非線性回歸和統(tǒng)計(jì)矩原理課件

1、非線性回歸和統(tǒng)計(jì)矩原理優(yōu)選非線性回歸和統(tǒng)計(jì)矩原理可轉(zhuǎn)化為線性的非線性指數(shù)函數(shù)模型 指數(shù)函數(shù)模型：Y1=A1ebX 上式兩邊取對數(shù)：lnY1=lnA1+bX 令Y=lnY1，lnA1=A 原模型化為標(biāo)準(zhǔn)的線性回歸模型：Y=A+bX可轉(zhuǎn)化為線性的非線性冪函數(shù)模型 冪函數(shù)模型：Yi=AXib 上式兩邊取對數(shù)：lnYi=lnA+blnXi 令Y=lnYi ,A=lnA,X=lnXi， 原模型化為標(biāo)準(zhǔn)的線性回歸模型：Y=A+bX不可轉(zhuǎn)化為線性的非線性不可轉(zhuǎn)化為線性的非線性非線性最小二乘法2.1.42.1.3不可轉(zhuǎn)化為線性的非線性現(xiàn)在的問題在于如何求解非線性方程(2.1.4)。 對于多參數(shù)非線性模型，用矩

2、陣形式表示(2.1.1)為 Y=f(X,)+ (2.1.5)其中各個(gè)符號的意義與線性模型相同。向量的普通最小平方估計(jì)值應(yīng)該使得殘差平方和（2.1.6）不可轉(zhuǎn)化為線性的非線性2.高斯-牛頓迭代法 對于非線性方程(2.1.4)，直接解法已不適用，只能采用迭代解法，高斯-牛頓(Gauss-Newton)迭代法就是一種較為實(shí)用的一種。(2.1.3)代入(2.1.3)，得到：研究藥物吸收動力學(xué)時(shí)，常以ka(表觀一級速率常數(shù))表示吸收快慢。上式兩邊取對數(shù)：lnYi=lnA+blnXi ：藥-時(shí)曲線末端直線部分的lnC對t線性回歸的斜率血藥濃度-時(shí)間曲線可看作是藥物的統(tǒng)計(jì)分布曲線，用于統(tǒng)計(jì)矩分析。采用多劑量

3、給藥時(shí)用相同的給藥方法作單劑量給藥，通過面積分析可以預(yù)計(jì)達(dá)穩(wěn)態(tài)某一分?jǐn)?shù)所需的時(shí)間，即偉大的事業(yè)，需要決心，能力，組織和責(zé)任感。2%所需的時(shí)間，非線性回歸和統(tǒng)計(jì)矩原理因?yàn)榈巫楹闼俚巫?，所以注入體內(nèi)的藥量符合正態(tài)變化，平均注入時(shí)間為T/2。蝴蝶如要在百花園里得到飛舞的歡樂，那首先得忍受與蛹決裂的痛苦。你不必和因果爭吵，因果從來就不會誤人?，F(xiàn)在的問題在于如何求解非線性方程(2.不可轉(zhuǎn)化為線性的非線性于是，將(2.1.3)取極小值變成對(2.1.8)取極小值。不可轉(zhuǎn)化為線性的非線性如果有一個(gè)線性模型：最小。比較(2.1.8)與(2.1.10)后發(fā)現(xiàn)，滿足使(2.1.10)達(dá)到最小的估計(jì)值 同時(shí)也是使

4、(2.1.8)達(dá)到最小的 。統(tǒng)計(jì)矩原理(Statistical moment theory)統(tǒng)計(jì)矩原理 也稱為矩量法 統(tǒng)計(jì)矩源于概率統(tǒng)計(jì)理論，將藥物的體內(nèi)轉(zhuǎn)運(yùn)過程視為隨機(jī)過程血藥濃度-時(shí)間曲線可看作是藥物的統(tǒng)計(jì)分布曲線，用于統(tǒng)計(jì)矩分析。主要優(yōu)點(diǎn):不受數(shù)學(xué)模型的限制，適用于線性動力學(xué)的任何隔室模型概率統(tǒng)計(jì)相關(guān)知識1隨機(jī)變量 隨機(jī)變量是指在試驗(yàn)或觀察的的結(jié)果中能取得不同數(shù)值的量，他的取值隨偶然因素而變化，但又遵從一定的統(tǒng)計(jì)學(xué)規(guī)律。 隨機(jī)變量又可分為離散型和連續(xù)型。離散型隨機(jī)變量僅可取得有限個(gè)或無限可數(shù)多個(gè)數(shù)值；連續(xù)型隨機(jī)變量可取得某一區(qū)間內(nèi)任何數(shù)值2. 數(shù)學(xué)期望和統(tǒng)計(jì)矩量（1）數(shù)學(xué)期望（總體均值）

5、 設(shè)連續(xù)變量X(a，b)的概率密度函數(shù)為f(x)。而函數(shù)在(-，+)區(qū)間是有限值，則樣品的總體均值(數(shù)學(xué)期望)為:概率密度函數(shù)的主要性質(zhì)(1)(2)（2）原點(diǎn)矩（均值）樣品隨機(jī)變量x的k次冪的數(shù)學(xué)期望，稱為隨機(jī)變量x的k階 原點(diǎn)矩。即k=0 0階原點(diǎn)矩k=1 1階原點(diǎn)矩k=2 2階原點(diǎn)矩（3）中心矩(方差)樣品隨機(jī)變量x的離差的k次冪的數(shù)學(xué)期望，稱為隨機(jī)變量x的k階中心矩（vk），則一、 統(tǒng)計(jì)矩概念 當(dāng)一定量的藥物進(jìn)入機(jī)體后，具有相同化學(xué)結(jié)構(gòu)的各個(gè)藥物分子，通過身體的過程是一個(gè)隨機(jī)過程，血藥濃度-時(shí)間曲線通?？煽闯墒且环N統(tǒng)計(jì)分布曲線，可用于統(tǒng)計(jì)分析。設(shè)在時(shí)間t，血藥濃度為C，則藥時(shí)曲線下的面積

