生物制藥技術(shù)方法第二篇

1、生物技術(shù)制藥方法 主講(zhjing)教師：李校堃教授 Email: Tel共九十四頁第二篇藥物(yow)設(shè)計(jì)與開發(fā) 共九十四頁半個(gè)世紀(jì)之前，人們對(duì)在細(xì)胞水平和分子水平上的生命現(xiàn)象了解甚少，尋找新藥的方法多是基于經(jīng)驗(yàn)和嘗試，主要是通過大量(dling)化合物的篩選與偶然發(fā)現(xiàn)?？窟@種方法發(fā)現(xiàn)了大批治療藥物。但它的不可預(yù)見性和盲目性，人力和物力的巨大消耗，發(fā)現(xiàn)新藥的成功率越來越低，促使人們發(fā)展具有較高預(yù)測(cè)性的更合理的研究方法。共九十四頁發(fā)現(xiàn)新藥(xn yo)的途徑共九十四頁隨著(su zhe)生命科學(xué)的相關(guān)學(xué)科在上世紀(jì)后半期的迅速發(fā)展，定量構(gòu)效關(guān)系、合理藥物設(shè)計(jì)、計(jì)算機(jī)輔

2、助藥物設(shè)計(jì)、組合化學(xué)、高通量篩選等新技術(shù)、新方法不斷涌現(xiàn)，基因技術(shù)被應(yīng)用到新藥的研究之中，新藥設(shè)計(jì)學(xué)也應(yīng)運(yùn)而生。近十年來，新藥設(shè)計(jì)與開發(fā)有了突飛猛進(jìn)的發(fā)展，優(yōu)良的新藥不斷問世，為世界制藥工業(yè)帶來了勃勃生機(jī)。共九十四頁新藥(xn yo)設(shè)計(jì)新技術(shù)共九十四頁藥物作用(zuyng)的生物學(xué)基礎(chǔ)共九十四頁根據(jù)藥物在分子水平上的作用方式，可把藥物分成兩種類型，即非特異性結(jié)構(gòu)藥物（Structurally Nonspecific Drug）和特異性結(jié)構(gòu)藥物（Structurally Specific Drug）。非特異性結(jié)構(gòu)藥物的藥理作用與化學(xué)結(jié)構(gòu)類型的關(guān)系較少，主要受藥物的理化性質(zhì)的影響。如全身(qun

3、 shn)麻醉藥（氣體、低分子量的鹵烴、醇、醚、烯烴等），其作用主要受藥物的脂水（氣）分配系數(shù)的影響。特異性結(jié)構(gòu)藥物發(fā)揮藥效的本質(zhì)是藥物小分子與受體生物大分子的有效結(jié)合，這包括二者在立體空間上互補(bǔ)；在電荷分布上相匹配，通過各種鍵力的作用使二者相互結(jié)合，進(jìn)而引起受體生物大分子構(gòu)象的改變，觸發(fā)機(jī)體微環(huán)境產(chǎn)生與藥效有關(guān)的一系列生物化學(xué)反應(yīng)。 共九十四頁一、藥物作用(zuyng)的生物靶點(diǎn)能夠與藥物分子結(jié)合并產(chǎn)生藥理效應(yīng)的生物大分子現(xiàn)通稱為藥物作用的生物靶點(diǎn)。這些靶點(diǎn)的種類主要(zhyo)有受體、酶、離子通道和核酸，存在于機(jī)體靶器官細(xì)胞膜上或細(xì)胞漿內(nèi)。就目前上市的藥物來說，以受體為作用靶點(diǎn)的藥物約占5

4、2%；以酶為作用靶點(diǎn)的藥物約占22%；以離子通道為作用靶點(diǎn)的藥物約占6%；以核酸為作用靶點(diǎn)的藥物約占3；其余17藥物的作用靶點(diǎn)尚不清楚。 共九十四頁1. 以受體為靶點(diǎn)藥物與受體結(jié)合才能產(chǎn)生藥效。理想的藥物必須具有高度的選擇性和特異性。選擇性要求藥物對(duì)某種病理狀態(tài)產(chǎn)生穩(wěn)定的功效。特異性是指藥物對(duì)疾病的某一生理、生化過程有特定的作用(zuyng)，此即要求藥物僅與疾病治療相關(guān)聯(lián)的受體或受體亞型產(chǎn)生結(jié)合。共九十四頁現(xiàn)已有幾百種作用于受體的新藥(xn yo)問世，其中絕大多數(shù)是GPCR的激動(dòng)劑或拮抗劑。例如，治療高血壓的血管緊張素II受體拮抗劑洛沙坦、依普沙坦，中樞鎮(zhèn)痛的阿片受體激動(dòng)劑丁丙諾啡、布托啡

5、諾，a-受體激動(dòng)劑阿芬他尼等。 共九十四頁G-蛋白(dnbi)偶聯(lián)受體（G-protein cross-linked receptor）共九十四頁G蛋白(dnbi)偶聯(lián)型受體G蛋白腺苷酸環(huán)化酶信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑示意圖 共九十四頁G蛋白(dnbi)偶聯(lián)型受體G蛋白腺苷酸環(huán)化酶信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑示意圖 共九十四頁近年來，受體的亞型及新受體不斷被發(fā)現(xiàn)和克隆表達(dá)，有關(guān)它們的生化、生理、藥理性質(zhì)也相繼被闡明，為新藥的設(shè)計(jì)和研究提供了更準(zhǔn)確的靶點(diǎn)和理論基礎(chǔ)和降低藥物毒副作用作出了很大的貢獻(xiàn)?，F(xiàn)已知道，腎上腺能受體有a1、a2、bl、b2、b3亞型，多巴胺受體有Dl、D2、D3、D4、D5亞型，阿片受體有m、k、s、d

6、、e亞型等。孤兒(g r)受體(orphan receptor)是近年來提出的一種新概念，是指其編碼基因與某一類受體家族成員的編碼有同源性，但目前在體內(nèi)還沒有發(fā)現(xiàn)其相應(yīng)的配基。共九十四頁2. 以酶為靶點(diǎn)： 由于酶催化生成或滅活一些生理反應(yīng)的介質(zhì)和調(diào)控劑，因此，酶構(gòu)成了一類重要的藥物作用靶點(diǎn)。酶抑制劑通過抑制某些代謝過程，降低酶促反應(yīng)產(chǎn)物(chnw)的濃度而發(fā)揮其藥理作用。理想的酶抑制劑藥物，應(yīng)該對(duì)靶酶有高度親和力和特異性。近年來，基于細(xì)胞代謝理論的指導(dǎo)，合理設(shè)計(jì)的酶抑制劑類藥物發(fā)展較快，目前世界上銷售量最大的20個(gè)藥物中有近一半為酶抑制劑類藥物。 共九十四頁近年來，酶抑制劑研究比較(bjio)

