WHO補充指導(dǎo)原則驗證

1、附件4GMP補充指導(dǎo)原則：驗證1、介紹2、范圍3、詞匯表4、驗證和確認間的關(guān)系5、驗證5.1驗證方法5.2驗證范圍6、確認7、校正和驗證8、驗證總計劃9、確認和驗證條款10、確認和驗證報告11、確認階段12、更改控制13、人員參考附錄1空調(diào)凈化系統(tǒng)驗證附錄2制藥用水系統(tǒng)驗證附錄3清潔驗證附錄4分析方法驗證附錄5計算機系統(tǒng)驗證附錄6系統(tǒng)和設(shè)備確認附錄7非無菌工藝驗證1介紹驗證是GMP的重要組成部分，是產(chǎn)品或工藝質(zhì)量保證系統(tǒng)的必要基礎(chǔ)。質(zhì)量保證的基本原則是生產(chǎn)符合預(yù)期使用的產(chǎn)品。這些原則如下：設(shè)計產(chǎn)品的質(zhì)量，安全和有效性。產(chǎn)品的質(zhì)量不能檢查或檢驗。驗證生產(chǎn)工藝的每個關(guān)鍵步驟。工藝中的其它步驟必須控

2、制在成品要最大限度的符合所有質(zhì)量和計劃標(biāo)準范圍內(nèi)。工藝和系統(tǒng)驗證是達到這些目標(biāo)的基礎(chǔ)。通過設(shè)計和驗證，制造商有信心其生產(chǎn)的產(chǎn)品將始終符合產(chǎn)品的標(biāo)準。驗證涉及的文件包括：標(biāo)準操作規(guī)程（SOPs）規(guī)格標(biāo)準驗證總計劃（VMP）確認方案和報告驗證方案和報告驗證工作的完成需要很多財力，例如：時間：通常驗證工作嚴格按照時間表執(zhí)行。財政：驗證通常要求專業(yè)人員和昂貴技術(shù)。人：驗證需要來自不同學(xué)科的專家的合作（例，根據(jù)驗證產(chǎn)品和工藝的需要，由質(zhì)量保證，工程學(xué)，制造和其他學(xué)科組成的多學(xué)科小組）。這些指導(dǎo)方針目的是給予制藥企業(yè)現(xiàn)場檢查者和有驗證要求產(chǎn)品的制造者指導(dǎo)。主要部分涵蓋了驗證和確認的一般原則。除此之外，還要

3、包括驗證和確認的附錄（例，清潔，計算機系統(tǒng)，設(shè)備，公共設(shè)施和系統(tǒng)，分析方法）。2范圍2.1這些指導(dǎo)方針主要集中在驗證的所有方面，并且是GMP檢察員和制造商使用的基礎(chǔ)指南。在特殊的驗證要求中這些指導(dǎo)方針不是約定俗成的。這篇文件只作為一般指導(dǎo)，這些原則在生產(chǎn)和控制原料藥（APIs）和成品的應(yīng)用中是有幫助的。特殊工業(yè)和產(chǎn)品的驗證，例如無菌制品的生產(chǎn)，需要更多的考慮和詳細的方法，這超出本文件的范圍。不同類型的驗證的影響因素有很多，因此沒有必要在此對一個特定類型的驗證的所有相關(guān)方面作詳細說明。制造商應(yīng)設(shè)計驗證來確保法規(guī)遵從性和產(chǎn)品質(zhì)量，安全和一致性不變。這些指導(dǎo)原則的主要部分的概括內(nèi)容是用于廠房，設(shè)備，

4、公共設(shè)施和系統(tǒng)，工藝和操作的驗證和確認。更多特定的確認和驗證的原則在附錄中。班自動或全自動就地清洗(CIP)系統(tǒng)和其他特定情況應(yīng)該分別對待。3詞匯表下面的定義適用與指導(dǎo)原則中使用的術(shù)語。在其他上下文中可能有不同的含義。校準(calibration)在規(guī)定的條件下確定測量(例重量，溫度和PH)、記錄和控制的儀器或系統(tǒng)的顯示值或物料量器標(biāo)示值，與參考標(biāo)準對應(yīng)的已知值之間的相互關(guān)系的一套操作，應(yīng)確定測量結(jié)果的合格限度。計算機驗證Computervalidation)對計算機系統(tǒng)正確地分析，控制和記錄數(shù)據(jù)，以及數(shù)據(jù)處理符合預(yù)定的標(biāo)準提供高度保證的。委托制作(commissioning)按照用戶要求標(biāo)準

5、和設(shè)計者或開發(fā)者的能力來建立、調(diào)整和檢測設(shè)備或系統(tǒng)來保證其符合所有的要求。委托制作是在確認和驗證之前之行的。同步驗證(concurrentvalidation)在常規(guī)產(chǎn)品生產(chǎn)的過程中進行的驗證。清潔驗證(cleaningvalidation)文件證明以建立清潔程序是除去殘余物質(zhì)到預(yù)定的認可水平，考慮因素包括批量、毒性和設(shè)備型號。設(shè)計確認(designqualification(DQ)文件證明已設(shè)計的廠房、支持系統(tǒng)、公共設(shè)施、設(shè)備和工藝符合GMP要求。良好工程實踐goodengineeringpractices(GEP)建立適用于整個工程周期的工程學(xué)方法和標(biāo)準，來提供合適的，底本高效的解決方法。

6、安裝確認(installationqualification(IQ)確保在生產(chǎn)過程中選擇了合適的安裝(如機器，測量設(shè)備，公共設(shè)施和生產(chǎn)區(qū))及其安裝和操作符合已規(guī)定的標(biāo)準。運行確認(operationalqualification(OQ)文件證明系統(tǒng)或子系統(tǒng)按預(yù)定要求操作。性能確認(performancequalification(PQ)文件證明設(shè)備或系統(tǒng)運行的連續(xù)性，并且在設(shè)定的標(biāo)準和參數(shù)范圍內(nèi)具有重現(xiàn)性。(在系統(tǒng)內(nèi)容中，“工藝驗證”項可能也要使用)工藝驗證(processvalidation)建立提供特定的工藝能夠穩(wěn)定地生產(chǎn)出符合其預(yù)定規(guī)格標(biāo)準和質(zhì)量性能的高度保證的文件。前驗證(prospe

