第16章 抗精神失常藥2ppt課件

1、抗精神失常藥Antipsychiatric Drugs天津醫(yī)科大學(xué)藥理教研室 孟林.精神失常類型及機(jī)制精神失常類型： 能夠的發(fā)活力制：-精神分裂癥 DA功能 -抑郁癥 5-HT或NA功能 -躁狂癥 5-HT，NA -焦慮癥.抗精神失常藥物：抗精神病藥(antipsychotic drugs)抗躁狂癥藥(antimanic drugs)抗抑郁癥藥(antidepressive drugs)抗焦慮藥(antianxiety drugs) .第1節(jié) 抗精神病藥 Antipsychotic Drugs.抗精神病藥分類 此類藥物大都是多巴胺受體拮抗劑，根據(jù)其化學(xué)構(gòu)造，將抗精神分裂癥藥又分為四類：吩噻嗪類

2、Phenothiazines硫雜蒽類thioxanthenes丁酰苯類butyrophenones其他.一、 吩噻嗪類 吩噻嗪是由硫、氮結(jié)合著兩個(gè)苯環(huán)的一種三環(huán)構(gòu)造，其2，10位被不同基團(tuán)取代那么獲得本節(jié)述及的吩噻嗪類抗精神病藥物。根據(jù)C10側(cè)鏈不同，這類藥物又分為二甲胺類、哌嗪類和哌啶類。.氯丙嗪chlorpromazine， 冬眠靈wintermin 主要經(jīng)過阻斷腦內(nèi)DA受體發(fā)揚(yáng)抗精神病作用，這也是其長期運(yùn)用產(chǎn)生嚴(yán)重不良反響的根底。此外也能阻斷腎上腺素受體、M膽堿受體H1受體和5-HT2受體，因此其藥理作用廣泛，副作用也較多。 .【藥理作用與機(jī)制】對(duì)中樞神經(jīng)系統(tǒng)的作用 抗精神病作用 鎮(zhèn)靜作

3、用 鎮(zhèn)吐作用 對(duì)體溫調(diào)理的影響 加強(qiáng)中樞抑制藥的作用對(duì)植物神經(jīng)系統(tǒng)的作用 對(duì)內(nèi)分泌系統(tǒng)的影響 .對(duì)中樞神經(jīng)系統(tǒng)的作用1抗精神病作用 動(dòng)物實(shí)驗(yàn) 氯丙嗪能明顯減少自發(fā)活動(dòng)，易誘導(dǎo)入睡，但易覺悟，與巴比妥類催眠藥不同，加大劑量也不引起麻醉；氯丙嗪能減少動(dòng)物的攻擊行為，使之降服，易于接近治療量能消除精神病患者的幻覺、妄想、躁狂，減輕思想和情感妨礙等病癥，使病人恢復(fù)明智，心情安定，生活自理。 氯丙嗪對(duì)中樞神經(jīng)系統(tǒng)特有的抑制造用，稱為神經(jīng)安定作用。機(jī)制:與阻斷中腦-邊緣系統(tǒng)、中腦-皮質(zhì)通路的D2受體有關(guān)。 .腦內(nèi)DA能神經(jīng)系統(tǒng)及功能 腦內(nèi)DA能神經(jīng)纖維主要投射至紋狀體、廣泛的邊緣系統(tǒng)和新皮質(zhì)，人類中樞DA

4、通路可分為4個(gè)系統(tǒng)黑質(zhì)-紋狀體系統(tǒng)中腦-邊緣系統(tǒng) 中腦-皮層系統(tǒng) 結(jié)節(jié)-漏斗系統(tǒng) 是錐體外系運(yùn)動(dòng)功能的高級(jí)中樞。各種緣由減弱該系統(tǒng)的DA功能均可導(dǎo)致帕金森病。反之，系統(tǒng)功能亢進(jìn)時(shí)，那么出現(xiàn)多動(dòng)癥。 中腦-邊緣系統(tǒng)和中腦-皮層系統(tǒng)主要調(diào)控人類的精神活動(dòng)，前者主要調(diào)控心情反響，后者那么主要參與認(rèn)知、思想、覺得、了解和推理才干的調(diào)控。主要調(diào)控垂體激素的分泌，如抑制催乳素的分泌、促進(jìn)ACTH和GH的分泌等。 .腦內(nèi)DA受體及其亞型 1983年以后，根據(jù)運(yùn)用選擇性配基的研討結(jié)果和DA受體與信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)系統(tǒng)的耦聯(lián)關(guān)系，將DA受體確定為D1和D2兩種亞型 曾經(jīng)證明腦內(nèi)存在5種DA亞型受體D1、D2、D3、D4和