7、活躍的領(lǐng)域有：降壓藥的血管緊張素轉(zhuǎn)化酶（ACE）抑制劑，腎素抑制劑，調(diào)血脂藥HMG-CoA還原酶抑制劑非甾體抗炎藥物中的環(huán)氧化酶-2（COX-2）抑制劑，抗腫瘤藥物中的芳構(gòu)化酶抑制劑抗前列腺增生治療藥中的5a-還原酶抑制劑等一氧化氮(NO)作為生物體內(nèi)的重要信使分子和效應(yīng)分子，在心血管、神經(jīng)和免疫系統(tǒng)方面具有重要的生理功能。但過量產(chǎn)生或釋放時(shí)能介導(dǎo)多種疾病的發(fā)生和發(fā)展。一氧化氮合成酶(NOS)抑制劑可阻止NO過量生成。NO以及有關(guān)的NOS抑制劑的研究已成為近年來生物醫(yī)學(xué)和藥學(xué)研究的前沿領(lǐng)域之一。共九十四頁3. 以離子通道為靶點(diǎn)： 帶電荷的離子由離子通道出入細(xì)胞，不斷運(yùn)動(dòng)、傳輸信息，構(gòu)成了生命(

8、shngmng)過程的重要組成部分，保持著生物體中細(xì)胞與細(xì)胞間的有效聯(lián)系。離子通道的阻滯劑和激活劑調(diào)節(jié)離子進(jìn)出細(xì)胞的量，進(jìn)而調(diào)節(jié)相應(yīng)的生理功能，可用于疾病的治療。K+,Cl-Channel currentsPumpExchangerK+Ca2+Na+Na+Ca2+OutsideNa+insideMembrance共九十四頁這方面的研究近年來進(jìn)展較快。如： 作用于Na+通道的藥物有奎尼丁、美西律、普羅帕酮等。作用于Ca2+通道的藥物有二氫吡啶類、苯烴胺類和硫氮雜卓類等，如硝苯地平(d pn)、尼卡地平(d pn)、尼莫地平(d pn) 作用于K+通道的藥物主要為K+-ATP酶的激活劑和拮抗劑，如

9、治療II型糖尿病的甲苯磺丁脲、格列本脲為K+通道的拮抗劑；而尼可地爾和吡那地爾為K+通道的激活劑，主要用于高血壓、心絞痛的治療。 III類抗心律失常藥物多為K+通道拮抗劑，主要藥物有胺碘酮、索他洛爾等。 共九十四頁4. 以核酸(h sun)為靶點(diǎn)： 人們(rn men)普遍認(rèn)為腫瘤的癌變是由于基因突變導(dǎo)致基因表達(dá)失調(diào)和細(xì)胞無限增殖所引起的。因此，可將癌基因作為藥物設(shè)計(jì)的靶，利用反義技術(shù)(antisense technology)抑制癌細(xì)胞增殖。以已知的抗腫瘤藥物為先導(dǎo)，以DNA為靶點(diǎn)設(shè)計(jì)新的抗癌藥物也正在開展。 共九十四頁二、藥物作用(zuyng)的體內(nèi)過程藥物在體內(nèi)發(fā)揮治療作用的關(guān)鍵與其在作

10、用部位的濃度和與生物靶點(diǎn)相互作用（阻斷或刺激）的能力有關(guān)。藥物的作用必須考慮影響藥物療效的兩個(gè)基本因素，一個(gè)是藥物到達(dá)作用部位的濃度，以藥物作用的動(dòng)力學(xué)時(shí)相（pharmacokinetic phase）來描述。另一個(gè)重要因素是藥物與生物靶點(diǎn)的特異性結(jié)合(jih)，以藥物作用的藥效學(xué)時(shí)相（pharmcodynamic phase）來闡述。共九十四頁1. 動(dòng)力學(xué)時(shí)相： 對(duì)于一個(gè)藥物來說，除了必須考慮它與生物靶點(diǎn)的相互作用之外，還要考慮它在體內(nèi)的吸收、分布、代謝和消除(ADME)。藥物的結(jié)構(gòu)決定其物理化學(xué)性質(zhì)，理化性質(zhì)又決定其在體內(nèi)的藥物動(dòng)力學(xué)過程(guchng)。一個(gè)藥物結(jié)構(gòu)改變而引起療效的差異，

11、很可能與影響其體內(nèi)動(dòng)力學(xué)過程(guchng)有關(guān)。 吸收(xshu)(absorption）分布(distribution)代謝(metabolism)排泄(excretion) 共九十四頁2藥效學(xué)時(shí)相： 結(jié)構(gòu)特異性藥物發(fā)揮藥效的本質(zhì)(bnzh)是藥物有機(jī)小分子經(jīng)吸收、分布到達(dá)其作用的生物靶點(diǎn)后，與受體生物大分子相互作用的結(jié)果。藥物與受體分子結(jié)合形成復(fù)合物，進(jìn)而引起受體構(gòu)象的改變，觸發(fā)機(jī)體微環(huán)境產(chǎn)生與藥效有關(guān)的一系列生理效應(yīng)。 共九十四頁三、藥物(yow)一受體相互作用的化學(xué)本質(zhì)藥物分子和受體的結(jié)合，除靜電相互作用外，主要是通過各種化學(xué)鍵連接，形成藥物-受體復(fù)合物，其中共價(jià)鍵的鍵能很大，結(jié)合是