7、ctivevalidation)以可導(dǎo)致個別階段失敗的生產(chǎn)工藝的風(fēng)險分析為基礎(chǔ)，在研究發(fā)展階段進行的驗證；根據(jù)以往的經(jīng)驗來評估以確定是否會導(dǎo)致危險情況。確認(qualification)證明廠房、系統(tǒng)和設(shè)備正確安裝，和/或正常運行并產(chǎn)生預(yù)期的結(jié)果，并文件化的活動。確認通常是驗證的一部分(起始階段)，但是各個確認階段不能構(gòu)成工藝驗證?；仡欜炞C(retrospectivevalidation)在組成、規(guī)程和設(shè)備不變的情況下，涉及對已積累的生產(chǎn)經(jīng)驗的評估。再驗證(revalidation)對已批準工藝(或部分)的重復(fù)驗證以確保其仍符合已建立的標(biāo)準。標(biāo)準操作規(guī)程standardoperatingpro

8、cedure(SOP)批準的書面規(guī)程，不一定專指一特定產(chǎn)品或一特定物料，是一個通用性的未完成操作而下的命令(例如：設(shè)備的操作、維修和清洗；驗證；廠房的清洗和環(huán)境控制；取樣和檢查)?？捎媚承㏒OP補充產(chǎn)品特定的總批生產(chǎn)文件。驗證(validation)證明任一工藝、程序或方法實際上能導(dǎo)致預(yù)期的結(jié)果，并文件化的行動。驗證計劃(validationprotocol(orplan)(VP)描述驗證中要執(zhí)行的活動的文件，包括批準的生產(chǎn)工藝的認可標(biāo)準。驗證報告(validationreport(VR)一份匯編和總結(jié)已完成驗證程序的記錄、結(jié)果和評估的文件。也可能包括工藝和/或設(shè)備改進的計劃。驗證總計劃(va

9、lidationmasterplan(VMP)VMP是一份高標(biāo)準的文件，為所有設(shè)計建立一個總體的驗證計劃，并概述制造商的所有用于建立有效的操作性的原理和方法。它為制造商的驗證工作程序提供信息，并且詳細說明所要執(zhí)行的驗證工作的細節(jié)和時間尺度，包括陳述完成計劃的責(zé)任。驗證(verification)除了監(jiān)督，方法、規(guī)程、試驗和其它評估的應(yīng)用來確定符合GMP原則。最差狀況(worstcase)一系列的條件包括工藝上限和下限及環(huán)境，包括標(biāo)準操作規(guī)程在內(nèi)，比理想條件生產(chǎn)時，造成產(chǎn)品生產(chǎn)失敗的幾率最高。這些條件不是必然會導(dǎo)致產(chǎn)品或加工操作失敗。4驗證和確認的關(guān)系驗證和確認是相同概念的基本成分。確認一般用于

10、設(shè)備，公共設(shè)施和系統(tǒng)，而驗證用于過程。從這種意義上來說，確認是驗證的一部分。5驗證驗證方法有兩種基本的驗證方法一種是基于試驗獲得的(前驗證和同步驗證)，另一種是基于對累積的(歷史)數(shù)據(jù)的分析(回顧性驗證)。一般首選前認證。在任何情況下，不再鼓勵將回顧性驗證應(yīng)用于無菌產(chǎn)品的生產(chǎn)中。前驗證和同步驗證都可包括：廣泛的產(chǎn)品檢測，包括大量的取樣檢測(對結(jié)果建立置信限度)，并且證明批內(nèi)和批間的一致性；模擬工藝試驗；挑戰(zhàn)/最差狀況試驗，來證明工藝的耐用性；對正常生產(chǎn)運行過程中監(jiān)測到的工藝可靠性的信息的工藝參數(shù)進行控制。驗證范圍應(yīng)該有一套合適并有效的系統(tǒng)，這包括組織結(jié)構(gòu)和文件結(jié)構(gòu)，充足的人員和財政來源來及時的

11、執(zhí)行驗證任務(wù)。要包含負責(zé)質(zhì)量保證的管理和人員。由具有資格和相關(guān)經(jīng)驗的人員負責(zé)執(zhí)行驗證工作。根據(jù)要執(zhí)行的驗證工作內(nèi)容，他們應(yīng)代表不同部門。在驗證前應(yīng)該有合適的準備和計劃。要為驗證活動制定一個特定的程序。驗證應(yīng)根據(jù)文件化的操作和規(guī)程以組織形式來執(zhí)行。執(zhí)行驗證的情況新廠房、設(shè)備、公共設(shè)施和系統(tǒng)，工藝和規(guī)程；周期性間隔；當(dāng)發(fā)生重大改變。（周期性再驗證或周期性再確認是可以由周期性評估數(shù)據(jù)和信息代替以確定是否有必要進行再驗證或再確認。）驗證要按照書面方案執(zhí)行。而且要有關(guān)于驗證結(jié)果的書面報告。驗證要進行一段時間，例如，至少應(yīng)該驗證三個連續(xù)批（全部都是生產(chǎn)批規(guī)模），來證明其一致性。同時要考慮最差狀況情況。要對

12、過程控制和驗證有個清楚的區(qū)別。過程測試是在每批的生產(chǎn)過程中根據(jù)研究階段制定的標(biāo)準和方法執(zhí)行的。這些過程測試的目的就是監(jiān)測過程的連續(xù)性。當(dāng)采用新的生產(chǎn)處方或方法，要證明它適合常規(guī)工藝。使用特定原料和設(shè)備的已確定的工藝應(yīng)該證明能生產(chǎn)出質(zhì)量要求和產(chǎn)量都一致的產(chǎn)品。生產(chǎn)商應(yīng)識別什么驗證工作需要提供他們操作的關(guān)鍵方面已被很好的控制。當(dāng)可能影響產(chǎn)品質(zhì)量的設(shè)施或設(shè)備，工藝發(fā)生重大改變時應(yīng)該要驗證。利用風(fēng)險評估來確定所需驗證的范圍和程度。6確認確認應(yīng)該在工藝驗證執(zhí)行前來完成。確認的過程應(yīng)該是一個邏輯的、系統(tǒng)的過程，應(yīng)該從廠房、設(shè)備、公共設(shè)施的設(shè)計開始。6.2根據(jù)設(shè)備、公共設(shè)施或系統(tǒng)的功能和運行，只需要安裝確認

