替卡韋阿德福韋酯拉米夫定A1762T G1764AG1986A：終止密碼子啟動子前-CC基因HBeAgHBcAg轉(zhuǎn)錄和翻譯前-HBe 蛋白信號肽成熟分泌入循環(huán)中HBV 前-C和C基因以及與HBeAg和HBcAg的關(guān)系前C區(qū)和基本核心啟動子 (BCP) 的變異可產(chǎn)生HBeAg陰性變異株前C區(qū)最常見的變異為G1896A點突變，不表達HBeAg。BCP區(qū)最常見的變異是A1762T/G1764A突變，降低HBeAg合成 慢性乙型肝炎代償

26、性肝病HBeAg陽性HBeAg陰性ALT 2ULNHBV DNA 1105ALT 2ULNALT 2ULNHBV DNA 1104IFN，或 PegIFN 2a， 或拉米夫定，或阿德福韋酯，或恩替卡韋IFN，或 PegIFN 2a， 或阿德福韋酯，或拉米夫定，或恩替卡韋觀察，ALT升高或肝穿刺檢查有中、重度炎癥者可考慮治療失代償性肝病、肝移植、免疫抑制患者拉米夫定，但對拉米夫定耐藥患者，可用其他已批準的核苷 (酸) 類似物中國慢性乙型肝炎的治療流程圖中華醫(yī)學(xué)會肝病學(xué)分會、感染病學(xué)分會. 慢性乙型肝炎防治指南. 中華肝臟病雜志, 2005, 13: 881-891.ALT ALT是一種幾乎完全由

27、肝臟產(chǎn)生的酶，因而血中 ALT濃度升高意味著發(fā)生了肝損傷1。 當發(fā)生肝細胞破壞時，HBV感染的患者通常有血 清ALT水平升高。感染HBV后，機體產(chǎn)生針對HBV的免疫反應(yīng)，后 者導(dǎo)致HBV感染肝細胞的破壞2。 發(fā)生HBeAg血清轉(zhuǎn)換后，由于肝損傷得到恢復(fù)， ALT水平下降，并回復(fù)到正常范圍2-3 患者升高的ALT水平通常用高于健康人ALT正常 范圍上限（ULN）的倍數(shù)來表示。 1 Keeffe EB, Dieterich DT, Han SH et al. A treatment algorithm for the management of chronic hepatitis B virus

28、infection in the Unites States. Clin Gastroenterol Hepatol. 2004;2:87-106;2 McMahon BJ. The natural history of chronic hepatitis B virus infection. Semin Liver Dis. 2004;24(suppl 1): 17-213 Tran TT, Martin P. Hepatitis B: epidemiology and natural history. Clin Liver Dis. 2004;8:255-266.3912151821242

29、730（月）6基本療程1年評價療效（至完全應(yīng)答）鞏固階段HBeAg陽性CHBHBeAg陰性CHBHBeAg陽性者至少12月HBeAg陰性者至少18月 監(jiān)測（化學(xué)、血清學(xué)標志、HBV DNA）：前3月每月查，此后每3月查 療程：完成1年基本療程后進行評價，如達到完全應(yīng)答進入鞏固階段 完全應(yīng)答最低療程：HBeAg陽性CHB者24月,HBeAg陰性CHB者30月核苷(酸)類似物治療慢性乙型肝炎的療程慢性乙型肝炎的肝損傷機理 盡管HBV利用肝細胞的復(fù)制系統(tǒng)復(fù)制自身，但它并 不殺傷受感染的細胞。 慢性乙型肝炎的肝損傷是由于受感染的肝細胞被機 體自身的抗感染免疫應(yīng)答破壞所致，其特點是血中 ALT水平升高。

30、針對HBV的天然免疫應(yīng)答針對HBV的獲得性免疫應(yīng)答* HBV可同時促發(fā)體液免疫和細胞免疫，以細胞免疫為主 素比伏基本信息 素比伏通用名：替比夫定片適應(yīng)癥：用于有病毒復(fù)制證據(jù)以及有血清轉(zhuǎn)氨酶（ALT或 AST）持續(xù)升高或肝組織活動性病變證據(jù)的慢性 乙型肝炎成人患者。規(guī)格：600mg用法用量：成人和青少年（16歲） 本品治療慢性乙型肝炎的推薦劑量為600mg， 每天一次，口服，餐前或餐后均可，不受進食 影響。替比夫定：優(yōu)先抑制HBV正鏈DNA的合成HBV和肝細胞表面的蛋白結(jié)合，進入細胞DNA轉(zhuǎn)變?yōu)閏ccDNA病毒脫衣殼轉(zhuǎn)錄細胞核從mRNA 轉(zhuǎn)錄成病毒蛋白的氨基酸序列mRNA被攝入新合成的病毒核心內(nèi)

31、由逆轉(zhuǎn)錄酶合成負鏈由DNA聚合酶合成正鏈替比夫定優(yōu)先抑制該步病毒DNA的合成病毒的不同組分組裝形成新的、完整的病毒體新產(chǎn)生的HBV離開肝細胞去感染其他細胞細胞外間隙肝細胞臨床前研究臨床前試驗中的主要特征和優(yōu)點: 對HBV高度特異 抑制HBV 病毒DNA聚合酶，對人DNA聚合酶無作用 未發(fā)現(xiàn)線粒體毒性或乳酸酸中毒的證據(jù) 未發(fā)現(xiàn)致癌性或致突變性的證據(jù) 迅速轉(zhuǎn)變?yōu)橛谢钚缘牧姿猁}形式 不通過肝臟代謝 不受CYP450的影響 肌酐清除率 (mL/分鐘)替比夫定劑量 50600 mg 每天一次 30 49 600 mg 每48小時一次 30 (無須透析) 600 mg 每72小時一次 ESRD * 600 mg 每96小時一次 用法用量腎功能受損者