12、不可逆的。下面討論(toln)藥物與受體間可能產(chǎn)生的幾種化學(xué)鍵的情況。 生長因子和受體共九十四頁1共價(jià)鍵結(jié)合(jih)： 這是藥物和受體間可以產(chǎn)生的最強(qiáng)的結(jié)合鍵，它難以(nny)形成，但一旦形成也不易斷裂。某些有機(jī)磷殺蟲藥、膽堿酯酶抑制劑和烷化劑類抗腫瘤藥都是通過與其作用的生物受體間形成共價(jià)鍵結(jié)合而發(fā)揮作用的。共九十四頁具有(jyu)高張力的四元環(huán)內(nèi)酯或內(nèi)酰胺類藥物如-內(nèi)酰胺類抗生素也是同樣的情況。青霉素的抗菌作用就是由于它能和細(xì)菌細(xì)胞壁生物合成中的轉(zhuǎn)肽酶生成共價(jià)鍵，從而使轉(zhuǎn)肽酶失活。共九十四頁2非共價(jià)鍵的相互作用： 化療(hu lio)藥物和受體之間生成鍵能較大的不可逆的共價(jià)鍵，保持藥物與生

13、物靶點(diǎn)的持久性結(jié)合，對(duì)于殺滅病原微生物和腫瘤細(xì)胞往往是理想的。而對(duì)于中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥物來說，藥物和受體間持久作用是非常有害的，人們希望其藥理作用只在較短時(shí)間內(nèi)持續(xù)。藥物和相應(yīng)受體間的結(jié)合通常建立在離子鍵或更弱的結(jié)合力上，這些力對(duì)于形成的藥物和受體復(fù)合物來說已足夠牢固和穩(wěn)定，使其不太易于從作用部位除去。 共九十四頁帶有電荷(dinh)的蛋白多肽鏈 共九十四頁藥物-受體之間形成的這種離子鍵的結(jié)合，是非共價(jià)鍵中最強(qiáng)的一種，是藥物受體復(fù)合物形成過程中的第一個(gè)結(jié)合點(diǎn)。其他尚有多種非共價(jià)鍵形式(xngsh)，在藥物-受體相互作用過程中起著重要的作用。 共九十四頁受體大多是蛋白質(zhì)。若一個(gè)藥物分子結(jié)構(gòu)中的電荷分

14、布正好(zhngho)與其特定受體區(qū)域相適應(yīng)，那么藥物的正電荷（或部分正電荷）與受體的負(fù)電荷（或部分負(fù)電荷）產(chǎn)生靜電引力。藥物的負(fù)電荷（或部分負(fù)電荷）與受體的正電荷（或部分正電荷）產(chǎn)生靜電引力。當(dāng)接近到一定程度時(shí)，分子的其余部分還能與受體通過分子間普遍存在的范德華引力相互吸引，這樣藥物與受體就結(jié)合形成復(fù)合物。 共九十四頁局部(jb)麻醉藥分子與受體相互作用模型 共九十四頁四、藥物(yow)與受體相互作用的立體效應(yīng)由蛋白質(zhì)組成的受體，有一定的三維空間結(jié)構(gòu)。在藥物與受體的各原子或基團(tuán)間相互作用(zuyng)時(shí)，作用(zuyng)的原子或基團(tuán)間的距離對(duì)于相互的引力有重要的影響。藥物中官能團(tuán)間的距離，

15、手征性中心及取代基空間排列的改變，均能強(qiáng)烈地影響藥物受體復(fù)合物的互補(bǔ)性，從而影響藥物和受體的結(jié)合。共九十四頁由于受體和藥物都是三維實(shí)體(sht)，也導(dǎo)致了藥物的立體異構(gòu)，即幾何異構(gòu)和光學(xué)異構(gòu)對(duì)藥物活性有較大的影響。幾何異構(gòu)是由雙鍵或環(huán)等剛性或半剛性系統(tǒng)導(dǎo)致分子內(nèi)旋轉(zhuǎn)受到限制而產(chǎn)生的。幾何異構(gòu)體的理化性質(zhì)和生理活性都有較大的差異，如順、反式已烯雌酚的例子。共九十四頁光學(xué)(gungxu)異構(gòu)分子中存在手性中心，兩個(gè)對(duì)映體除了將偏振光向不同的方向旋轉(zhuǎn)外，有著相同的物理性質(zhì)和化學(xué)性質(zhì)。但其生理活性則有不同的情況。有些藥物光學(xué)異構(gòu)體的藥理作用相同，例如左旋和右旋氯喹具有相同的抗瘧活性。但在很多藥物中，左

16、旋體和右旋體的生物活性并不相同，例如D-（-）-異丙基腎上腺素作為支氣管舒張劑，比L-（+）-異丙基腎上腺素強(qiáng)800倍。共九十四頁藥物中光學(xué)異構(gòu)體生理活性的差異反映了藥物與受體結(jié)合時(shí)的較高的立體要求。一般認(rèn)為，這類藥物需要通過三點(diǎn)與受體結(jié)合，如圖12-8中D-（-）腎上腺素通過下列三個(gè)基團(tuán)與受體在三點(diǎn)結(jié)合：1）氨基；2）苯環(huán)(bn hun)及其二個(gè)酚羥基；3）側(cè)鏈上的醇羥基。而L-異構(gòu)體只能有兩點(diǎn)結(jié)合。共九十四頁有一些(yxi)藥物，左旋體和右旋體的生物活性類型都不一樣，如扎考必利（Zacopride）是通過拮抗5-HT3受體而起作用，為一類新型的抗精神病藥。深入地研究證明，（R）-異構(gòu)體為5

17、-HT3受體的拮抗劑，而（S）-異構(gòu)體則為5-HT3受體的激動(dòng)劑。 共九十四頁除了藥物受體對(duì)藥物的光學(xué)活性有選擇性外，由于生物膜、血漿和組織上的受體蛋白和酶，對(duì)藥物進(jìn)入(jnr)機(jī)體后的吸收、分布和排泄過程，均有立體選擇性地優(yōu)先通過與結(jié)合的情況，可導(dǎo)致藥效上的差別。胃腸道對(duì)D-葡萄糖，L-氨基酸，L-甲氨蝶呤和L（+）抗壞血酸等有立體選擇性，可優(yōu)先吸收，主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)。在藥物代謝過程中代謝酶對(duì)藥物的立體選擇性也可導(dǎo)致代謝差異，代謝酶多為光學(xué)活性的大分子?？蓪?dǎo)致代謝速率和藥效、毒性的差異。共九十四頁藥物(yow)開發(fā)的基本途徑與方法共九十四頁有目的的研究一個(gè)新藥，首先要確定其治療用途，藥物在體內(nèi)可能作

