第四和五章--藥物相互作用

1、第四和五章-藥物相互作用 藥物相互作用：同時或相繼使用兩種或兩種以上藥物時，其中一種藥物作用的強度、持續(xù)時間甚至作用性質(zhì)受到另一種藥物的影響而發(fā)生明顯改變的現(xiàn)象。定 義：影響：有益、無關(guān)、有害俠義的藥物相互作用指兩種或兩種以上藥物在患者體內(nèi)共同存在時產(chǎn)生的不良影響產(chǎn)生相互作用有時單向，有時雙向 體外藥物相互作用：配伍禁忌 體內(nèi)藥物相互作用： 在體外配制藥物時，藥物與藥物、藥物與輔料、藥物與溶媒之間發(fā)生的理化反應，第一節(jié) 藥物在體外的相互作用本類反應多發(fā)生于液體制劑，如在靜脈輸液中或注射器內(nèi)。1.可見配伍變化：可出現(xiàn)混濁、沉淀、變色、結(jié)晶，例如磺胺嘧啶鈉與葡萄糖2.不可見配伍變化：包括水解反應、

2、效價下降、聚合變化，肉眼不能觀察到的直徑50um以下的微粒等潛在的影響藥物對人體的安全性和有效性。例如，氨基酸注射液不能加入任何藥物一、分類不宜選用氯化鈉注射液溶解的藥物：紅霉素、兩性霉素B、氟羅沙星等不宜選用葡萄糖注射液溶解的藥物：青霉素、頭孢菌素、苯妥英鈉、阿昔洛韋等二、常見注射液配伍變化的原因1.沉淀 注射液溶媒組成改變：因改變?nèi)苊降男再|(zhì)而析出沉淀，某些注射劑內(nèi)含有非水溶劑，目的是使藥物溶解或制劑穩(wěn)定，若加入水溶液中，析出沉淀如氯霉素注射液（含乙醇、甘油等）加5%葡萄糖注射液或生理鹽水中，可析出氯霉素沉淀二、常見注射液配伍變化的原因1.沉淀 電解質(zhì)的鹽析作用：主要是親水膠體或蛋白質(zhì)藥物自

3、液體中被脫水或因電解質(zhì)的影響而凝集析出如兩性霉素B注射劑與生理鹽水合用可鹽析作用而出現(xiàn)沉淀二、常見注射液配伍變化的原因1.沉淀 pH改變： pH改變時，藥物的溶解性也會發(fā)生改變，通常會導致藥物的析出如5%硫噴妥鈉10mL加入葡萄糖注射液500mL中產(chǎn)生沉淀（ pH下降）二、常見注射液配伍變化的原因1.沉淀 形成絡合物： 頭孢菌素類與鈣、鎂等金屬形成難絡合物析出沉淀二、常見注射液配伍變化的原因2.變色 由于化學反應導致新的有色物質(zhì)產(chǎn)生而引起。酚類化合物、水楊酸及其衍生物以及含酚羥基的藥物如腎上腺素與鐵鹽發(fā)生絡合作用，或受空氣氧化都能產(chǎn)生有色物質(zhì)維生素C與氨茶堿、多巴胺等合用均可導致顏色改變二、常

4、見注射液配伍變化的原因3.產(chǎn)氣 碳酸鹽、碳酸氫鹽與酸類藥物配伍，銨鹽與堿類藥物配伍均可產(chǎn)生氣體二、常見注射液配伍變化的原因4.效價下降 某些藥物在水溶液中不穩(wěn)定，易分解失效，如與其他藥物合用，分解加速，活性下降乳酸跟加速氨芐西林的水解，氨芐西林在乳酸跟的復方氯化鈉注射液中，4小時效價損失20%二、常見注射液配伍變化的原因5.聚合反應1%(WV)氨芐西林的儲備液，放置期間除發(fā)生變色、溶液黏稠外，還能形成沉淀，是形成聚合物所致三、注射液配伍變化的預測第二節(jié) 藥動學方面的相互作用一、藥物吸收過程的相互作用 消化液的pH值影響藥物的溶出與解離，從而影響藥物吸收。一、藥物吸收過程的相互作用在胃中，巴比妥