13、（IQ）和運行確認（0Q），因為認為設(shè)備、公共設(shè)施或系統(tǒng)的正確運行是其性能的有效指示器（參見11章IQ、0Q和性能確認（PQ）。（根據(jù)常規(guī)計劃要對設(shè)備、公共設(shè)施和系統(tǒng)進行維護、監(jiān)視和校正）。6.3然而，重要設(shè)備和關(guān)鍵設(shè)施和系統(tǒng)需要IQ、0Q和PQ。7校準和驗證應(yīng)該定期對用于生產(chǎn)和質(zhì)量控制的設(shè)備、儀器和其它裝置進行校準和驗證。執(zhí)行校準和預(yù)防性維修的人員要有適合的資格并經(jīng)過培訓(xùn)。應(yīng)有校準程序并提供以下信息，如校準標(biāo)準和限度，責(zé)任人，校準間隔，記錄和當(dāng)問題出現(xiàn)時要采取的行動。應(yīng)對校準中使用的標(biāo)準（例：國家的，地區(qū)的或國際的標(biāo)準）進行描述。校準的設(shè)備、儀器和其它裝置要標(biāo)記、編碼或其它方式的識別來指示出

14、校準的狀態(tài)和重新校準的日期。當(dāng)設(shè)備、儀器和其它裝置在某一時期一直未使用，則要驗證它們的功能和校準狀態(tài)，在使用前要顯示合格。8驗證總計劃驗證總計劃（VMP）應(yīng)反映驗證程序中的關(guān)鍵元素。應(yīng)簡明清楚地包含以下內(nèi)容：一一份驗證方針一驗證活動的組織結(jié)構(gòu)一概括驗證過的設(shè)施、系統(tǒng)、設(shè)備和工藝并驗證一文件格式（例：條款和報告格式）計劃和安排一更改控制參考現(xiàn)存文件9確認和驗證方案應(yīng)有描述要執(zhí)行的確認和驗證研究的確認和驗證方案。條款至少要包括以下重要的背景信息：研究目的研究地點負責(zé)人遵循的SOPs的描述使用的設(shè)備；相關(guān)產(chǎn)品和工藝的標(biāo)準和規(guī)范驗證的類型進程和/或參數(shù)取樣量，測試量和監(jiān)測量圖示結(jié)論的預(yù)認可標(biāo)準要有對結(jié)

15、果分析方式的描述。在使用前本方案應(yīng)被認可。方案中的任何改變應(yīng)在批準后才可以執(zhí)行。10確認和驗證報告對執(zhí)行的確認和驗證要有書面報告。報告應(yīng)該反映所遵守的方案和至少包括研究標(biāo)題和目的；參考方案；使用的材料，設(shè)備，程序和周期的細節(jié)；操作和檢測方法。結(jié)果應(yīng)該評估、分析和與預(yù)確定認可標(biāo)準比較。結(jié)果應(yīng)該符合認可標(biāo)準；偏差和超出限度的結(jié)果應(yīng)該進行研究。如果這些偏差是可接受的，還應(yīng)該加以論證。如果需要還要進行進一步研究。完成的報告需負責(zé)確認和驗證工作的部門批準。報告的結(jié)論應(yīng)該陳述出是否確認和/或驗證的結(jié)果是成功的。經(jīng)過最后的審核后，報告需經(jīng)質(zhì)量保證部門批準。批準的標(biāo)準應(yīng)該符合公司的質(zhì)量保證系統(tǒng)。驗證過程中發(fā)現(xiàn)

16、的任何偏差應(yīng)該遵照行事并且記錄?？赡苄枰Ｕ曰顒?。11確認階段確認分四個階段:一設(shè)計確認(DQ);一安裝確認(IQ);一運行確認(0Q)；一性能確認(PQ)。11.2在確認過程中應(yīng)準備好關(guān)于操作、維護和校準的所有SOPs。對操作者要提供培訓(xùn)，培訓(xùn)記錄要保留。設(shè)計確認設(shè)計確認應(yīng)該提供文件證明其符合設(shè)計標(biāo)準。安裝確認安裝確認應(yīng)該提供文件證明安裝很好地完成。購買明細表，圖紙，手冊，備件表和售貨商細節(jié)應(yīng)該在安裝確認過程中進行核實。應(yīng)該對控制和測量設(shè)備進行校準。運行確認運行確認應(yīng)該提供文件證明設(shè)施，系統(tǒng)或設(shè)備及其所有組分的操作符合操作規(guī)程。設(shè)計檢測試驗證明超出正常操作范圍的而又在操作條件限度內(nèi)(包括最

17、差狀況條件)的良好操作。應(yīng)檢測運行調(diào)節(jié)裝置，警報器，開關(guān)，顯示器和其它運行成分。對符合統(tǒng)計學(xué)方法的測量結(jié)果要充分描述。運行確認運行確認應(yīng)文件證明公共設(shè)施，系統(tǒng)或設(shè)備及其所有成分在常規(guī)使用情況下依照規(guī)范可以保持始終一致的運行。每一適當(dāng)階段收集檢測結(jié)果來證明一致性。再確認再確認應(yīng)該根據(jù)設(shè)定的時間安排來進行。再確認的頻率應(yīng)該根據(jù)例如和校準、驗證和維護相關(guān)的結(jié)果分析來確定的。應(yīng)該定期的進行再確認，發(fā)生變更后也要進行再確認（例如設(shè)施、系統(tǒng)、設(shè)備變更；維修工作；運轉(zhuǎn)）。（也可見上述5.2.5項和下面的12章）應(yīng)該把再確認作為變更控制程序的一部分。再驗證工藝和規(guī)程都應(yīng)該通過再驗證來確保其仍有能力達到預(yù)期結(jié)果

18、。應(yīng)有定期再驗證，變更后也要做再驗證。（也可見上述5.2.5項和下面的11.21項及12章）根據(jù)確定的程序表進行再驗證。再驗證的頻率和范圍應(yīng)該利用風(fēng)險性方法并結(jié)合歷史數(shù)據(jù)的回顧來確定。定期再驗證執(zhí)行定期再驗證來評估由于經(jīng)過一段時間，或由于設(shè)備的損耗可能逐漸發(fā)生的工藝變更。當(dāng)執(zhí)行定期再驗證時要考慮以下內(nèi)容：主要規(guī)則和規(guī)程；一SOPs;記錄（例校準，維修和清潔）；分析方法。變更后的再驗證對影響工藝，程序，產(chǎn)品質(zhì)量和產(chǎn)品特性的變更要進行再驗證。再驗證可認為是變更控制程序的一部分。再驗證的范圍取決于變更的性質(zhì)和顯著性。變更不該對產(chǎn)品質(zhì)量或工藝特性有負面影響。需要再驗證的變更應(yīng)該在驗證計劃中確定，可能包