18、用的靶點(diǎn)和判定藥物活性的藥理模型，在這些基礎(chǔ)上進(jìn)行藥物化學(xué)的研究工作。新藥的藥物化學(xué)研究通常分為兩個(gè)階段，一是發(fā)現(xiàn)先導(dǎo)(xindo)化合物，二是對(duì)先導(dǎo)化合物進(jìn)行結(jié)構(gòu)優(yōu)化。共九十四頁一、先導(dǎo)(xindo)化合物的發(fā)現(xiàn)先導(dǎo)化合物是現(xiàn)代新藥研究的出發(fā)點(diǎn)。先導(dǎo)化合物是指有獨(dú)特結(jié)構(gòu)且具有一定生物活性的化合物。它可能因?yàn)榛钚蕴?，選擇性不高，或藥代動(dòng)力學(xué)性質(zhì)不好，不能作為新藥開發(fā)；但可以在該化合物結(jié)構(gòu)的基礎(chǔ)(jch)上，進(jìn)行一系列的結(jié)構(gòu)改造或修飾，得到符合治療要求的新藥。先導(dǎo)化合物大體是通過四個(gè)途徑發(fā)現(xiàn)的，即：從天然產(chǎn)物中得到；以現(xiàn)有的藥物作為新藥研究的基礎(chǔ)；用藥理模型篩選新藥；根據(jù)生理病理機(jī)制設(shè)計(jì)藥物。

19、共九十四頁1、從天然資源得到(d do)先導(dǎo)化合物從中藥青蒿中分離出的抗瘧有效成分青蒿素，對(duì)耐氯喹的瘧原蟲有極高的殺滅作用(zuyng)。后采用結(jié)構(gòu)修飾的方法合成了抗瘧效果更好的蒿甲醚和青蒿素琥珀酸酯，療效比青蒿素高5倍，且毒性比青蒿素低。從微生物資源的開發(fā)中，能獲得新藥和供研究用的先導(dǎo)化合物，近代應(yīng)用超敏菌株與特異靶方法發(fā)現(xiàn)了許多新的抗生素。共九十四頁例如用對(duì)-內(nèi)酰胺類抗生素特別敏感(mngn)的菌株，并用不同-內(nèi)酰胺酶作區(qū)別實(shí)驗(yàn)，發(fā)現(xiàn)了克拉維酸和硫霉素等強(qiáng)力抑制-內(nèi)酰胺酶活性的藥物。共九十四頁2、以現(xiàn)有的藥物(yow)作為先導(dǎo)物已有的藥物中有些可被選作先導(dǎo)物，進(jìn)一步優(yōu)化得到新藥。這可有以下

20、的幾種類型。(1)由藥物副作用發(fā)現(xiàn)(fxin)先導(dǎo)化合物：在某些情況下，一藥物的毒副作用可能對(duì)另一種疾病有治療作用。例如吩噻嗪類抗精神失常藥氯丙嗪及其類似物，是由結(jié)構(gòu)類似的抗組胺藥異丙嗪的鎮(zhèn)靜副作用發(fā)展而來的。 共九十四頁(2)通過藥物代謝研究得到先導(dǎo)物：藥物通過體內(nèi)代謝過程，可能被活化，也可能被失活，甚至轉(zhuǎn)化成有毒的化合物。采用這類先導(dǎo)物，得到優(yōu)秀的藥物的可能性較大，甚至直接得到比原來(yunli)藥物更好的藥物。例如，抗抑郁藥丙咪嗪和阿米替林的代謝物去甲丙咪嗪和去甲阿米替林，抗抑郁作用比原藥強(qiáng)，且有副作用小、生效快的優(yōu)點(diǎn)。 共九十四頁(3)以現(xiàn)有突破性藥物作先導(dǎo)(xindo)：近年來隨著生

21、理生化機(jī)制的了解，得到了一些疾病治療的突破性的藥物，稱原型藥物（Prototype Drug）。隨之出現(xiàn)了大量的“Me-too”藥物。“Me-too”藥物特指具有自己知識(shí)產(chǎn)權(quán)的藥物，其藥效和同類的突破性的藥物相當(dāng)。這種旨在避開“專利”藥物的產(chǎn)權(quán)保護(hù)的新藥研究，大都以現(xiàn)有的藥物為先導(dǎo)物進(jìn)行研究。例如蘭索拉唑及其它的拉唑的研究是以奧美拉唑?yàn)橄葘?dǎo)物的，其活性比奧美拉唑活性更強(qiáng)。 共九十四頁3、用活性內(nèi)源性物質(zhì)(wzh)作先導(dǎo)化合物現(xiàn)代生理學(xué)認(rèn)為，人體被化學(xué)信使（生理介質(zhì)或神經(jīng)遞質(zhì)）所控制。體內(nèi)存在一個(gè)非常復(fù)雜的信息交換系統(tǒng)，每一個(gè)信使都各具特殊的功能，并在其作用的特定部位被識(shí)別?；疾r(shí)機(jī)體失去了平衡

22、，而藥物治療，就是用外源性的化學(xué)物質(zhì)（信使），來幫助機(jī)體恢復(fù)平衡。根據(jù)對(duì)生理病理的了解來研究新藥，被稱作合理藥物設(shè)計(jì)（Rational Drug Design）。通常是針對(duì)與該生理活動(dòng)(hu dng)有關(guān)的酶或受體來設(shè)計(jì)藥物。 共九十四頁于是內(nèi)源性的神經(jīng)遞質(zhì)，內(nèi)源性的受體激動(dòng)劑就順理成章的成了藥物研究的先導(dǎo)化合物。例如氟脲嘧啶的研究以核酸(h sun)合成的核苷酸尿嘧啶作為先導(dǎo)化合物，將5位的氫換成氟，使之成為生物體的正常代謝物的代謝拮抗劑，用做抗腫瘤藥。共九十四頁4、利用組合化學(xué)和高通量篩選得到(d do)先導(dǎo)化合物在上世紀(jì)八十年代初，科學(xué)家提出一種新藥研究的新思路，即對(duì)含有數(shù)十萬乃至數(shù)百萬