5、類容易吸收，加服NaHC03，提高了胃內(nèi)的pH值，使巴比妥類藥物解離增加，吸收減少。同樣，雖然阿司匹林在胃中解離少，但很難溶解，對胃刺激也大，適量加用NaHC03 ，可以增加阿司匹林的溶解，可促進藥物吸收。如四環(huán)素類能與鐵(FeS04、鈣、鎂、鋁等絡合），形成難溶的絡合物，使四環(huán)素的吸收減少。氫氧化鋁凝膠可影響地高辛、乙胺丁醇、氯丙嗪等的吸收3.吸附活性炭、氫氧化鋁、白陶土、陰離子交換樹脂如考來烯胺、考來替泊有較強的吸附作用，能吸附藥物減少它們的吸收白陶土活性炭4.胃腸道功能改變解痙藥如阿托品、澳丙胺太林(普魯本辛)抑制腸蠕動，藥物起效慢，藥物吸收完全;而甲氧氯普胺、多潘立酮等胃腸動力藥或瀉藥

6、，藥物起效快，縮短藥物在消化道停留時間，使藥物吸收不完全。5.食物利福平、異煙肼和左旋多巴等可因進食而吸收緩慢，但對藥物吸收總量未有影響螺內(nèi)酯與普通早餐同服，吸收高于空腹某些脂溶藥物，如灰黃霉素與高脂肪的食物同服，可明顯增加吸收量6.腸吸收功能新霉素、對氨基水楊酸和環(huán)磷酰胺等能損害腸黏膜的吸收功能，引起吸收不良新霉素與地高辛合用時，后者吸收減少，血漿濃度降低對氨基水楊酸能使利福平血藥濃度降低一半7.其他因素消化液是某些藥物吸收條件硝酸甘油舌下含服，同服抗膽堿藥，唾液分泌減少而使硝酸甘油降效局麻藥加縮血管藥影響酶27二、藥物分布過程的相互作用競爭蛋白結(jié)合部位 當同時應用多種藥物時，它們有可能在蛋

7、白結(jié)合部位發(fā)生競爭，使某一藥被置換出來變成游離型，加大了游離型的比例，可能加大了該藥的毒性。 改變組織分布量 28主要表現(xiàn)在藥物與血漿蛋白結(jié)合的競爭 洋地黃類藥物血漿蛋白結(jié)合率很高，安全范圍又小，容易出現(xiàn)中毒。與維拉帕米、胺碘酮、奎尼丁等容易導致洋地黃中毒現(xiàn)象。與相同組織結(jié)合的藥物會因為相互競爭而使血藥濃度增高。三、藥物代謝過程的相互作用酶誘導酶抑制 酶誘導也叫酶促作用，是指有些藥物可以使肝藥酶合成加速或降解減慢的作用。酶誘導作用會使藥物代謝加快，半衰期縮短，血藥濃度降低，藥效減弱。苯巴比妥、苯妥英鈉、乙醇等稱為酶誘導劑酶抑制是指可以使肝藥酶合成減慢或降解加速的現(xiàn)象。氯霉素、異煙肼均可產(chǎn)生酶抑

8、制作用，被稱為酶抑制劑食物中的酪胺在吸收過程中被腸壁和肝臟的單胺氧化酶所滅活，因而不呈現(xiàn)作用。在服用單胺氧化酶抑制劑期間若食用酪氨含量高的食物如奶酪、紅葡萄糖等，被吸收的酪氨不經(jīng)破壞大量到達去甲腎上腺素能神經(jīng)末梢，引起去甲腎上腺素大量釋放出來，產(chǎn)生高血壓危象MAOI的藥物品種抗菌藥:異煙肼、呋喃唑酮、酮康唑、灰黃霉素;降壓藥:優(yōu)降寧;抗抑郁藥:苯乙肼、溴法羅明、托洛沙酮、異唑肼(悶可樂)、苯環(huán)丙胺、嗎氯貝胺、司立吉蘭;治療帕金森病藥物:左旋多巴;抗癌藥:甲基芐肼等。靜脈滴注普魯卡因進行全身麻醉期間，加用骨骼肌松弛藥琥珀膽堿要慎重，二者均被假性膽堿酯酶代謝滅活，影響琥珀膽堿水解，加重對呼吸肌的抑