5、D5，其中D1和D5亞型受體在藥理學(xué)特征上符合上述的D1亞型受體，而D2、D3、D4受體那么與上述的D2亞型受體相符合。因此分別被稱為D1樣受體和D2樣受體。黑質(zhì)紋狀體系統(tǒng)存在D1樣受體和D2樣受體，中腦-邊緣系統(tǒng)和中腦-皮質(zhì)系統(tǒng)主要存在D2樣受體.對(duì)中樞神經(jīng)系統(tǒng)的作用2鎮(zhèn)靜作用正常人口服治療量氯丙嗪后，可出現(xiàn)安靜、活動(dòng)減少、感情冷淡和留意力下降、對(duì)周圍事物不感興趣、答話緩滯，在安靜環(huán)境下易入睡，但易喚醒，醒后神智清楚 。 與鎮(zhèn)靜催眠藥不同。機(jī)制：阻斷腦干網(wǎng)狀構(gòu)造上行激活系統(tǒng)外側(cè)部接受特異性覺得激動(dòng)傳入的受體，抑制激動(dòng)傳入網(wǎng)狀構(gòu)造，使上行激活系統(tǒng)功能降低。.對(duì)中樞神經(jīng)系統(tǒng)的作用3鎮(zhèn)吐作用小劑量

6、即可抑制延腦催吐化學(xué)感受區(qū)CTZ，大劑量直接抑制嘔吐中樞，能有效對(duì)抗去水嗎啡的催吐作用。機(jī)制為阻斷CTZ的 D2受體。不能對(duì)抗前庭刺激引起的嘔吐。氯丙嗪也可治療頑固性呃逆，其機(jī)理能夠是氯丙嗪抑制位于延腦與催吐化學(xué)感受區(qū)旁的呃逆中樞調(diào)理部位。 .對(duì)中樞神經(jīng)系統(tǒng)的作用4對(duì)體溫調(diào)理的影響氯丙嗪對(duì)下丘腦體溫調(diào)理中樞有很強(qiáng)的抑制造用，不但降低發(fā)熱機(jī)體的體溫，而且還能降低正常體溫，這點(diǎn)與解熱鎮(zhèn)痛藥不同，后者只降低發(fā)熱體溫而不降低正常體溫。氯丙嗪的降溫作用隨外界環(huán)境溫度而變化，環(huán)境溫度愈低其降溫作用愈明顯，與物理降溫同時(shí)運(yùn)用，有協(xié)同作用；在炎熱天氣，氯丙嗪可使體溫升高，這是其干擾了機(jī)體正常散熱的結(jié)果。 .對(duì)

7、中樞神經(jīng)系統(tǒng)的作用5加強(qiáng)中樞抑制藥的作用 可加強(qiáng)麻醉藥、鎮(zhèn)靜催眠藥、鎮(zhèn)痛藥、解熱鎮(zhèn)痛藥和乙醇的作用。.對(duì)植物神經(jīng)系統(tǒng)的作用阻斷受體可翻轉(zhuǎn)Adr的升壓效應(yīng)，還能抑制血管運(yùn)動(dòng)中樞和直接舒張血管平滑肌，用藥后可致血管擴(kuò)張、血壓下降，易發(fā)生體位性低血壓。但由于延續(xù)用藥可產(chǎn)生耐受性，且有較多副作用，故不適宜于高血壓的治療。阻斷M膽堿受體作用較弱，可引起口干、便秘和視力模糊等副作用。.對(duì)內(nèi)分泌系統(tǒng)的影響抑制結(jié)節(jié)漏斗通路的DA2受體，導(dǎo)致內(nèi)分泌紊亂：催乳素分泌添加引起乳房腫大及益乳氯丙嗪能減少下丘腦釋放催乳素抑制因子抑制促性腺激素的分泌，使卵泡刺激素和黃體生成及釋放減少，引起排卵延遲、閉經(jīng)。抑制促皮質(zhì)激素分