23、個(gè)化合物的化學(xué)品庫進(jìn)行同步的合成和篩選，這一方法現(xiàn)叫做組合化學(xué)(Combinational Chemistry)。組合化學(xué)化合物庫的構(gòu)建是將一些基本小分子如氨基酸、核苷酸、單糖等通過化學(xué)或生物(shngw)合成的手段裝配成不同的組合，由此得到大量具有結(jié)構(gòu)多樣性的化合物分子。傳統(tǒng)化學(xué)合成組合化學(xué)合成共九十四頁組合化學(xué)也被稱為非合理藥物設(shè)計(jì)(Irrational Drug Design)，其研究策略是采用構(gòu)建大量不同結(jié)構(gòu)的化合物庫，并不進(jìn)行混合物的分離，通過高通量篩選(High-Throughput Screening)，發(fā)現(xiàn)其組分具有生物活性后再進(jìn)行分離并確定其結(jié)構(gòu)。對(duì)沒有活性的大量化合物就不做

24、結(jié)構(gòu)確證和分離的工作。所得到的活性化合物可成為進(jìn)一步研究的先導(dǎo)化合物。高通量篩選是組合化學(xué)能否實(shí)施的一個(gè)關(guān)鍵。以影響生命過程的一些環(huán)節(jié)的酶、受體、離子通道作為藥物作用的靶標(biāo)進(jìn)行分離，純化和鑒定，由此建立起分子、細(xì)胞(xbo)水平的高特異性的體外篩選模型。在此基礎(chǔ)上加上自動(dòng)化操作系統(tǒng)，即可以實(shí)現(xiàn)高通量、快速、微劑量的篩選。共九十四頁二、先導(dǎo)(xindo)化合物的優(yōu)化方法在新藥研究過程中，確定了先導(dǎo)化合物后，進(jìn)一步的工作就是對(duì)先導(dǎo)化合物進(jìn)行優(yōu)化，以得到與先導(dǎo)化合物類似結(jié)構(gòu)的較好的藥物。使其活性更強(qiáng)、選擇性更好、毒副作用更小以及具有符合使用的藥代動(dòng)力學(xué)性質(zhì)(xngzh)。通常用于先導(dǎo)化合物優(yōu)化的方法

25、有：采用生物電子等排體進(jìn)行替換、前藥設(shè)計(jì)、軟藥設(shè)計(jì)、定量構(gòu)效關(guān)系研究等等。共九十四頁1、采用(ciyng)生物電子等排體進(jìn)行替換元素周期表中同族元素最外層的電子(dinz)數(shù)目相等，它們的理化性質(zhì)亦相似。這一關(guān)系被擴(kuò)大到外層電子(dinz)數(shù)相等的原子、離子或基團(tuán)，被稱作電子等排體。 外層電子數(shù)4567N+PSClP+AsSeBrS+SbTeI共九十四頁在半合成抗生素中，環(huán)內(nèi)等價(jià)電子等排體（噻吩環(huán)、噻唑環(huán)、四氮唑環(huán)）的并相互替代應(yīng)用的較多。利用生物電子電子等排體對(duì)先導(dǎo)化合物中的某一個(gè)基團(tuán)逐個(gè)進(jìn)行替換得到一系列的新化合物，是藥物化學(xué)家設(shè)計(jì)研究藥物的經(jīng)典方法。對(duì)得到的化合物進(jìn)行藥理篩選(shixu

26、n)，可能得到比先導(dǎo)化合物更優(yōu)的化合物或藥物。共九十四頁2、前藥設(shè)計(jì)(shj) 藥物經(jīng)過化學(xué)結(jié)構(gòu)修飾后得到的化合物，在體外沒有或很少有活性，但在生物體或人體內(nèi)通過酶的作用又轉(zhuǎn)化為原來的藥物而發(fā)揮藥效時(shí)，則稱原來的藥物為母體藥物(Parent Drug)，修飾后得到的化合物為前體藥物，簡稱前藥(Prodrug)。概括起來前藥設(shè)計(jì)的目的主要有以下四個(gè)方面。 增加藥物的代謝穩(wěn)定性。 干擾轉(zhuǎn)運(yùn)特點(diǎn)，使藥物定向靶細(xì)胞，提高作用選擇性。 消除藥物的副作用或毒性以及不適氣味(qwi)。 改變?nèi)芙舛纫赃m應(yīng)劑型的需要。共九十四頁如羧芐青霉素口服時(shí)對(duì)胃酸不穩(wěn)定，易被分解失效。將其側(cè)鏈上的羧基(su j)酯化為茚滿

27、酯則對(duì)酸穩(wěn)定，可供口服，吸收得以改善。雌二醇等天然雌激素在體內(nèi)迅速代謝(dixi)，作用時(shí)間短暫。與長鏈脂肪酸形成的酯類，因不溶于水而貯存于體內(nèi)脂肪組織中成為延效制劑。 共九十四頁利用作用部位的某些特異的物理及化學(xué)或生物學(xué)特性，應(yīng)用前藥原理設(shè)計(jì)前體藥物，可使藥物在某些特定靶組織中定位。如果化合物具有較高毒性，但對(duì)病理組織細(xì)胞有良好治療作用，則可以在藥物分子上引入一個(gè)載體(zit)，使藥物能轉(zhuǎn)運(yùn)到靶組織細(xì)胞部位，而后，通過酶的作用或化學(xué)環(huán)境的差異使前藥在該組織部位分解，釋放出母體藥物來。許多有效的抗癌藥物就是根據(jù)這種設(shè)想而設(shè)計(jì)的，例如從氮芥到環(huán)磷酰胺。 共九十四頁許多藥物由于味覺不良而限制其應(yīng)用

28、。例如抗瘧藥奎寧具有(jyu)強(qiáng)烈的苦味，利用奎寧分子中的羥基使其成為碳酸乙酯，由于水溶性下降而成為無味奎寧，適合于小兒應(yīng)用。許多抗生素都有強(qiáng)烈的苦味，例如氯霉素、紅霉素等，就是利用結(jié)構(gòu)中的羥基?；饔脕碚诒慰辔兜?，常用的前體藥物有氯霉素棕櫚酸酯和琥珀酸酯，紅霉素碳酸乙酯和硬脂酸酯等。共九十四頁3、軟藥設(shè)計(jì)(shj) 設(shè)計(jì)出容易代謝失活的藥物，在完成治療后，按預(yù)先規(guī)定的代謝途徑和可以控制(kngzh)的速率分解、失活并迅速排出體外，從而避免藥物的蓄積毒性。這類藥物被稱為“軟藥”(soft drug)。阿曲庫銨在生理pH和體溫下，進(jìn)行消除，生成N-甲基四氫罌粟堿和其它代謝物，鏈上的雙酯也可被血漿