9、制作用外周多巴脫羧酶：左旋多巴+卡比多巴四、藥物排泄過程的相互作用通過同一個轉(zhuǎn)運系統(tǒng)轉(zhuǎn)運的藥物合用時，則可產(chǎn)生競爭抑制。如丙磺舒與青霉素合用時，可減少后者的排泄，提高其血藥濃度，增加其作用。水楊酸類和另一些非甾體抗炎藥可增加甲氨喋呤的毒性38腎小球濾過 結(jié)合型藥物不能通過腎小球濾過膜，游離型藥物，分子大小適當者可經(jīng)腎小球濾過膜進入原尿。腎小管分泌 有酸性藥物載體和堿性藥物載體，當兩種相同載體的藥物并用，可出現(xiàn)競爭抑制。腎小管重吸收 影響因素有藥物的脂溶性、解離型與不解離型比例以及腎小管濾液的pH值。2.影響腎小管重吸收給予使尿液酸化的藥物如NH4 Cl或堿化的藥物NaHCO3，可以改變尿液的p

10、H值。尿液堿化后，使尿中酸性藥物增加;酸化后，堿性藥物的解離度增加，不利于重吸收而排出增多。如巴比妥類中毒解救的方法之一，就是給予NaHC03，使尿液堿化，巴比妥類解離增多，重吸收減少，排泄加快。3.改變腎臟的血流量腎臟的血流量部分受到腎組織中擴血管的前列腺素生成量的調(diào)控，有報道指出，如果這些前列腺素的合成被非甾體抗炎藥抑制，則鋰的排泄量會降低并伴有血清鋰水平的升高41能用一種藥物就不要用兩種藥物！第三節(jié) 藥效學方面的相互作用藥效學方面的藥物相互作用是指一種藥物增強或減弱另一種藥物的藥理作用或藥物效應，而對血藥濃度沒有明顯影響在藥效學方面，藥物可通過對靶位的影響，作用于同一生理系統(tǒng)或生化代謝途

11、徑或改變藥物運送機制，或改變電解質(zhì)平衡等多種方式產(chǎn)生作用。一、協(xié)同作用藥理作用之間的相加藥物治療作用和其他藥物副作用相加協(xié)同或相加作用藥物之間的協(xié)同或相加作用既有好的一面-療效方面，也有不好的一面-毒性，不良反應方面。療效方面青霉素與氨基糖甙類原理：青霉素為繁殖期殺菌劑（快速殺菌劑），氨基糖甙類為靜止期殺菌劑（慢效殺菌劑）。兩者合用有互補作用。協(xié)同或相加作用療效方面左旋多巴與多巴胺脫羧酶抑制劑（卡比多巴）合用后療效，副作用?；前奉惻c甲氧芐啶TMP原理：磺胺類藥物作用于二氫葉酸合成酶，甲氧芐啶作用于選擇性抑制二氫葉酸還原酶的作用，因此二者合用，可使細菌的葉酸代謝受到雙重阻斷，具有協(xié)同抗菌作用，較

12、單藥的耐藥菌株減少。協(xié)同或相加作用療效方面頭孢哌酮與舒巴坦（舒巴坦增加了頭孢哌酮的抗菌譜）阿托品與鹽酸布桂嗪（阿托品的解痙作用配合布桂嗪的鎮(zhèn)痛作用）異煙肼+利福平+乙胺丁醇（三者合用減少結(jié)核耐藥性的產(chǎn)生）抗酸藥與質(zhì)子泵抑制劑（質(zhì)子泵抑制劑抑制胃酸的分泌與抗酸藥合用有利于潰瘍面的愈合）協(xié)同或相加作用毒性，不良反應方面第一，二代頭孢與氨基糖甙類（雖然療效增強，但腎毒性）酒精與降糖藥（酒精增加了降糖藥的作用，可產(chǎn)生致命的低血糖）地高辛與排鉀利尿劑（排鉀利尿劑雖然可降低心臟后負荷，但與地高辛合用可致低血鉀，而引起洋地黃中毒）拮抗作用受體拮抗作用氯丙嗪與腎上腺素原理：合用時腎上腺素的升血壓作用被翻轉(zhuǎn)（受

