藥品生產(chǎn)變更控制系統(tǒng)及不合格物料處理課件

1、藥品生產(chǎn)變更控制系統(tǒng)及不合格物料的處理 主講人：李小鵬1第1頁，共31頁。一、變更控制系統(tǒng)變更的定義？2010年版GMP有關(guān)變更控制的條款為什么要進(jìn)行變更控制變更管理的原理引起變更的原因引起變更的范圍變更處理的級(jí)別變更控制的分類變更處理的流程 2第2頁，共31頁。什么是變更控制？ 對(duì)于產(chǎn)品質(zhì)量有潛在影響的改變(鑒別、含量、純度、生物利用度、法規(guī)符合性等）或過程的可重復(fù)性（如驗(yàn)證、流程）均要求根據(jù)已規(guī)定的程序進(jìn)行評(píng)價(jià)、文件記錄的修訂、審核、批準(zhǔn)和跟蹤確認(rèn)的管理活動(dòng)。變更控制：是一項(xiàng)書面規(guī)程。說明了當(dāng)藥品生產(chǎn)、包裝和檢測(cè)中涉及到對(duì)廠房設(shè)施、原材料、設(shè)備和工藝的變更，或出現(xiàn)其他任何可能對(duì)產(chǎn)品質(zhì)量或支

2、持系統(tǒng)產(chǎn)生影響的變更時(shí)所采取的行動(dòng)和措施。3第3頁，共31頁。為什么要進(jìn)行變更控制？確保標(biāo)準(zhǔn)的權(quán)威性，防止隨意變化。確保持續(xù)改進(jìn)得到了及時(shí)有效的執(zhí)行，并高度保證變更不會(huì)引發(fā)不期望的后果。從法規(guī)角度需要進(jìn)行必要的變更審批程序。變更管理體系強(qiáng)調(diào)QA的質(zhì)量參與力度，履行必要的調(diào)查。便于質(zhì)量追溯，進(jìn)行質(zhì)量跟蹤。為質(zhì)量信息系統(tǒng)提供基礎(chǔ)信息（質(zhì)量回顧）。4第4頁，共31頁。藥品生產(chǎn)管理規(guī)范（2010年修訂 ）第二百四十條企業(yè)應(yīng)當(dāng)建立變更控制系統(tǒng)，對(duì)所有影響產(chǎn)品質(zhì)量的變更進(jìn)行評(píng)估和管理。需要經(jīng)藥品監(jiān)督管理部門批準(zhǔn)的變更應(yīng)當(dāng)在得到批準(zhǔn)后方可實(shí)施。第二百四十一條應(yīng)當(dāng)建立操作規(guī)程，規(guī)定原輔料、包裝材料、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)、

3、檢驗(yàn)方法、操作規(guī)程、廠房、設(shè)施、設(shè)備、儀器、生產(chǎn)工藝和計(jì)算機(jī)軟件變更的申請(qǐng)、評(píng)估、審核、批準(zhǔn)和實(shí)施。質(zhì)量管理部門應(yīng)當(dāng)指定專人負(fù)責(zé)變更控制。第二百四十二條變更都應(yīng)當(dāng)評(píng)估其對(duì)產(chǎn)品質(zhì)量的潛在影響。企業(yè)可以根據(jù)變更的性質(zhì)、范圍、對(duì)產(chǎn)品質(zhì)量潛在影響的程度將變更分類（如主要、次要變更）。判斷變更所需的驗(yàn)證、額外的檢驗(yàn)以及穩(wěn)定性考察應(yīng)當(dāng)有科學(xué)依據(jù)。第二百四十三條與產(chǎn)品質(zhì)量有關(guān)的變更由申請(qǐng)部門提出后，應(yīng)當(dāng)經(jīng)評(píng)估、制定實(shí)施計(jì)劃并明確實(shí)施職責(zé)，最終由質(zhì)量管理部門審核批準(zhǔn)。變更實(shí)施應(yīng)當(dāng)有相應(yīng)的完整記錄。第二百四十四條改變?cè)o料、與藥品直接接觸的包裝材料、生產(chǎn)工藝、主要生產(chǎn)設(shè)備以及其他影響藥品質(zhì)量的主要因素時(shí)，還應(yīng)當(dāng)