19、括：起始原料的變更（包括物理屬性，例如可能影響工藝或產(chǎn)品的密度，黏度或粒度分布）；起始原料制造商的變更；轉(zhuǎn)移到一個不同地方的操作（包括可影響操作的設(shè)施和裝置的變更）；內(nèi)包裝原料的變更（例，塑料替代玻璃）；生產(chǎn)工藝的變更（例，混和時間或干燥溫度）；設(shè)備的變更（例，附加的自動檢測系統(tǒng)，新設(shè)備的安裝，對機器或設(shè)備修改和故障）；生產(chǎn)區(qū)域和支持系統(tǒng)變更（例，區(qū)域的重排，或新的水處理方法）；出現(xiàn)不好的質(zhì)量趨勢；基于現(xiàn)有知識的新發(fā)現(xiàn)，例，新技術(shù)；支持系統(tǒng)變更。對根據(jù)同品質(zhì)替代原則替代設(shè)備的這種變更方式一般不需要再驗證。例如，安裝一個新的離心泵來代替舊的型號就不必再驗證。12變更控制對影響合格設(shè)施，系統(tǒng)或設(shè)備

20、，和已驗證的工藝和/或規(guī)程的變更應(yīng)該根據(jù)SOP加以控制。規(guī)程要有對所采取行動的描述，包括所需的確認或驗證的范圍。變更在執(zhí)行前應(yīng)該正式的提出，文件化并通過批準。并要有記錄。13人員人員應(yīng)該證明他們符合資格。人員需要的資格包括：實驗室分析員關(guān)鍵操作人員數(shù)據(jù)錄入計算機系統(tǒng)人員風(fēng)險顧問附錄1空調(diào)凈化系統(tǒng)驗證1總則2試運轉(zhuǎn)3確認4參考資料1總則1.1空調(diào)凈化系統(tǒng)(HVAC)在保護產(chǎn)品、員工和環(huán)境上起重要作用。確定HVAC安裝的各個零件、子系統(tǒng)或要素的臨界參數(shù)和非臨界參數(shù)。一個典型的HVAC系統(tǒng)應(yīng)限定以下參數(shù)：一室內(nèi)溫度和濕度；一進氣和出氣量；一室內(nèi)壓力、空氣更換率、流動方式、微粒計數(shù)和清除率；一單向流動

21、速率和HEPA濾過實驗。2試運轉(zhuǎn)試運轉(zhuǎn)應(yīng)包括設(shè)置、配平、調(diào)整和測試整個HVAC系統(tǒng)，以保證系統(tǒng)符合所有的規(guī)定。應(yīng)滿足包括使用者需求說明書中提出的要求，并不超出設(shè)計開發(fā)人員對設(shè)計的系統(tǒng)的能力范圍。系統(tǒng)的安裝記錄中應(yīng)提供所測量的系統(tǒng)數(shù)據(jù)的文件證據(jù)。數(shù)據(jù)應(yīng)該包括以下條目的設(shè)計值和測量值：氣流、水流、系統(tǒng)壓力、電流強度。這些應(yīng)該包含在操作和維護指南中。(O&Mmanuals)操作維護指南著手進行物理安裝前應(yīng)明確規(guī)定所有系統(tǒng)參數(shù)的可接受誤差。安裝后應(yīng)對員工進行培訓(xùn)，內(nèi)容包括怎樣操作和維護系統(tǒng)。操作維護指南、示意圖、規(guī)程和報告應(yīng)保存為相關(guān)文件以利于將來系統(tǒng)的調(diào)整和升級。試運轉(zhuǎn)是系統(tǒng)確認和驗證的第一步。3確

22、認生產(chǎn)廠商應(yīng)采用基于風(fēng)險的方法限定HVAC系統(tǒng)。圖一中展示了確認的基本概念。應(yīng)在驗證總計劃中對HVAC系統(tǒng)的確認進行描述。驗證總計劃應(yīng)對實驗的種類和范圍進行定義，并確定實驗應(yīng)遵循的規(guī)程和步驟。HVAC系統(tǒng)的確認應(yīng)包括設(shè)計確認(DQ)、安裝確認(IQ)、運行確認(0Q)、性能確認(PQ)。采用風(fēng)險分析的方法對HVAC各安裝零件、子系統(tǒng)和控制器的臨界參數(shù)和非臨界參數(shù)進行定義。所有可能影響藥物產(chǎn)品質(zhì)量的因素都應(yīng)該作為臨界參數(shù)對待。確認過程應(yīng)包括所有的臨界參數(shù)。圖一確認是驗證的一部分System1System2Equip1Equip2Equip3Equip4Eqcip5Equip5Eqcip7Proc

23、ess注意：應(yīng)該有切實可行的方法區(qū)分臨界和非臨界參數(shù)，以避免把驗證過程不必要的復(fù)雜化。例如：在對濕度敏感的藥品的生產(chǎn)過程中，產(chǎn)品處于暴露狀態(tài)的的房間里，室內(nèi)濕度應(yīng)該作為臨界參數(shù)。因此應(yīng)對濕度傳感器和監(jiān)視器進行確認。用來控制空氣濕度的熱傳遞系統(tǒng)化學(xué)干燥劑或蒸汽加濕器應(yīng)遠離產(chǎn)品，它們無須進行運行確認。房間的潔凈等級是臨界參數(shù)，因此房間空氣交換率、高效空氣微粒過濾器（HEPA）都屬于臨界參數(shù)，需要進行確認。類似產(chǎn)生氣流的風(fēng)扇，主要和次要過濾器屬于非臨界參數(shù)，無須進行操作確認。3.8非臨界參數(shù)和組成部分屬于GEP（良好的工程實施）的內(nèi)容，無須進行全部確認。當(dāng)有計劃對可能影響臨界參數(shù)的HVAC系統(tǒng)、它的