13、體作用被阻滯，只有受體作用），出現(xiàn)血壓劇降，心動過速。受體激動劑與受體阻滯劑膽堿酯酶抑制藥與膽堿酯酶復活藥非去極化型肌松藥與新斯的明拮抗作用其他拮抗作用氨基糖甙類與鈣劑原理：氨基糖甙類中毒使神經(jīng)肌肉阻滯，是由于神經(jīng)突出前膜Ca離子釋放減少。葡萄糖酸鈣可用于其中毒的解救。左旋多巴與維生素6原理：維生素6加強了多巴胺脫羧作用，使得左旋多巴較多的在外周脫羧。進入中樞的量減少，療效減弱并增加外周副作用。拮抗作用其他拮抗作用青霉素與四環(huán)素類原理：青霉素為繁殖期殺菌劑（快速殺菌劑），四環(huán)素類為快速抑菌劑，聯(lián)用后細菌被快速的抑制，成為了靜止期，使得青霉素不能發(fā)揮其最大作用。非甾體類抗炎藥NSAID與利尿劑原

14、理：NSAID抑制了腎臟的前列腺素合成，減弱了排鈉和抗高血壓作用。拮抗作用其他拮抗作用磺胺類與對氨基甲苯酸PABA非甾體類抗炎藥NSAID與ACSI類，ARB類鎂鹽（注射）與鈣鹽（注射）（神經(jīng)肌肉系統(tǒng)和心血管系統(tǒng)方面）胃復安與阿托品二、拮抗作用1.競爭性拮抗2.非競爭性拮抗第五章 疾病對臨床用藥的影響疾病通過改變藥物在體內(nèi)的吸收、分布、生物轉(zhuǎn)化及排泄過程，導致藥動學的改變改變某些組織器官受體數(shù)目和功能，導致藥效學改變及時調(diào)整藥物的劑量、給藥途徑及給藥間隔第一節(jié) 疾病對藥動學的影響一、疾病對藥物吸收的影響許多疾?。I功能損害、肝臟疾病、充血性心力衰竭、胃腸道疾病、甲狀腺疾病等）能干擾胃腸道的生理

15、功能，影響口服藥物經(jīng)胃腸道吸收，增強或減弱藥物的藥理效應一、疾病對藥物吸收的影響1.改變胃排空時間延長胃排空疾病：胃潰瘍、抑郁癥、帕金森病、創(chuàng)傷或手術(shù)恢復期等，減緩吸收，達峰時間延長，藥峰濃度降低，藥物起效慢縮短胃排空時間的疾病如甲亢、皰疹樣皮炎、小腸憩室、胃酸過多及處于焦慮興奮狀態(tài)下一、疾病對藥物吸收的影響2.改變小腸對藥物的吸收功能節(jié)段性回腸炎，可減慢林可霉素、甲氧芐啶及磺胺甲噁唑的吸收慢性胰腺炎或膽囊纖維化的患者，可明顯減少頭孢氨芐、頭孢噻肟的吸收第一節(jié) 疾病對藥動學的影響一、疾病對藥物吸收的影響3.膽汁分泌減少膽汁分泌缺乏的患者可發(fā)生脂肪瀉及并發(fā)吸收障礙綜合癥，對一些脂溶性高的藥物如脂

16、溶性維生素、地高辛等，一般難以吸收。一、疾病對藥物吸收的影響4.慢性肝功能不全、腎功能不全、腎病綜合癥、心力衰竭、營養(yǎng)不良等伴有低蛋白血癥的患者，游離藥物濃度升高腎功能減退患者25-（OH）D3羥化不足，導致腸道鈣離子吸收減少慢性尿毒癥患者常伴有胃腸功能紊亂，如腹瀉、嘔吐、腸黏膜水腫等，減少藥物吸收，同時由于胃內(nèi)氨的含量增高，使pH升高，減少胃酸性藥物在胃內(nèi)吸收一、疾病對藥物吸收的影響5. 全心衰竭患者由于胃腸道淤血，影響藥物吸收，藥物生物利用度可減少50%6. 營養(yǎng)不良、惡性貧血、糜爛性胃炎的患者，由于內(nèi)因子分泌減少，可造成維生素B12缺乏7. 藥物的吸收量與注射部位的血流量有關(guān)。當休克狀態(tài)