8、泌，使皮質(zhì)功能不全抑制生長激素分泌，導(dǎo)致生長發(fā)育妨礙 .【臨床運(yùn)用】1.精神分裂癥 主要用于各型精神分裂癥的治療，尤其對(duì)急性患者效果顯著，但不能根治；對(duì)慢性精神分裂癥患者療效較差對(duì)其他精神病伴有的興奮、躁動(dòng)、緊張、幻覺和妄想等病癥也有顯著療效； 對(duì)各種器質(zhì)性精神病如腦動(dòng)脈硬化性精神病、感染中毒性精神病等和病癥性精神病的興奮、幻覺和妄想病癥也有效，但劑量要小，病癥控制后須立刻停藥。.【臨床運(yùn)用】2.嘔吐和頑固性呃逆 氯丙嗪對(duì)多種藥物如強(qiáng)心苷、嗎啡、四環(huán)素等和疾病如尿毒癥和惡性腫瘤引起的嘔吐具有顯著的鎮(zhèn)吐作用。對(duì)頑固性呃逆也有顯著療效。對(duì)暈動(dòng)癥引起的嘔吐無效。3低溫麻醉 氯丙嗪配合物理降溫冰袋、冰

9、浴運(yùn)用可降低患者體溫，因此可用于低溫麻醉，以降低心腦等器官的耗氧量，有利于某些手術(shù)的進(jìn)展。.【臨床運(yùn)用】4人工冬眠療法 氯丙嗪+哌替啶+異丙嗪等配伍成“冬眠合劑使患者深睡，體溫、根底代謝及組織耗氧量均降低，加強(qiáng)患者對(duì)缺氧的耐受力，減輕機(jī)體對(duì)損傷性刺激的反響，并可使植物神經(jīng)傳導(dǎo)阻滯及中樞神經(jīng)系統(tǒng)反響性降低，此種形狀，稱為“人工冬眠。有利于機(jī)體度過危險(xiǎn)的缺氧、缺能階段。為進(jìn)展其他有效的對(duì)因治療爭(zhēng)得時(shí)間。人工冬眠多用于嚴(yán)重創(chuàng)傷、感染性休克、高熱驚厥、中樞性高熱及甲狀腺危象等病癥的輔助治療。.【不良反響】 1.普通不良反響 中樞抑制病癥：嗜睡、冷淡、無力等。M受體阻斷病癥：視力模糊、口干、無汗、便秘、

10、眼壓升高等，青光眼患者禁用。受體阻斷病癥：鼻塞、血壓下降、體位性低血壓及反射性心悸等。內(nèi)分泌系統(tǒng)反響：乳腺增大、泌乳、月經(jīng)停頓、抑制兒童生長等。乳腺增生癥和乳腺癌患者禁用。.【不良反響】 2.錐體外系反響 急性運(yùn)動(dòng)妨礙 帕金森綜合征parkinsonism 靜坐不能akathisia 急性肌張力妨礙acute dystonia遲發(fā)性運(yùn)動(dòng)妨礙tardive dyskinesia表現(xiàn)為肌張力增高、面容呆板、動(dòng)作緩慢肌肉震顫、流涎等 患者表現(xiàn)坐立不安、反復(fù)彷徨 多出如今用藥后第一至第五天。由于舌、面、頸及背部肌肉痙攣，患者可出現(xiàn)強(qiáng)迫性張口、伸舌、斜頸、呼吸運(yùn)動(dòng)妨礙及吞咽困難 由于氯丙嗪阻斷了黑質(zhì)-紋

11、狀體通路的D2樣受體，使紋狀體中的DA功能減弱、ACh的功能加強(qiáng)而引起的，減少藥量、停藥可減輕或消除，也可用抗膽堿藥緩解。 長期服用氯丙嗪后，部分患者還可引起一種特殊而耐久的運(yùn)動(dòng)妨礙，表現(xiàn)為口-面部不自主的刻板運(yùn)動(dòng)，廣泛性舞蹈樣手足徐動(dòng)癥，停藥后仍長期不消逝。 其機(jī)理能夠是因DA受體長期被阻斷，受體敏感性添加或反響性促進(jìn)突觸前膜DA釋放添加所致。此反響難以治療，用抗膽堿藥反使病癥加重，抗DA藥使此反響減輕。 .【不良反響】3.安定藥惡性綜合征以體溫調(diào)理紊亂和嚴(yán)重錐體外系反響為特征的綜合征，為抗精神病藥的致命反響。突觸后膜DA受體快速、過度被阻斷所致。主要表現(xiàn)為高熱、高血壓、生硬、妄想、常伴有肌