4、對(duì)變更實(shí)施后最初至少三個(gè)批次的藥品質(zhì)量進(jìn)行評(píng)估。如果變更可能影響藥品的有效期，則質(zhì)量評(píng)估還應(yīng)當(dāng)包括對(duì)變更實(shí)施后生產(chǎn)的藥品進(jìn)行穩(wěn)定性考察。第二百四十五條變更實(shí)施時(shí)，應(yīng)當(dāng)確保與變更相關(guān)的文件均已修訂。第二百四十六條質(zhì)量管理部門應(yīng)當(dāng)保存所有變更的文件和記錄。5第5頁，共31頁。變更控制的原則變更控制的原則 .應(yīng)進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)管理的手段來評(píng)估變更的風(fēng)險(xiǎn)。 .評(píng)估法規(guī)的符合性。 . 變更應(yīng)由開發(fā)、生產(chǎn)、質(zhì)量、法規(guī)、醫(yī)學(xué)等專家進(jìn)行評(píng)估，預(yù)先設(shè)定接受標(biāo)準(zhǔn)。 .變更實(shí)施后，應(yīng)評(píng)估效果、避免對(duì)藥品質(zhì)量的不良影響。 6第6頁，共31頁。引起變更的原因法律規(guī)定目標(biāo)成本有效性可利用性陳舊過時(shí)CAPA改進(jìn)內(nèi)部引起的變更7第7

5、頁，共31頁。變更控制的范圍產(chǎn)品的上市和撤市廠房的設(shè)施、布局公用系統(tǒng)，如水系統(tǒng)工藝設(shè)備原輔料、包裝材料及供應(yīng)商標(biāo)準(zhǔn)和分析方法工藝及關(guān)鍵參數(shù)清潔規(guī)程與產(chǎn)品接觸的介質(zhì)，如潤(rùn)滑劑、清潔劑等計(jì)算機(jī)軟硬件影響法規(guī)的注冊(cè)、備案文件的變更8第8頁，共31頁。變更的分類按級(jí)別分類： 級(jí)別（關(guān)鍵質(zhì)量變更） 級(jí)別（主要質(zhì)量變更） 級(jí)別（一般須申報(bào)的變更）9第9頁，共31頁。變更的分類計(jì)劃外 非計(jì)劃變更實(shí)際上就是偏差，應(yīng)當(dāng)按照偏差處理程序/非一致性報(bào)告系統(tǒng)進(jìn)行處理。計(jì)劃內(nèi) 計(jì)劃性變更是計(jì)劃好的經(jīng)過預(yù)先批準(zhǔn)的變更，有可能是臨時(shí)變更或永久變更。 .工藝變更 .產(chǎn)品配方或設(shè)計(jì)變更 .廠房設(shè)施，設(shè)備，公用設(shè)施和自動(dòng)化系統(tǒng)的