24、組成部分和控制進行改變時，要遵循更改控制規(guī)程?？山邮艿臉?biāo)準和限制應(yīng)在設(shè)計階段進行確定。3.11生產(chǎn)者應(yīng)制定設(shè)計條件、常規(guī)操作范圍、操作范圍、警報和處置界限。設(shè)計條件和常規(guī)操作范圍應(yīng)規(guī)定成現(xiàn)實中可獲得的參數(shù)。在系統(tǒng)確認過程中，所有的參數(shù)應(yīng)該符合設(shè)計條件的范圍。在操作確認中，現(xiàn)實條件可能會與設(shè)計條件不同，但此時他們?nèi)詰?yīng)保持在操作范圍內(nèi)。超出范圍的結(jié)果（例如：處置界限偏差），應(yīng)記錄并匯總作為生產(chǎn)文件的一部分。圖2給出了設(shè)計條件、操作范圍和確認可接受標(biāo)準的關(guān)系。一個狹窄的相對濕度范圍如果與一個寬泛的溫度范圍關(guān)聯(lián)，是無法接受的，因為溫度的改變會自動的引起相對濕度的變化。圖2系統(tǒng)操作范圍Figure2Sy

25、stemoperatingrangesActionlimitAclionlimitUQsignconditionNormaloperaiinardnae_hQptrdlinurariyt?-皿Idccepldiicti；iityiciActionlimit處置界限Alertlimit警報界限D(zhuǎn)esigncondition設(shè)計條件Normaloperatingrange常規(guī)操作范圍Operatingrange-validatedacceptancecriteria有效操作可接受標(biāo)準制藥設(shè)備中典型的需要確認的HVAC系統(tǒng)參數(shù)包括：溫度相對濕度所有擴散器的氣體供應(yīng)總量氣體回路或消耗氣體總量房間空氣更

26、換率室內(nèi)壓力（壓力差）室內(nèi)氣流方式單向流動速率防泄露系統(tǒng)速率HEPA濾過測試房間微粒記數(shù)房間清除率何處進行空氣和表面微生物記數(shù)除塵操作何處適用警報系統(tǒng)生產(chǎn)者應(yīng)確定2次測試間的最大時間間隔。應(yīng)考慮經(jīng)受測試的設(shè)備的類型和對產(chǎn)品的保護水平。周期性地對參數(shù)進行重確認，比如每年一次。當(dāng)有能夠影響系統(tǒng)表現(xiàn)的變化發(fā)生時，也需要對參數(shù)重新確認。清潔時間通常與房間從一個狀態(tài)轉(zhuǎn)化到另一個狀態(tài)所用的時間相關(guān)聯(lián)，例如：從休息狀態(tài)轉(zhuǎn)變到操作狀態(tài)，在潔凈區(qū)可作為清潔測試的標(biāo)準。因此清潔時間可以描述為從操作狀態(tài)到休息狀態(tài)的轉(zhuǎn)變時間。表1重要測試（僅供參考）持續(xù)性證明測試表測試參數(shù)區(qū)域清潔級別最大時間間隔測試程序微粒記數(shù)實驗

27、（清潔驗證）所有級別6個月進行塵埃微粒記數(shù)并打印結(jié)果。印刷物編號和實驗位置應(yīng)該符合ISO146441附件B。氣體壓力差（用來清查父叉污染）所有級別12個月記錄壓力差數(shù)據(jù)，重要設(shè)備需要每天記錄，最好是不間斷記錄，推薦不同區(qū)域間的壓力差為15Pa,與ISO14644-3附件B5相符氣體流量（檢測空氣父換率）所有級別12個月氣體流動文件中分別記錄測量的氣體進入和氣體回流值并計算空氣交換速率。與ISO14644-3附錄B13相符合氣流速率（檢測單向流速或密封狀態(tài)）所有級別12個月測量圭寸閉系統(tǒng)的氣流速率和單向流動保護系統(tǒng)。與ISO14644-3附錄B4相符4參考文獻Supplementaryguide

28、linesongoodmanufacturingpracticesforheating,ventilationandair-conditioningsystemsfornon-sterilepharmaceuticaldosageforms.WHOExpertCommitteeonSpecificationsforPharmaceuticalPreparations.Fortiethreport.Geneva,WorldHealthOrganization,2006(WHOTechnicalReportSeries,No.937),Annex2.附錄2制藥用水系統(tǒng)的驗證1總則2水系統(tǒng)的啟動和試

29、運轉(zhuǎn)3確認4參考文獻1總則應(yīng)對所有的水系統(tǒng)進行有計劃的維護、驗證和監(jiān)控。對水系統(tǒng)的驗證至少包括三個階段：第一階段：調(diào)查階段；第二階段：短期控制階段；第三階段：長期控制階段。第三階段（通常為一年）的目標(biāo)是證明系統(tǒng)長期受到良好的控制。取樣可以減少到每周或者每天。驗證執(zhí)行和再驗證的要求應(yīng)該包含在“水質(zhì)量手冊”中。2水系統(tǒng)的啟動和試運轉(zhuǎn)有計劃、定義明確、成功且備有文件證明的試運轉(zhuǎn)是水系統(tǒng)成功驗證必不可少的先決條件。試運轉(zhuǎn)應(yīng)包括：系統(tǒng)安裝、設(shè)定、控制、回路調(diào)整和記錄所有的試運轉(zhuǎn)系統(tǒng)參數(shù)。如果要引用或使用驗證工作中的試運轉(zhuǎn)數(shù)據(jù)，試運轉(zhuǎn)工作的質(zhì)量和相關(guān)的數(shù)據(jù)文件就必須相適應(yīng)。3確認3.1制藥用水（WPU）,

30、純化水（PW）、高純水（HPW）和注射用水（WFI）系統(tǒng)都要經(jīng)過驗證。他們對質(zhì)量評價系統(tǒng)有直接影響。驗證應(yīng)遵循以下驗證的驗證協(xié)定：協(xié)定設(shè)計回顧或者設(shè)計驗證（DQ）、安裝驗證（IQ）、運行驗證（0Q）、性能驗證（PQ）.本說明不對常規(guī)的DQ，IQ和OQ三個階段的驗證做出標(biāo)準的規(guī)范，但注重用于證明WPS系統(tǒng)協(xié)調(diào)和穩(wěn)定可靠的，特定的PQ方法。采用三階段的方法確保系統(tǒng)在長期工作中的可靠性和高效性。階段1：用2-4周的時間密切檢測系統(tǒng)。在此期間系統(tǒng)應(yīng)在無失敗和反常的連續(xù)運轉(zhuǎn)。下列步驟應(yīng)該包含在測試方法中。按計劃進行化學(xué)和微生物測試水源取樣以檢測水的質(zhì)量每天在每個純化步驟后取樣每天在每個使用點和定義的取樣