17、時，由于周圍循環(huán)衰竭，皮下或肌內(nèi)注射藥物吸收受阻，采取靜脈給藥的方式才能達到搶救目的二、疾病對藥物分布的影響藥物的體內(nèi)分布主要受血漿蛋白含量、體液pH、藥物的脂溶性等多種因素影響1. 疾病對藥物血漿蛋白結(jié)合率的影響肝臟疾病時，蛋白合成減少，從而使血漿蛋白結(jié)合率降低，游離型藥物增加，可使藥物的組織分布范圍擴大低蛋白血癥患者使用地西泮、氯氮卓、氯貝丁酯及潑尼松等藥物，可出現(xiàn)明顯毒性反應，使用苯妥英鈉、甲苯磺丁脲、華法林及洋地黃毒苷等蛋白結(jié)合率高的藥物可出現(xiàn)此種現(xiàn)象二、疾病對藥物分布的影響2. 疾病對血液pH的影響腎病可引起血液pH變化，影響藥物解離度及藥物向組織的分布，如腎病伴酸中毒時水楊酸和苯巴

18、比妥等弱酸性藥物分布到中樞組織，可能增加中樞毒性三、疾病對藥物代謝的影響1.肝臟疾病時，肝藥酶數(shù)量減少，活性降低 如肝硬化時地西泮，普通藥物劑量可導致昏迷影響肝臟血流量的疾病 如甲亢的患者交感神經(jīng)興奮，心率加快，肝血流量隨心排血量增加而增加，利多卡因、維拉帕米、普萘洛爾、嗎啡、噴他佐新、哌替叮等藥物在肝臟的代謝加快；充血性心力衰竭的患者，上述藥物在肝臟代謝減慢有些藥物在肝臟活化才具有藥理活性：可的松、潑尼松等三、疾病對藥物代謝的影響2.腎臟代謝 葡萄糖醛酸結(jié)合3.呼吸系統(tǒng)疾病四、疾病對藥物排泄的影響1.腎小球率過濾變化急性腎小球腎炎及嚴重腎功能減退患者，腎小球濾過率下降，主要經(jīng)腎小球濾過而排出

19、體外的藥物如地高辛、普魯卡因胺、氨基糖苷類等排泄減慢腎病綜合征患者腎小球毛細血管通透性增加，使藥物排出增多，藥效降低四、疾病對藥物排泄的影響2.腎小管分泌變化主動轉(zhuǎn)運過程四、疾病對藥物排泄的影響3.腎小管和集合管的重吸收尿液酸堿度4.腎血流量變化休克、心衰、腎動脈病變等均可使腎血流量減少，腎小球濾過、腎小管分泌、腎小管重吸收等功能均可能發(fā)生障礙，從而影響藥物經(jīng)腎排泄四、疾病對藥物排泄的影響5.肝臟疾病影響藥物經(jīng)膽汁排泄紅霉素、四環(huán)素、利福平等以原形或其代謝產(chǎn)物的形式通過主動轉(zhuǎn)運經(jīng)膽汁排泄當腎功能減退時，原經(jīng)腎排泄的藥物也可從膽汁排出一小部分當肝功能減退時，肝血流量減少，進入肝細胞的藥物減少，藥

20、物從肝細胞到膽汁的主動轉(zhuǎn)運過程發(fā)生障礙，可使藥物經(jīng)膽汁排出減少，藥物的肝腸循環(huán)減弱肝功正常服用地高辛，7天膽汁排泄30%，肝功能減退，7天8%第二節(jié) 疾病對藥效學的影響一、疾病引起受體數(shù)目改變二、疾病引起機體對藥物敏感性改變?nèi)⒓膊∫鹗荏w后效應機制改變 第三節(jié)疾病狀態(tài)下的臨床用藥一、肝功能異常患者的藥動學在肝功能異常時主要經(jīng)肝代謝的藥物，表現(xiàn)為代謝減慢、半衰期延長、藥效與毒副作用增強。白蛋白少，嚴重時可發(fā)生低蛋白血癥結(jié)合型藥物減少，游離型藥物增多。肝藥酶活性降低，代謝減慢，清除率下降血藥濃度升高，半衰期延長藥物蓄積或阻礙藥物形成活性代謝物如鈣通道阻滯藥非洛地平、硝苯地平、尼莫地平等在肝硬化患