6、變更 .批記錄，生產(chǎn)指令，sop的變更 .分析方法，標(biāo)準(zhǔn)的變更 .原材料變更10第10頁，共31頁。變更控制的流程變更申請(qǐng)變更審核批準(zhǔn)申請(qǐng)確認(rèn)實(shí)驗(yàn)法規(guī)批準(zhǔn)批準(zhǔn)實(shí)施實(shí)施跟蹤文件歸檔11第11頁，共31頁。變更控制的流程提出變更申請(qǐng)對(duì)變更申請(qǐng)進(jìn)行評(píng)估，審核，列出相關(guān)的實(shí)施計(jì)劃進(jìn)行試驗(yàn)和驗(yàn)證，更新相關(guān)規(guī)程批準(zhǔn)變更的實(shí)施實(shí)施變更，跟蹤并反饋實(shí)施效果部門和個(gè)人相關(guān)部門申請(qǐng)人及相關(guān)部門質(zhì)量部門法規(guī)部門相關(guān)部門12第12頁，共31頁。變更控制的職責(zé)變更申請(qǐng)部門：提供詳細(xì)的變更方案、依據(jù)，變更的執(zhí)行，變更前的人員培訓(xùn)。相關(guān)部門：進(jìn)行細(xì)致的評(píng)估，完成相關(guān)的變更計(jì)劃。質(zhì)量部門：制定流程，組織審核和評(píng)估，制定實(shí)施計(jì)

7、劃，批準(zhǔn)變更并跟蹤便跟的效果。法規(guī)部門：評(píng)估變更對(duì)注冊(cè)文件的影響，進(jìn)行法規(guī)申請(qǐng)，批準(zhǔn)變更的實(shí)施。變更管理員：協(xié)調(diào)變更文件的起草、評(píng)估、實(shí)施、歸檔。13第13頁，共31頁。變更流程涉及部門變更申請(qǐng)變更申請(qǐng)的編號(hào)變更申請(qǐng)的評(píng)估和審核14第14頁，共31頁。變更流程變更申請(qǐng)的批準(zhǔn)變更實(shí)施前的準(zhǔn)備、試驗(yàn)變更的備案和準(zhǔn)備變更跟蹤、評(píng)價(jià)和實(shí)施15第15頁，共31頁。變更流程變更的反饋?zhàn)兏臍w檔16第16頁，共31頁。變更管理的幾個(gè)關(guān)鍵點(diǎn)完善的流程專業(yè)的人員變更委員會(huì)、專業(yè)人士文件的變更法規(guī)的影響17第17頁，共31頁。變更管理貫穿于產(chǎn)品的生命周期研發(fā)：根據(jù)各個(gè)階段特點(diǎn)制定相應(yīng)程序技術(shù)轉(zhuǎn)移：記錄并評(píng)估任何變

8、化生產(chǎn)：完善的流程產(chǎn)品撤出：評(píng)出影響18第18頁，共31頁。二、不合格物料處理1.不合格物料的來源2.經(jīng)檢驗(yàn)不合格的物料由物料所在部門填寫不合格品處理報(bào)告單，提出書面處理意見報(bào)質(zhì)量管理部審核并簽署處理意見。3.不合格物料的處理19第19頁，共31頁。1.不合格物料的來源 進(jìn)廠后經(jīng)檢驗(yàn)不合格的原輔料；在庫房貯存保管過程中由于養(yǎng)護(hù)不當(dāng)或超過有效期造成不合格的物料；在生產(chǎn)過程中被污染而產(chǎn)生的不合格物料；品名、規(guī)格、劑量、用法、適應(yīng)癥、禁忌、有效期等項(xiàng)目印錯(cuò)的標(biāo)簽、說明書及大、中、小盒、鋁箔等；批準(zhǔn)文號(hào)、注冊(cè)商標(biāo)、條形碼、公司名稱印錯(cuò)的標(biāo)簽、說明書及大、中、小盒；大、中、小盒紙質(zhì)差，或在運(yùn)輸途中已損壞