29、中的酯酶水解，這種性質(zhì)避免了氯筒箭毒堿類肌肉松弛藥的蓄積中毒副作用。共九十四頁4、定量構(gòu)效關(guān)系(gun x)研究 一般的構(gòu)效關(guān)系的研究是根據(jù)同類藥物的結(jié)構(gòu)變化，討論其活性變化的有無或趨勢(shì)，而定量構(gòu)效關(guān)系是用數(shù)學(xué)函數(shù)式來表示同類藥物結(jié)構(gòu)變化后活性的改變。同類藥物是指具有相同基本結(jié)構(gòu)并有同一藥理作用類型(lixng)的藥物。用于先導(dǎo)物的優(yōu)化則是指同一個(gè)先導(dǎo)物用不同的電子等排體進(jìn)行替換得的一系列同類物。利用所得的數(shù)學(xué)函數(shù)式可以預(yù)測(cè)未合成的化合物的活性和估計(jì)同類藥物中活性最優(yōu)的化合物。定量構(gòu)效關(guān)系經(jīng)常使用的物理化學(xué)參數(shù)如下表所示：共九十四頁共九十四頁在使用的參數(shù)中，有的需用化合物測(cè)定，有些可根據(jù)已有數(shù)

30、據(jù)進(jìn)行計(jì)算?，F(xiàn)在已積累了很多用于定量構(gòu)效關(guān)系研究的數(shù)據(jù)，可在文獻(xiàn)中查到。利用這些數(shù)據(jù)可以推算(tu sun)未合成的化合物的數(shù)據(jù)，使之可進(jìn)行活性預(yù)測(cè)。共九十四頁利用(lyng)定量構(gòu)效關(guān)系方法進(jìn)行先導(dǎo)物優(yōu)化的一般過程如圖所示：共九十四頁計(jì)算機(jī)輔助藥物設(shè)計(jì)(shj)簡介 共九十四頁隨著計(jì)算機(jī)圖形學(xué)的發(fā)展，在20世紀(jì)80年代初期出現(xiàn)了計(jì)算機(jī)輔助分子造型術(shù)（Computer-Aided Molecular Modeling），該技術(shù)一問世，立刻受到了藥物化學(xué)家的關(guān)注。藥物化學(xué)家把該技術(shù)與新藥設(shè)計(jì)的一個(gè)分支合理藥物設(shè)計(jì)（Rational Drug Design）相結(jié)合，迅速發(fā)展成現(xiàn)在總稱為計(jì)算機(jī)輔助藥

31、物設(shè)計(jì)（Computer-Aided Drug Design，CADD）的一大類方法，成為新藥設(shè)計(jì)的一個(gè)有力(yul)的研究工具。依據(jù)合理藥物設(shè)計(jì)的基本假定，藥物的活性是因一個(gè)藥物的小分子（配體，Ligand）和另一個(gè)較大的分子受體（Receptor）或酶（Enzyme），通常是蛋白質(zhì)分子相結(jié)合而產(chǎn)生的。共九十四頁研究小分子和大分子的立體空間和化學(xué)鍵力的相互作用，是合理藥物設(shè)計(jì)的重要內(nèi)容。為了直觀地表示小分子和大分子之間存在立體空間和化學(xué)結(jié)合作用，早期的研究者用示意圖和各種( zhn)分子模型來進(jìn)行研究。 二氫葉酸還原酶的分子(fnz)模型 共九十四頁計(jì)算機(jī)輔助分子造型術(shù)對(duì)比歷年(lnin)使

32、用的各種示意圖和分子模型都有無比的優(yōu)越性。它既可以在顯示器屏幕上建立三維化學(xué)分子結(jié)構(gòu)模型，而且可利用多年來計(jì)算機(jī)化學(xué)（Computer Chemistry）的成果，在這些模型基礎(chǔ)上來計(jì)算各種分子的特性和分子間的相互作用。利用這種圖示化的技術(shù)，化學(xué)家可在顯示器屏幕上隨意剪裁、連接、建造和組合分子，使之適應(yīng)所作用的大分子。共九十四頁小分子(fnz)和大分子(fnz)結(jié)合的示意圖 共九十四頁計(jì)算機(jī)輔助藥物設(shè)計(jì)現(xiàn)包括一系列用于藥物研究的計(jì)算機(jī)圖示和計(jì)算方法，主要有：分子造形術(shù)(Molecular Model)，分子作用力學(xué)(l xu)方法(Molecular Mechanics)，分子動(dòng)力學(xué)方法(Mo

33、lecular Dynamics)，靜電學(xué)方法(Electrostatics)，量子力學(xué)方法(Quantum Mechanics)，計(jì)算化學(xué)方法(Computational Alchemy)，對(duì)接術(shù)(Docking)，從頭設(shè)計(jì)法(De Novo Design)，構(gòu)象分子場分析方法(Conformational Molecular Field Analysis，Comfa)，3-D定量構(gòu)效關(guān)系(3-D Quantitative Structure-Activity Relationships，3-DQSAR)，藥效團(tuán)建模法(Pharmacophore Modeling)等。共九十四頁廣義的計(jì)算機(jī)

34、輔助藥物設(shè)計(jì)也包括利用計(jì)算機(jī)搜尋，檢索資料，處理信息。如現(xiàn)在建立的受體和酶的X-衍射數(shù)據(jù)庫，蛋白質(zhì)的立體結(jié)構(gòu)數(shù)據(jù)庫。組合化學(xué)（Combination Chemistry）和高通量篩選(shixun)（High Throughput Screen）也都必須使用計(jì)算機(jī)處理。共九十四頁在用計(jì)算機(jī)輔助藥物設(shè)計(jì)時(shí)，可根據(jù)受體的化學(xué)和幾何結(jié)構(gòu)是否已知，把研究的問題分成兩大類：對(duì)接問題和確定藥效團(tuán)問題。如果受體的結(jié)構(gòu)已知，目標(biāo)為設(shè)計(jì)可置于受體的連接腔里，形成低內(nèi)能的受體-藥物復(fù)合物的小分子藥物。該問題簡稱為對(duì)接問題。實(shí)際上迄今為止，采用X-射線衍射結(jié)晶法或核磁共振(h c n zhn)技術(shù)法詳盡研究過的受體