6、AUC為零階矩零階矩 (zero moment) 將血藥濃度-時(shí)間曲線下面積定義為零階矩, 即： ：藥-時(shí)曲線末端直線部分的lnC對t線性回歸的斜率Cn：最末測定的血藥濃度值一階矩 (First moment)AUMC: 時(shí)間與血藥濃度的乘積-時(shí)間曲線下面積(AUMC)，即以tC對t作圖，所得曲線下的面積。一階矩的計(jì)算可用梯形法求出可用積分法求出（分部積分法）那么則平均滯留時(shí)間(MRT， mean residence time)平均滯留時(shí)間：即藥物分子在房室或體內(nèi)滯留時(shí)間的平均值。第i件事發(fā)生的時(shí)間經(jīng)過ti時(shí)間段第i件事發(fā)生的頻率則事件的平均時(shí)間為對于連續(xù)性變量有理論上，正態(tài)分布的累積曲線，“

7、平均”發(fā)生在樣本總體水平的50%處對數(shù)正態(tài)分布的累積曲線，“平均”則發(fā)生在樣本總體水平的63.2%處MRT表示從給藥后到藥物消除63.2%所需要的時(shí)間。 前提條件：體內(nèi)過程符合線性過程用矩量法估算藥物動力學(xué)參數(shù)生物半衰期 t 清除率 CL穩(wěn)態(tài)表觀分布容積 Vss平均穩(wěn)態(tài)血藥濃度 Css達(dá)穩(wěn)分?jǐn)?shù) fss MRT為給藥劑量或血藥濃度消除63.2%所需的時(shí)間， MRT = t0.632一. 生物半衰期由廣義積分值計(jì)算= 0.693 MRTiv靜脈滴注(inf)求算T1/2因?yàn)榈巫楹闼俚巫?，所以注入體內(nèi)的藥量符合正態(tài)變化，平均注入時(shí)間為T/2。通過靜脈滴注實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)求出MRTinf以后，就可以間接得到

8、MRTiv，然后根據(jù)上述關(guān)系式進(jìn)一步求出k和T1/2。T為靜脈滴注的持續(xù)時(shí)間 二. 清除率清除率：靜脈注射給藥后劑量標(biāo)準(zhǔn)化的血藥濃度-時(shí)間曲線的零階距量的倒數(shù) X0為靜注給藥劑量；AUC就是零階矩量 常通過靜脈注射一定劑量求算三. 穩(wěn)態(tài)表觀分布容積Vss穩(wěn)態(tài)表觀分布容積為表征藥物分布的重要參數(shù)。根據(jù)統(tǒng)計(jì)矩原理，Vd可在藥物單劑量靜注后僅僅通過清除率與平均留時(shí)的簡單相乘求得：靜脈滴注：式中：T為滴注持續(xù)的時(shí)間；滴注劑量X0等于滴注速度k0乘以T四. 平均穩(wěn)態(tài)血藥濃度平均穩(wěn)態(tài)血藥濃度等于穩(wěn)態(tài)時(shí)一個(gè)劑量間期內(nèi)藥時(shí)曲線下面積除以給藥間隔時(shí)間（）我們已經(jīng)證明在穩(wěn)態(tài)時(shí)一個(gè)劑量間期內(nèi)藥-時(shí)曲線下面積等于單劑

9、量給藥時(shí)曲線下面積，即：因此前面已經(jīng)證明：用單室模型表征的藥物，達(dá)到穩(wěn)態(tài)的某一份數(shù)所需要時(shí)間與該藥的生物半衰期有較簡單的函數(shù)關(guān)系。五、達(dá)穩(wěn)時(shí)間移項(xiàng)得取對數(shù)后而具有多室特征的藥物則情況較為復(fù)雜，統(tǒng)計(jì)矩原理為解決這一問題提供了獨(dú)特的方法。采用多劑量給藥時(shí)用相同的給藥方法作單劑量給藥，通過面積分析可以預(yù)計(jì)達(dá)穩(wěn)態(tài)某一分?jǐn)?shù)所需的時(shí)間，即達(dá)穩(wěn)分?jǐn)?shù)用矩量法研究體內(nèi)過程吸收動力學(xué) 研究藥物吸收動力學(xué)時(shí)，常以ka(表觀一級速率常數(shù))表示吸收快慢。 MAT=MRTniMRTiv 式中，MRT為平均吸收時(shí)間，MRTni為非瞬間方式給藥后的平均滯留時(shí)間，MRTiv 為靜脈注射后的平均滯留時(shí)間。 單純一級速率過程時(shí)，則： MAT= 如果懼怕前面跌宕的山巖，生命就永遠(yuǎn)只能是死水一潭。偉大的事業(yè)，需要決心，能力，組織和責(zé)任感。易卜生利人乎即為，不利人乎即止。 墨子你不必和因果爭吵，因果從來就不會誤人。你也不必和命運(yùn)爭吵，命運(yùn)它是最公平的審判官。生活總是讓我們遍體鱗傷，但到后來，那些受傷的地方一定會變成我們最強(qiáng)壯的地方。不要覺得全心全意去做看起來微不足道的事，是一種浪費(fèi)，小事做的得心應(yīng)手了，大事自然水到渠成。才須學(xué)也。非學(xué)無以廣才，非志無以成學(xué)。孔明蝴蝶如要在百花園里得到飛舞的歡樂，那首先得忍受與蛹決裂的痛苦。人生終有許多選擇。每一步都要慎重。但是一次選擇不能決定