9、或可能破損的。被污染的內(nèi)包裝材料。 藥品生產(chǎn)過程中的不合格中間體、半成品及成品。 20第20頁，共31頁。2、處理意見 經(jīng)檢驗(yàn)不合格的物料由物料所在部門填寫不合格品處理報(bào)告單，提出書面處理意見報(bào)質(zhì)量管理部審核并簽署處理意見。21第21頁，共31頁。3.不合格物料的處理不合格原輔料的處理 質(zhì)量責(zé)任在于供應(yīng)方的不合格原輔料不得退回供應(yīng)方，而必須及時(shí)就地封存，并向省藥品監(jiān)督管理部門匯報(bào)。由物料部通知供應(yīng)方來人，由質(zhì)量管理部通知省藥品監(jiān)督管理部門來人，對(duì)不合格的原輔料進(jìn)行就地銷毀。銷毀時(shí)，必須要有質(zhì)量管理部部長(zhǎng)、省藥品監(jiān)督管理部門的人員在場(chǎng)。如屬生產(chǎn)耗損或貯存過程中產(chǎn)生的不合格原、輔料，則由其所在部門

10、負(fù)責(zé)銷毀、質(zhì)量管理部負(fù)責(zé)監(jiān)督。銷毀要有記錄，質(zhì)量管理部門負(fù)責(zé)人、操作人員必須簽字（如屬供貨質(zhì)量問題的原輔料，省藥品監(jiān)督管理部門的現(xiàn)場(chǎng)監(jiān)督人員必須簽字）。22第22頁，共31頁。3.不合格物料的處理不合格包裝材料的處理不合格的印字包裝材料不得退回供應(yīng)方，必須作銷毀處理。如屬印刷原因、運(yùn)輸原因而導(dǎo)致的不合格包裝材料，由物料部通知供貨廠方來人核實(shí)，物料部執(zhí)行，在質(zhì)量管理部門的監(jiān)督下銷毀。物料貯存過程中產(chǎn)生的不合格包裝材料，則須經(jīng)物料部長(zhǎng)批準(zhǔn)，倉庫保管員執(zhí)行，在質(zhì)量管理部監(jiān)督下銷毀。屬生產(chǎn)耗損的包裝材料，直接由操作人員銷毀，質(zhì)監(jiān)員監(jiān)督。銷毀要有記錄，操作人、監(jiān)督人均應(yīng)簽字。23第23頁，共31頁。不合

11、格中間體、半成品、成品處理：1.不合格中間體、半成品的處理車間在生產(chǎn)中發(fā)生的不合格中間產(chǎn)品，質(zhì)監(jiān)員立即報(bào)告車間主任，車間立即將產(chǎn)生不合格品的工序停產(chǎn)，把不合格品轉(zhuǎn)移至不合格品暫存庫，掛上“不合格”標(biāo)志牌，并標(biāo)明不合格品的品名、來源、批號(hào)、數(shù)量、記錄人。質(zhì)監(jiān)員同時(shí)將情況報(bào)告質(zhì)量管理部和生產(chǎn)部。車間主任召開分析會(huì)，必要時(shí)，質(zhì)量管理部和生產(chǎn)部派人參加，查明原因，提出改進(jìn)措施。由車間主任填寫不合格品處理報(bào)告單，由生產(chǎn)部審核后報(bào)質(zhì)量管理部審核，經(jīng)主管副總批準(zhǔn)后執(zhí)行。生產(chǎn)部按批準(zhǔn)的方法處理，處理過程中必須要有質(zhì)監(jiān)員現(xiàn)場(chǎng)監(jiān)督并記錄。對(duì)上述處理過程在批記錄中要有偏差分析。24第24頁，共31頁。不合格中間體、

12、半成品、成品處理：2.不合格成品的處理經(jīng)中心化驗(yàn)室檢驗(yàn)不合格的成品，由成品保管員負(fù)責(zé)將黃色繩及“待驗(yàn)”標(biāo)志取下，叫搬運(yùn)工將不合格品轉(zhuǎn)移至不合格品庫區(qū)，掛上“不合格”標(biāo)志，并標(biāo)明產(chǎn)品名稱、規(guī)格、批號(hào)、數(shù)量、來源及記錄人。質(zhì)量管理部會(huì)同生產(chǎn)部到車間進(jìn)行調(diào)查。必要時(shí)由主管副總經(jīng)理主持召開質(zhì)量分析會(huì)，質(zhì)量、生產(chǎn)、工程、物料、技術(shù)等部門負(fù)責(zé)人及相關(guān)人員參加，分析問題，查找原因，提出解決措施和方法。在確保產(chǎn)品質(zhì)量的情況下，并有切實(shí)可行的措施，該批產(chǎn)品可以返工，返工后產(chǎn)品，經(jīng)檢驗(yàn)合格，方可入庫。若該產(chǎn)品不能返工，按不合格品銷毀管理制度銷毀。該不合格品如涉及到相鄰批次時(shí)，應(yīng)一并處理。上述處理過程，在批生產(chǎn)記錄