12、酸磷酸激酶升高，提示有肌肉損害。應(yīng)停用全部抗精神病藥，除普通支持療法外，可選用DA受體激動(dòng)劑溴隱亭或促DA釋放劑金剛烷胺。.【不良反響】4.心血管系統(tǒng)反響 體位性低血壓，繼續(xù)性低血壓休克，多見于老年伴動(dòng)脈硬化、高血壓患者；冠心病患者易致猝死，應(yīng)慎用；心電圖異常，心律失常。5.過敏反響 常見病癥有皮疹、接觸性皮炎。少數(shù)患者出現(xiàn)肝損害、黃疸，也可出現(xiàn)粒細(xì)胞減少、溶血性貧血和再生妨礙性貧血等。 .【不良反響】6.急性中毒 表現(xiàn)： 一次吞服大劑量氯丙嗪后，可致急性中毒，患者出現(xiàn)昏睡、血壓下降至休克程度，并出現(xiàn)心肌損害，如心動(dòng)過速、心電圖異常。立刻對(duì)癥治療 - 中樞神經(jīng)系統(tǒng)興奮藥 - 提升血壓 宜選用N

13、A，而不能用Adr. 吩噻嗪類抗精神病藥作用比較 藥物抗精神病劑量（mg/日）作 用鎮(zhèn)靜作用錐體外系作用降壓作用氯丙嗪300800+（肌內(nèi)注射）+（口服）氟奮乃靜2.520+三氟拉嗪620+奮乃靜832+ 硫利達(dá)嗪200300+ .二、硫雜蒽類氯普噻噸chlorprothixene，又名泰爾登其構(gòu)造與三環(huán)類抗抑郁藥類似，故有較弱的抗抑郁作用。其調(diào)整心情、控制焦慮抑郁的作用較氯丙嗪強(qiáng)，但抗幻覺妄想作用不如氯丙嗪。適用于帶有強(qiáng)迫形狀或焦慮抑郁心情的精神分裂癥患者、焦慮性神經(jīng)官能癥以及更年期抑郁癥。由于其抗腎上腺素與抗膽堿作用較弱，故不良反響較輕，錐體外系病癥也較輕。.三、丁酰苯類氟哌啶醇halop

14、eridol能選擇性阻斷D2樣受體，有很強(qiáng)的抗精神病作用。不僅有明顯控制各種精神運(yùn)動(dòng)興奮的作用，同時(shí)對(duì)慢性病癥有較好療效。錐體外系副作用發(fā)生率高、程度嚴(yán)重，但其對(duì)心血管系統(tǒng)的副作用較輕、對(duì)肝功能影響小。.三、丁酰苯類氟哌利多droperidol作用與氟哌啶醇根本類似。臨床上主要用于神經(jīng)阻滯鎮(zhèn)痛術(shù)，加強(qiáng)鎮(zhèn)痛藥的作用，如與芬太尼合用，使病人處于一種特殊的麻醉形狀：痛覺消逝、精神恍惚、對(duì)環(huán)境冷淡，作為一種外科麻醉，可以進(jìn)展小的手術(shù)。特點(diǎn)是集鎮(zhèn)痛、安定、鎮(zhèn)吐、抗休克作用于一體。也用于麻醉前給藥、鎮(zhèn)吐、控制精神病人的攻擊行為。.四、其他舒必利(su1pirde) 其作用及作用機(jī)制與吩噻嗪類類似，不良反響

15、少，錐體外系反響細(xì)微。本藥還有抗抑郁作用，也可用于治療抑郁癥。氯氮平(clozapine) 是一廣譜神經(jīng)受體阻斷劑，包括5-HT，DA，Ach，His，-R等?？咕癫∽饔幂^強(qiáng)，對(duì)其他藥物無效的病例仍可有效，也適用于慢性精神分裂癥。幾無錐體外系統(tǒng)反響，這能夠與氯氮平有較強(qiáng)中樞抗膽堿作用，及對(duì)中腦-邊緣系統(tǒng)和中腦-皮質(zhì)系統(tǒng)的DA受體選擇性比較高有關(guān)。不良反響是粒細(xì)胞減少.抗抑郁藥Antidepressive Drugs. 抗抑郁藥 按照單胺假說抑郁癥是由于特定腦區(qū)單胺主要是NA和5-HT功能降低所致。所以，目前臨床運(yùn)用的抗抑郁藥包括：三環(huán)類抗抑郁藥抑制NA、5-HT再攝取5-HT再攝取抑制劑 N