35、的數(shù)量較少，大部分受體的三維結(jié)構(gòu)都不清楚。一般是通過實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)受體的配體，利用這些配體的幾何結(jié)構(gòu)和化學(xué)特征，通過計(jì)算機(jī)的幫助得到受體的信息，特別是得到該類藥物的藥效團(tuán)(Pharmacophore)。該類問題簡稱為確定藥效團(tuán)問題。 共九十四頁現(xiàn)已有一些成功的實(shí)例的報(bào)道。例如(lr)美國加州大學(xué)的研究人員以HIV蛋白酶為靶進(jìn)行酶抑制劑設(shè)計(jì)的研究。先利用HIV蛋白酶的晶體結(jié)構(gòu)數(shù)據(jù)推算出該酶結(jié)構(gòu)的互補(bǔ)結(jié)構(gòu)。再以化合物結(jié)構(gòu)數(shù)據(jù)庫中分子形狀進(jìn)行對(duì)比，疊合，打分。然后對(duì)分?jǐn)?shù)高的進(jìn)行合成和活性篩選。共九十四頁依照他們與蛋白質(zhì)表面形成氫鍵能力的大??；分子側(cè)鏈被酶的底物包容的情況及合成的難易程度，篩選出一個(gè)化合物，

36、溴哌醇。其羥基恰好可以與酶活性部位的天冬氨酸作用。對(duì)進(jìn)一步修飾改造的氟哌啶醇及還原的羥基哌啶醇所進(jìn)行的活性測(cè)定表明其對(duì)HIV蛋白酶有抑制活性，并具有很高的選擇性。這說明用計(jì)算機(jī)數(shù)據(jù)庫方法尋找先導(dǎo)化合物是可以成功的。計(jì)算機(jī)輔助藥物設(shè)計(jì)方法現(xiàn)已在制藥工業(yè)中得到廣泛的應(yīng)用。很多用于計(jì)算機(jī)輔助藥物設(shè)計(jì)的軟件已經(jīng)商業(yè)化，也有很多數(shù)據(jù)庫被商品化或可免費(fèi)使用。據(jù)報(bào)道：現(xiàn)在每項(xiàng)有一定規(guī)模的新藥研究工作(gngzu)中，計(jì)算機(jī)輔助藥物設(shè)計(jì)的研究都是一部分基本的研究內(nèi)容；現(xiàn)在世界上每一個(gè)大的制藥公司都在使用計(jì)算機(jī)技術(shù)以加速新藥的研發(fā)速度。共九十四頁臨床(ln chun)候選藥物的研究與開發(fā)共九十四頁新藥從發(fā)現(xiàn)(f

37、xin)到上市的過程及所需要的大致時(shí)間共九十四頁一、臨床(ln chun)前體內(nèi)外藥效學(xué)評(píng)價(jià)有效性是新藥治病救人的首要條件，也是評(píng)價(jià)新藥的基礎(chǔ)。一個(gè)化合物首先必需有效才有可能成為藥物。所以，藥效評(píng)價(jià)是新藥評(píng)價(jià)中重要而且必須及早完成(wn chng)的工作。藥效的評(píng)價(jià)應(yīng)該在從生物實(shí)驗(yàn)到臨床試驗(yàn)的所有階段進(jìn)行。藥物是否有效最終是由臨床試驗(yàn)決定的，但未經(jīng)臨床前藥理學(xué)評(píng)價(jià)的物質(zhì)不能直接用于臨床，這不但存在著該物質(zhì)是否有效的問題，還涉及安全性、倫理道德與人權(quán)的問題。藥效學(xué)實(shí)驗(yàn)也是新藥的藥理研究的一部分。藥理學(xué)通過定向篩選、普遍篩選、高通量篩選等藥理篩選試驗(yàn)可以篩選出有效而毒性小的藥物，供藥效學(xué)比較研究；

38、也可能意外的發(fā)現(xiàn)創(chuàng)新型藥物、新的藥物結(jié)構(gòu)類型或新的作用機(jī)制。因此新藥藥效學(xué)評(píng)價(jià)一方面評(píng)選新藥，另一方面是發(fā)現(xiàn)新藥。共九十四頁1藥效學(xué)研究(ynji)的內(nèi)容： 新藥的藥效學(xué)研究是研究藥物的生化、生理效應(yīng)(xioyng)及機(jī)制以及劑量和效應(yīng)(xioyng)之間的關(guān)系，主要評(píng)價(jià)擬用于臨床預(yù)防、診斷、治療作用有關(guān)的新藥的藥理作用的觀測(cè)和作用機(jī)理的探討。共九十四頁2藥效學(xué)研究(ynji)的目的 藥效學(xué)研究的目的：確定新藥預(yù)期用于臨床防、診、治目的藥效確定新藥的作用強(qiáng)度闡明(chnmng)新藥的作用部位和機(jī)制發(fā)現(xiàn)預(yù)期用于臨床以外的廣泛藥理作用。從而為新藥臨床試用時(shí)選擇合適的適應(yīng)癥和治療人群以及有效安全劑量

39、和給藥途徑，為新藥申報(bào)提供可靠的試驗(yàn)依據(jù)及促進(jìn)新藥的開發(fā)。共九十四頁3藥效學(xué)評(píng)價(jià)(pngji)實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)藥效研究的基本要求如下：方法應(yīng)有兩種以上，其中必須有整體實(shí)驗(yàn)或動(dòng)物模型實(shí)驗(yàn)，所用方法和模型要能反應(yīng)藥理作用的本質(zhì)指標(biāo)應(yīng)能反映主要藥效作用的藥理本質(zhì)，應(yīng)明確、客觀、可定量劑量設(shè)計(jì)能反應(yīng)量效關(guān)系，盡量求出ED50或有效劑量范圍實(shí)驗(yàn)應(yīng)用不同形式的對(duì)照（如溶劑對(duì)照、陽性藥對(duì)照）給藥途徑應(yīng)與臨床用藥(yn yo)途徑一致。共九十四頁實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)要求如下：實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)原則：重復(fù)、隨機(jī)、對(duì)照試驗(yàn)方法和實(shí)驗(yàn)動(dòng)物選擇(xunz)體外試驗(yàn)：方法簡便，敏感性高，比體內(nèi)法用藥量少，結(jié)果判斷更直接，尤其適用于大樣本篩選，可初步