13、中要有偏差分析。25第25頁，共31頁。不合格品銷毀：1.不合格品的確認(rèn)：經(jīng)質(zhì)量管理部檢驗(yàn)不符合質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的物料或中間體、半成品、成品。2.需銷毀的不合格原料、輔料、包裝材料、生產(chǎn)尾料、中間體、成品由物料所在部門提出申請(qǐng)，填寫不合格品銷毀單，寫明品名、規(guī)格、批號(hào)、數(shù)量報(bào)質(zhì)量管理部審核、主管副總經(jīng)理批準(zhǔn)后方可執(zhí)行銷毀； 26第26頁，共31頁。不合格品銷毀 3.不合格品銷毀處理方法：對(duì)報(bào)廢的退回產(chǎn)品、原輔料、成品、中間體、生產(chǎn)尾料等脫去外包裝后進(jìn)行焚燒或深埋，深埋至少1.5米深。對(duì)報(bào)廢的退回的包裝材料特別是標(biāo)簽、說明書、合格證、印有文字的內(nèi)包裝材料進(jìn)行燒毀。銷毀方式或地點(diǎn)有可能對(duì)環(huán)境造成影響的，必

14、須征得當(dāng)?shù)丨h(huán)保部門的同意。27第27頁，共31頁。不合格品銷毀 4.銷毀執(zhí)行現(xiàn)場(chǎng)要有質(zhì)監(jiān)員在現(xiàn)場(chǎng)監(jiān)控，監(jiān)督整個(gè)銷毀過程符合要求，并作好記錄，存檔備查。5.銷毀特殊管理的藥品，應(yīng)請(qǐng)當(dāng)?shù)厮幤繁O(jiān)督管理部門派人現(xiàn)場(chǎng)監(jiān)督銷毀。6.銷毀記錄應(yīng)寫明：品名、規(guī)格、批號(hào)、數(shù)量、銷毀日期、銷毀地點(diǎn)、銷毀方式、銷毀人、監(jiān)督人簽字，銷毀記錄保存到銷毀日期后三年。28第28頁，共31頁。不合格品管理：1.凡不合格原輔料不準(zhǔn)投入生產(chǎn)，不合格半成品不得流入下工序，不合格成品不準(zhǔn)出廠。2.當(dāng)發(fā)現(xiàn)不合格原輔材料 、半成品（中間產(chǎn)品）和成品時(shí)應(yīng)按下列要求管理。立即將不合格品隔離于規(guī)定的存放區(qū)，掛上明顯的不合格標(biāo)志；必須在每個(gè)不合格品的包裝單元或容器上標(biāo)明品名、規(guī)格、批號(hào)、生產(chǎn)日期等；填寫不合格品處理報(bào)告單，內(nèi)容包括：品名、規(guī)格、批號(hào)、數(shù)量，查明不合格的日期、來源，不合格項(xiàng)目及原因、檢驗(yàn)數(shù)據(jù)及負(fù)責(zé)查明原因的有關(guān)人員等,分送各有關(guān)部門。29第29頁，共31頁。不合格品管理： 由質(zhì)量管理部門會(huì)同生產(chǎn)部門查明原因，提出書面處理意見，負(fù)責(zé)處理的部門限期處理，質(zhì)量管理部門負(fù)