31、點取樣制定合適的操作范圍制定并完成操作、清潔、消毒和維護保養(yǎng)程序。確保水的生產(chǎn)和傳輸達到要求的質(zhì)量和數(shù)量在操作、維護、消毒和修理鼓掌的過程中使用并完善標(biāo)準操作程序（SOPs）改變臨時警報和操作水平制定并完善測試失敗程序階段2：滿意的完成階段1后，在使用經(jīng)過完善的SOPs的同時，用2-4周的時間進一步密切監(jiān)測系統(tǒng)。取樣時間表應(yīng)與階段1大致相同。這個階段的水可以用來生產(chǎn)，步驟仍然是：確保運轉(zhuǎn)與已建立的范圍相協(xié)調(diào)證明系統(tǒng)運轉(zhuǎn)對水的生產(chǎn)和運輸在質(zhì)量和數(shù)量上與SOPs相一致階段3階段3通常在完成階段2以后一年的時間里進行，這個階段的水可以用來生產(chǎn)并有如下的目標(biāo)和特點：證明長期穩(wěn)定的表現(xiàn)確保季節(jié)的變化被考

32、慮近來基于由階段1、階段2確定的程序，把取樣點、取樣頻率和測試應(yīng)減少到正常水平參考文獻WHOgoodmanufacturingpractices:waterforpharmaceutiGcaelneuvsae,.WorldHealthOrganization2005(WHOTechnicalReportSeries,No.929),Annex3.附錄3清潔驗證1.原則范圍總則清潔驗證方案和報告4.1清潔驗證方案4.2清潔驗證報告人員設(shè)備去污劑微生物取樣9.1通則直接表面取樣（直接方法）漂洗樣品（間接方法）Batchplacebomethod批安慰劑方法分析方法建立可接受限度1.原則GMP的目的

33、是預(yù)防可能的污染和防止起始原料和產(chǎn)品交叉污染。藥品可被很多物質(zhì)污染，例如微生物污染物，早期產(chǎn)品（原料藥和殘余輔料），清潔劑的殘余物，空氣傳播物質(zhì)，例如灰塵和顆粒物，潤滑劑及附屬原料，例如消毒劑，和來自下面的分解物：由于在清潔過程中使用了強酸和堿洗滌劑而引起了產(chǎn)品殘余物的分解；一清潔過程中使用的去污劑，酸堿洗滌劑的分解產(chǎn)物。合適的清潔程序可以預(yù)防污染和交叉污染。清潔方法的驗證提供了文件證明，已批準的清潔程序?qū)⑻峁┣鍧嵉脑O(shè)備，符合預(yù)期使用要求。清潔驗證的目的是證明設(shè)備可始終如一的生產(chǎn)清潔的產(chǎn)品，存在的去污劑和微生物殘留物在可接受的水平上，防止污染和交叉污染的可能性。非關(guān)鍵清潔不需要清潔驗證，例如在

34、同一產(chǎn)品的不同批間的清潔，或者是地板、墻壁、管道外壁。生產(chǎn)多種產(chǎn)品的設(shè)備的清潔驗證很重要，在如儀器、清潔衛(wèi)生處理程序和衣服洗燙方面也要執(zhí)行清潔驗證。范圍本指南描述了清潔驗證的一般方面，而不包括專業(yè)清潔或生物制藥企業(yè)需要除病毒或支原體污染物等的滅活。2.2通常清潔驗證適用于關(guān)鍵性的清潔，例如對直接與藥品和API接觸的表面的清潔?？倓t3.1應(yīng)有詳述對設(shè)備和裝置清潔過程的書面SOPs。要對清潔程序作驗證。制造商應(yīng)設(shè)定一個清潔方針，并有合適的清潔驗證程序，包括：直接與產(chǎn)品接觸的表面；產(chǎn)品變更后清潔（當(dāng)藥物處方變更為另一種完全不同的處方時）；生產(chǎn)的批之間（當(dāng)一段時間里生產(chǎn)相同的處方，在不同的日期）加括號

35、的產(chǎn)品要進行清潔驗證。（這種情況經(jīng)常出現(xiàn)在當(dāng)產(chǎn)品含有的原料具有相似的特性（例如溶解度）或者具有不同濃度但原料相同的產(chǎn)品。一種可接受的方法就是首先生產(chǎn)較稀的劑量（沒必要是最低的劑量），然后再生產(chǎn)最濃的劑量。有時有些只在活性或輔料上有少許區(qū)別的同類藥品）；清潔驗證中的生產(chǎn)的批的定期評估和再驗證。清潔程序要至少連續(xù)執(zhí)行三次，并顯示出成功證明了方法已驗證。清潔驗證方案和報告4.1清潔驗證方案在清潔驗證方案中要對清潔驗證進行描述，而這一方案應(yīng)由質(zhì)量保證或質(zhì)量控制部門正式批準才可生效。在準備清潔驗證方案中，要考慮一下：一系統(tǒng)的分解；預(yù)清潔；一清潔劑，濃度，溶液體積，水質(zhì)；一流速，壓力和淋洗；一設(shè)備的復(fù)雜性

36、和設(shè)計；一操作者的培訓(xùn)；一系統(tǒng)大小。4.1.3清潔驗證方案應(yīng)包括：驗證過程的目的；負責(zé)執(zhí)行和批準驗證項目的人；對所使用的設(shè)備的描述，包括設(shè)備列表，制造，型，序列號或者其它唯一編號；生產(chǎn)結(jié)束和清潔程序開始間的間隔（間隔可能是驗證挑戰(zhàn)研究的一部分）一設(shè)備在清潔前可保持臟狀態(tài)的最長時間應(yīng)該在清潔后使用前刪除；微生物水平（生物負載）；用于各產(chǎn)品、各生產(chǎn)系統(tǒng)或各設(shè)備的清潔程序（在現(xiàn)有SOP中記載的，包括確定任何自動操作）；常規(guī)檢測的所有設(shè)備，例，電子導(dǎo)儀，PH計和總有機碳分析儀；連續(xù)執(zhí)行的清潔循環(huán)數(shù)；使用的取樣程序（直接取樣，淋洗取樣，操作監(jiān)測和取樣地點）及其使用原理；回收率研究的數(shù)據(jù)（應(yīng)確定取樣技術(shù)的