40、確定被研究對(duì)象能否產(chǎn)生某方面的藥理作用；但缺乏對(duì)機(jī)體整體性的調(diào)節(jié)，也往往不能反映藥物代謝物可能產(chǎn)生的作用。 體內(nèi)試驗(yàn)：反映的藥效結(jié)果可靠性大，與臨床實(shí)際治療應(yīng)用比較相近。藥物體內(nèi)試驗(yàn)結(jié)果往往是其藥效評(píng)價(jià)的主要指標(biāo)。在動(dòng)物體內(nèi)試驗(yàn)中，動(dòng)物選擇是否得當(dāng)，直接關(guān)系著實(shí)驗(yàn)的成功和質(zhì)量高低。 共九十四頁4藥效學(xué)評(píng)價(jià)(pngji)分析藥效學(xué)評(píng)價(jià)分析是通過藥效試驗(yàn)，應(yīng)用有關(guān)指標(biāo)對(duì)藥物的科學(xué)評(píng)價(jià)。通過評(píng)價(jià)證明(zhngmng)某一藥物具有何種藥效作用，作用強(qiáng)度如何，是否比標(biāo)準(zhǔn)藥物作用強(qiáng)，強(qiáng)多少倍；作用是否持續(xù)，強(qiáng)度變化是否隨時(shí)間變化，劑量變化是否有明顯的規(guī)律；有什么特點(diǎn)；受什么因素的影響。藥效評(píng)價(jià)的定量分析方

41、法：量-效關(guān)系分析時(shí)-效關(guān)系分析構(gòu)-效關(guān)系分析時(shí)-量關(guān)系分析藥-靶關(guān)系分析共九十四頁5新藥作用機(jī)制(jzh)的研究藥物作用機(jī)制的研究不但有助于闡明藥物治療作用和不良反應(yīng)的本質(zhì)，同時(shí)對(duì)于提高療效，設(shè)計(jì)新藥，了解生命現(xiàn)象具有重要意義。雖然各國新藥審批的規(guī)定對(duì)藥理作用機(jī)制的研究都提得比較籠統(tǒng)，但是如果作用機(jī)制不清楚，僅僅一個(gè)新藥療效好，毒性小就可以臨床應(yīng)用，對(duì)新藥研發(fā)可能是一大不足。當(dāng)發(fā)現(xiàn)新藥作用于新作用機(jī)制時(shí)一方面，盡快開展全面的藥效學(xué)，安全性和臨床評(píng)價(jià)以期早日成功另一方面，發(fā)現(xiàn)此新作用機(jī)制的苗頭(mio tou)時(shí)，應(yīng)該盡早收集類似化合物進(jìn)行綜合評(píng)選，以獲得更優(yōu)的候選化合物。甚至可能從以淘汰的候

42、選藥物中發(fā)現(xiàn)其新的療效。共九十四頁二、臨床(ln chun)前安全性評(píng)價(jià)安全性研究始終貫穿于新藥開發(fā)的全過程，而一般把臨床安全性研究納入新藥臨床研究及藥物不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)的范疇，就非臨床研究項(xiàng)目時(shí)間花費(fèi)而言，急性毒性、長期毒性、生殖毒性、致突變?cè)囼?yàn)、致癌試驗(yàn)等安全性評(píng)價(jià)研究約占整個(gè)臨床前研究時(shí)間的90%。臨床前安全性評(píng)價(jià)的質(zhì)量主要就是看是否認(rèn)真實(shí)施非臨床實(shí)驗(yàn)研究規(guī)范(Good laboratory Practice for Non-clinical Laboratory Studies，簡稱 GLP)為從源頭上提高藥物研究水平，保證藥物研究質(zhì)量，我國國家食品藥品監(jiān)督管理局規(guī)定，自2007年月日起，

43、新藥臨床前安全性評(píng)價(jià)研究必須(bx)在經(jīng)過藥物非臨床研究質(zhì)量管理規(guī)范（GLP）認(rèn)證的實(shí)驗(yàn)室進(jìn)行。否則，其藥品注冊(cè)申請(qǐng)將不予受理。共九十四頁（一）新藥臨床前安全性評(píng)價(jià)(pngji)的目的預(yù)測(cè)臨床用藥(yn yo)的安全性，為臨床研究提供可靠的參考。確定新藥毒性的強(qiáng)弱，找出毒性反應(yīng)及毒性反應(yīng)的劑量，為臨床安全監(jiān)測(cè)、可能發(fā)生的毒副反應(yīng)及預(yù)防和解救措施提供依據(jù)確定新藥安全劑量的范圍，闡明在多大劑量范圍有效且不產(chǎn)生毒副作用尋找毒性的靶器官，損傷的性質(zhì)、程度及可逆性共九十四頁（二）新藥(xn yo)臨床前安全性評(píng)價(jià)的內(nèi)容1一般毒理學(xué)試驗(yàn)全身性用藥毒性試驗(yàn)單次給藥毒性試驗(yàn)多次給藥毒性試驗(yàn)(亦稱長期(chngq)毒性試驗(yàn))局部用藥毒性試驗(yàn) 過敏性試驗(yàn)2. 新藥特殊毒性試驗(yàn)遺傳毒理學(xué)試驗(yàn)生殖毒性試驗(yàn)致癌試驗(yàn)共九十四頁三、臨床前藥學(xué)(yo xu)研究藥學(xué)評(píng)價(jià)主要工作應(yīng)在臨床前進(jìn)行，全面開展原料藥和制劑的實(shí)驗(yàn)室研究，完成新藥臨床試驗(yàn)所需要(xyo)的藥學(xué)方面的工作，為期臨床評(píng)價(jià)做好準(zhǔn)備。共九十四頁（一）原料藥研究(ynji)1. 原料藥藥學(xué)研究的目的完成藥物合成(hchng)小試研究，進(jìn)行實(shí)驗(yàn)室批量制備，積累充分實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)，為過渡到中試生產(chǎn)準(zhǔn)備資料提供臨床前生物學(xué)評(píng)價(jià)、制劑和分析研究所需要原料藥從實(shí)驗(yàn)室批量制備的合格樣品中，隨機(jī)留樣35批，進(jìn)行穩(wěn)定性試驗(yàn)，包括長期留樣觀察和加速試驗(yàn)新藥系統(tǒng)分析研