16、A再攝取抑制劑MAO-A抑制藥.一、三環(huán)類抗抑郁藥由于這些藥物構(gòu)造中都有2個(gè)苯環(huán)和1個(gè)雜環(huán)，故統(tǒng)稱為三環(huán)類TCAs抗抑郁藥。常用藥物： - 丙米嗪imipramine，米帕明 - 去甲丙米嗪desipramine，地昔帕明 - 阿米替林amitriptyline - 多塞平doxepin，多慮平等。.丙米嗪【藥理作用與機(jī)制】 1.對(duì)中樞神經(jīng)系統(tǒng)的作用 鎮(zhèn)靜作用 正常人用后出現(xiàn)安靜、思睡、血壓稍降、頭暈、留意力不集中、思想才干下降等 抗抑郁作用 抑郁癥病人延續(xù)服藥后，心情提高、精神振奮、增進(jìn)食欲，改善睡眠，出現(xiàn)明顯抗抑郁作用。 作用機(jī)制 - 主要阻斷NA、5-HT在神經(jīng)末梢的再攝取 - 阻斷突觸

17、前膜2受體，交感神經(jīng)末梢NA釋放添加 從而使突觸間隙的遞質(zhì)濃度增高，促進(jìn)突觸傳送功能而發(fā)揚(yáng)抗抑郁作用。.【藥理作用與機(jī)制】2.對(duì)植物神經(jīng)系統(tǒng)的作用 治療量有明顯阻斷M膽堿受體的作用，表現(xiàn)為視力模糊、口干、便秘和尿潴留等。3.對(duì)心血管系統(tǒng)的作用 - 治療量血壓 受體阻斷，心率心肌中NA濃度增高甚至心律失常。 - 另外，本藥對(duì)心肌有奎尼丁樣直接抑制效應(yīng)，故心血管病患者慎用。.【臨床運(yùn)用】抑郁癥 用于各種緣由引起的抑郁癥，對(duì)內(nèi)源性抑郁癥、更年期抑郁癥效果較好。反響性抑郁癥次之，對(duì)精神病的抑郁病癥效果較差。此外，本藥尚可用于強(qiáng)迫癥的治療。遺尿癥 對(duì)于兒童遺尿可試用丙米嗪治療。焦慮和恐懼癥 在伴有焦慮的

18、抑郁癥病人療效明顯，對(duì)恐懼癥已有不少報(bào)道三環(huán)類抗抑郁藥有效。.不良反響常見的不良反響有口干、擴(kuò)瞳、視力模糊、便秘、排尿困難和心動(dòng)過速等抗膽堿作用心動(dòng)過速、體位性低血壓、心律失常等心血管系統(tǒng)反響無力、頭暈、失眠等精神運(yùn)動(dòng)功能妨礙忽然停藥有戒斷病癥因抗抑郁藥易致尿潴留和升高眼內(nèi)壓，故前列腺肥大及青光眼患者禁用。 .其他三環(huán)類抗抑郁癥藥 藥物 5-HT NA 鎮(zhèn)靜作用 抗膽堿作用 抗焦慮作用丙米嗪 + + + + 有弱地昔帕明 - + + + 無阿米替林 + + + + 有多塞平 弱 弱 + + 有 .二、5-HT再攝取抑制藥本類藥物對(duì)5-HT再攝取的抑制造用選擇性更強(qiáng)，對(duì)其他遞質(zhì)和受體作用甚微，保

19、管了TCAs類似的療效并抑制了TCAs的諸多不良反響。很少引起鎮(zhèn)靜作用，不損害精神運(yùn)動(dòng)功能。對(duì)心血管和自主神經(jīng)系統(tǒng)功能影響很小。本類藥物具有抗抑郁和抗焦慮雙重作用，其抗抑郁效果也需求23周才顯現(xiàn)出來。臨床常用的包括舍曲林、氟伏沙明、氟西汀、帕羅西汀、文拉法辛、齊美利定等。.三、NA再攝取抑制劑馬普替林能選擇性抑制NA的再攝取。為廣譜抗抑郁藥，具有奏效快，副作用小的特點(diǎn)。臨床用于各型抑郁癥，老年抑郁癥患者尤為適用。 .MAO抑制藥嗎氯貝胺選擇性MAO-A抑制劑，影響5-HT和NA代謝治療抑郁癥的療效相當(dāng)于丙米嗪主要不良反響為惡心、頭疼、頭暈、失眠和便秘。注：MAO有兩型MAO-A型的底物主要是NA、5-HTMAO-B型的底物主要