37、回收率的效率）；包括檢測限度和定量限度的分析方法（專一性和靈敏性）；包含誤差限度和抽樣效率限度的可接受標(biāo)準（及確定的理由）；清潔劑的選擇應(yīng)該歸檔，并由質(zhì)量部門批準，根據(jù)以下幾出來科學(xué)地證明：一要除去的原料的溶解度；一設(shè)備的設(shè)計和構(gòu)造，及要清潔的表面物質(zhì)；一清潔劑的安全性；除去和檢測的熟練性；一最低溫度和清潔劑體積和淋洗液體積；制造商的推薦；再驗證要求。對于相似的產(chǎn)品和工藝沒有必要逐個做清潔程序的驗證。“最差狀況”的驗證研究認為是可接受的。對于涉及“括號”的需要有一個已證的驗證程序，并附上與選擇的產(chǎn)品、設(shè)備或工藝相關(guān)的關(guān)鍵問題。在生產(chǎn)括號中的產(chǎn)品時，要考慮產(chǎn)品和設(shè)備的類型。括號中的產(chǎn)品只有當(dāng)與相

38、關(guān)的在性狀或特性方面相似時并且可以使用相同設(shè)備生產(chǎn)時才可以。這些產(chǎn)品中都可應(yīng)用這些相同的清潔程序。當(dāng)選擇一個代表性的產(chǎn)品，那么它就應(yīng)該是最難清洗的。只有當(dāng)括號中的設(shè)備是相似的設(shè)備或具有不同型號的相同設(shè)備（例，300-1,500-1和1000-1）就應(yīng)該做清潔驗證方案。另一種方法就是分別驗證最小和最大型號的設(shè)備。4.2清潔驗證報告要有相關(guān)清潔記錄（由操作者簽字，由生產(chǎn)者檢查，由質(zhì)量保證復(fù)查）和源數(shù)據(jù)（原始結(jié)果）。清潔驗證的結(jié)果要呈現(xiàn)在陳述結(jié)果和結(jié)論的清潔驗證報告中。5人員應(yīng)對日常執(zhí)行清潔的人員或操作者進行培訓(xùn)，并且對其進行有效的監(jiān)督。6設(shè)備通常只有直接與藥品接觸的設(shè)備表面的清潔程序需要進行驗證。

39、同時要考慮產(chǎn)品或任何原料可能移動到的設(shè)備部分。關(guān)鍵區(qū)域要進行鑒別（不同于清潔方法，有時是在涉及辦自動或全自動的就地清洗系統(tǒng)的大型系統(tǒng)中。專用設(shè)備應(yīng)該用于那些產(chǎn)品很難清洗，設(shè)備很難清洗，或產(chǎn)品具有高安全風(fēng)險，利用已驗證的清潔程序不可能達到所需的清潔認可限度。理想的話，清潔一種設(shè)備或系統(tǒng)應(yīng)該有一個程序。這將取決于正在生產(chǎn)的產(chǎn)品，是否是在相同產(chǎn)品的批之間進行清潔還是在不同產(chǎn)品的批之間進行清潔。設(shè)備的設(shè)計可能會影響清潔過程的效率。當(dāng)準備清潔驗證方案時要考慮到設(shè)備的設(shè)計，例如V-攪拌器，輸送泵或填充輸送管。7去污劑使用的去污劑應(yīng)該方便清潔過程并且容易除去。要避免使用易殘留的去污劑，例如陽離子去污劑，極易

40、吸附在玻璃瓶上并且很難除去。藥品制造商要了解去污劑的成分，并證明在沖洗過程中可除去。應(yīng)該確定清潔后去污劑殘留的認可限度。當(dāng)驗證清潔程序時要考慮去污劑分解的可能性。去污劑由質(zhì)量控制來釋放，并應(yīng)該符合當(dāng)?shù)厥称窐?biāo)準或法規(guī)。8微生物需要考慮的問題有預(yù)防微生物生長和除污染物的措施。文件證明日常清潔和設(shè)備貯存不會引起微生物增殖。清潔前未清潔設(shè)備儲存的周期和時間，及從清潔到設(shè)備再使用之間的時間都應(yīng)作為清潔程序驗證的一部分。清潔后設(shè)備應(yīng)該儲存在干燥條件下，并且設(shè)備上不允許殘留水。通過適當(dāng)?shù)那鍧嵑秃线m的設(shè)備貯存來對生物負載的控制是很重要的，可以確保隨后的滅菌或清潔衛(wèi)生處理程序可達到無菌的必要保證，和在無菌加工中

41、熱原的控制。設(shè)備滅菌過程可能不能顯著滅活或除去熱原。9抽樣9.1總則通常設(shè)備應(yīng)該使用完就立即清潔。這對于外用藥品、混懸劑和大體機制劑的操作極其重要，殘液干燥會直接影響清潔程序的效率。由兩種抽樣方法認為是可接受的。分別是直接表面抽樣和淋洗抽樣。一般這兩種方法結(jié)合起來是最理想的。在清潔和操作前或過程中不能重新取樣，只在很少時候是可別接受的。不變的再檢驗和再抽樣顯示出清潔過程沒驗證，因為這些再檢測證明了由于無效清潔過程而導(dǎo)致不可接受的殘留和污染物的存在。直接表面抽樣（直接方法）注意：這種抽樣方法是最普遍的使用方法，并且涉及在探針（指的是“拭子”）末端有一個惰性物質(zhì)（例脫脂棉），在表面系統(tǒng)的擦拭。使用

42、的抽樣物質(zhì)的類型和它對實驗數(shù)據(jù)的潛在影響是很重要的，因為抽樣物質(zhì)可能會干擾檢測。（例如，已經(jīng)發(fā)現(xiàn)拭子上的粘合劑干擾樣品分析）需要考慮的因素包括拭子供應(yīng)商，擦拭的區(qū)域，使用的拭子數(shù)，拭子是干的或是濕的，拭子處理和擦拭技術(shù)。抽樣的位置要考慮到設(shè)備的組成（例，玻璃或鋼）和位置（例，葉片，管壁或配件）。也要考慮最差狀況位置。方案中應(yīng)該辨別抽樣位置。關(guān)鍵區(qū)域，例如最難清潔的地方，應(yīng)標(biāo)示，尤其是較大的應(yīng)用半自動或全自動就地清潔系統(tǒng)。使用的抽樣工具和溶劑應(yīng)該適合工作。9.3淋洗抽樣（間接方法）注意：可對大面積、難達到的系統(tǒng)或不能拆卸的部分進行取樣。淋洗樣品應(yīng)該提供細節(jié)證明清潔的有效性，設(shè)備部分的可及性可以預(yù)

43、防直接表面抽樣，對檢查清潔試劑（例去污劑）殘留也是有幫助的。淋洗抽樣應(yīng)該與其它抽樣方法相結(jié)合，例如表面抽樣。9.3.2應(yīng)該證明樣品被精確回收。例如，回收率80%是好，50%是合理，50%是可疑的。9.4批對照劑方法注意：這種方法是依據(jù)用于檢查以前產(chǎn)品的遺留的對照劑批的生產(chǎn)。這是花錢的并且辛苦的過程。很難保證設(shè)備表面的污染物都被除去。另外，如果污染物或殘留物顆粒很大，那么在對照劑批中則不能均一的將它們除去。批對照劑方法應(yīng)該與淋洗和/或表面抽樣方法相結(jié)合使用。生產(chǎn)過程始末都要進行抽樣。在這些樣品應(yīng)該可以找到以前的產(chǎn)品（注意：檢測的敏感性會由于稀釋的污染而大大降低）10分析方法在執(zhí)行清潔驗證之前要對

44、分析方法進行驗證。應(yīng)該選擇可以敏感檢測到針對檢測物質(zhì)的殘留或污染物的方法。分析方法的驗證應(yīng)包括：精密度，線性和選擇性(如果是特異性分析物，那么后者則被定為指標(biāo));一檢出限度；檢測限；回收率，通過摻假分析物；重復(fù)性。每種分析方法的檢出限度應(yīng)該十分敏感的檢測出已制定的殘留或污染物的認可水平。使用敏感和特異性的合適方法，可能包括色譜方法(例高壓液相色譜法(HPLC),氣象色譜法(GC),高壓薄層色譜法(HPTLC)。其它方法包括(單獨或相結(jié)合使用)總有機碳量(TOC)測量，pH，或傳導(dǎo)率；紫外(UV)光譜法；酶聯(lián)免疫吸附測定法(ELISA)。11建立認可限度注意：不能保證污染物的均勻分布。樣品中污染

45、物水平已建立的驗收標(biāo)準應(yīng)該是實用的，可達到的并且能證實的。確定的殘留限度的原理應(yīng)該是符合邏輯的，并且以相關(guān)物質(zhì)的了解為基礎(chǔ)。每種情況應(yīng)該逐個評估。制定限度的方式應(yīng)該仔細考慮。在制定殘余限度時，不僅集中在主要反應(yīng)物上，因為其它化學(xué)變異物可能更難除去。如果必要，除了化學(xué)分析還應(yīng)該利用薄層色譜法來進行篩選。不應(yīng)該有來自以前產(chǎn)品，來自副產(chǎn)物和降解物，或來自清潔過程本身(例去污劑或溶劑)的殘余物。制定限度方法可以：是產(chǎn)品特異性；將產(chǎn)品分成各屬性，并選擇最差狀況產(chǎn)品；根據(jù)危險度將產(chǎn)品分組，例如極易溶產(chǎn)品，具有相似效價產(chǎn)品，巨毒或很難檢測的產(chǎn)品；根據(jù)生理學(xué)反應(yīng)，對不同劑型使用不同安全系數(shù)(這種方法對于具有生

46、物活性的原料很重要)。11.6在隨后產(chǎn)品中可能用濃度表示為限度（ppm），每表面積的限度（mcg/cm2），或者在清洗水中用ppm。應(yīng)該制定靈敏的分析方法來確保設(shè)定合理的限度。產(chǎn)品殘留物的遺留的選擇限度的原理應(yīng)該符合確定的標(biāo)準。三個較常用的標(biāo)準：目測清潔（清潔后在設(shè)備上不能有可見的殘留物）。利用摻加示蹤跡研究來確定可見的活性成分的濃度。這個標(biāo)準對于高效能，低劑量的藥物不適用。一種產(chǎn)品出現(xiàn)在另一產(chǎn)品中的量小于1Oppm（根據(jù)原料中重金屬標(biāo)準）；一種產(chǎn)品出現(xiàn)在隨后產(chǎn)品的最大日劑量中的量小于其日常治療劑量的O.1%。應(yīng)該使用三個選項中最嚴格的。某些引起過敏癥的成分（例：青霉素類和頭孢菌素類）和高效價

47、原料（例避孕類固醇，烈性類固醇和細胞毒素）利用最有效的分析方法也不能檢測到。（事實上這意味著生產(chǎn)和加工這類產(chǎn)品時應(yīng)該使用專用生產(chǎn)設(shè)施）123456781234附錄7非無菌工藝驗證原則范圍總則前驗證同步驗證回顧性驗證再驗證更改控制原則工藝驗證提供文件證明該工藝是可靠的并且可以重復(fù)生產(chǎn)出符合質(zhì)量要求的產(chǎn)品。計劃、組織和執(zhí)行工藝驗證的原則與確認的原則是相似的。應(yīng)該與工藝驗證方案相一致，收集數(shù)據(jù)，并且與預(yù)定的標(biāo)準比較，并在工藝驗證報告中有所反應(yīng)。范圍這些指導(dǎo)方針描述了非無菌成品生產(chǎn)的工藝驗證的一般方面。一般工藝驗證應(yīng)該至少包括藥品生產(chǎn)過程中的關(guān)鍵步驟和參數(shù)（對產(chǎn)品質(zhì)量有影響的步驟和參數(shù)）?？倓t工藝驗證的方針和方法應(yīng)該歸檔，例如驗證總計劃，并且應(yīng)該包括關(guān)鍵工藝步驟和參數(shù)。一般只有當(dāng)支持系統(tǒng)和設(shè)備確認完成后才能開始工藝驗證。在一些例子中，工藝驗證可以和性能確認同時開展。工藝驗證一般應(yīng)該在預(yù)售產(chǎn)品生產(chǎn)之前完成（前驗證）。常規(guī)生產(chǎn)期間的工藝驗證也是可接受的（同步驗證）。前驗證在藥品研制過程中應(yīng)確定可能會影響成品質(zhì)量的關(guān)鍵因素或參數(shù)。為了達到這一目的，生產(chǎn)過程應(yīng)該分成一個個單獨的步驟，每個步驟都應(yīng)該進行評估（根據(jù)經(jīng)驗或理論思考）。這些因素的關(guān)鍵程度應(yīng)該通過“最差狀況”挑