21、者的血漿清除率和首關(guān)消除明顯降低，t1/2延長，肝硬化患者口服這些藥物劑量僅為正常劑量的25%-50%急性病毒性肝炎或肝硬化時，血漿蛋白結(jié)合率降低口服給藥存在首關(guān)消除，肝病患者首關(guān)消除減少，藥物的生物利用度增加，血藥濃度升高，故肝病患者使用普萘洛爾、美托洛爾、拉貝洛爾、阿司匹林、哌唑嗪、利多卡因、氯丙嗪、嗎啡、哌替丁、噴他佐新等具有明顯首關(guān)消除效應藥物時，減少給藥劑量如利福平、紅霉素、四環(huán)素等在慢性肝損害時，膽汁分泌排泄障礙，使其排泄受阻，導致血漿內(nèi)藥物總濃度升高。肝功能不全用藥注意事項禁用或慎用有肝損害藥物慎用經(jīng)肝臟代謝且不良反應多的藥物禁用或慎用可誘發(fā)干性腦病的藥物二、腎臟疾病時的臨床用藥

22、肝功能不全患者用藥 肝功能不全者用藥（1）肝功能不全時藥動學和藥效學特點（2）肝功能不全者用藥原則（3）肝病患者慎用的藥物（4）肝功能不全者給藥方案調(diào)整77（一）肝臟疾病對藥物作用的影響 1.肝功能不全時藥動學特點一般情況：肝功能不全時首關(guān)消除減弱、肝藥酶活性降低、低蛋白血癥使得藥物清除減慢，半衰期延長，游離型藥物濃度增高，藥效增強，不良反應增加。特殊情況：前藥現(xiàn)象代謝后方有活性的可待因、依那普利、環(huán)磷酰胺，活性代謝產(chǎn)物生成減少，藥效下降。782.肝功能不全時藥效學特點 肝功能不全時藥理效應可表現(xiàn)為增強或減弱。例如：臨床上在慢性肝病患者中給予巴比妥類藥物往往誘發(fā)肝性腦病，即與肝功能損害時藥效學

23、的改變有關(guān)。 79（二）肝功能不全患者的給藥方案調(diào)整 1.肝功能的評估方法 2.肝功能不全調(diào)整劑量的方法 3.肝病患者慎用的藥物 80表4-13 肝病患者慎用的藥物損害類別影響藥物代謝性肝損傷異煙肼、氧丙嗪、三環(huán)類抗抑郁藥，抗癲癇藥、抗菌藥、抗風濕藥、抗甲狀腺藥、免疫抑制劑、口服避孕藥、甲睪酮、巴比妥類、甲基多巴等急性實質(zhì)性肝損傷劑量依賴性肝細胞壞死非劑量依賴性肝細胞壞死對乙酰氨基酚、非甾體抗炎藥異煙肼、對氨基水楊酸、氟烷、三環(huán)類抗抑郁藥、單胺氧化酶抑制劑、抗癲癇藥、肌松藥、青霉素衍生物、抗真菌藥、利尿藥、美托洛爾、鈣通道阻滯劑、奎尼丁、鵝去氧膽酸、可卡因81損害類別影響藥物藥物引起的脂肪肝膽

24、汁淤積性損害為主異煙肼、甲氨蝶呤、苯妥英鈉、丙戊酸鈉、巴比妥、糖皮質(zhì)激素、四環(huán)素、水楊酸類、環(huán)孢菌素、博沙坦、格列苯脲等肝肉芽腫浸潤異煙肼、青霉素衍生物、磺胺藥、抗癲癇藥、阿司匹林、金鹽、別嘌醇、保泰松、雷尼替丁、氯磺丙脲、氯丙嗪、奎尼丁、地爾硫（艸卓）、丙呲胺、肼屈嗪等82損害類別影響藥物慢性實質(zhì)性肝損傷活動性慢性肝炎甲基多巴、呋喃妥因、異煙肼、對乙酰氨基酚慢性膽汁淤積氯丙嗪、丙咪嗪、甲苯磺丁脲、紅霉素、噻苯達唑、丙戊酸、非諾洛芬肝纖維化和肝硬化甲氨蝶呤、煙酸、維生素A肝磷脂和酒精肝炎樣環(huán)乙哌啶、胺碘酮藥物引起的膽管病變硬化性膽管炎氟尿嘧啶83損害類別影響藥物藥物引起的肝血管病變布加綜合征口

25、服避孕藥、達卡巴嗪靜脈栓塞性疾病硫唑嘌呤、噻苯達唑、硫鳥嘌呤、環(huán)磷酰胺、環(huán)孢素、多柔比星、絲裂霉素、卡莫司汀、雌激素、半胱氨酸肝竇狀隙損害，包括擴張、肝紫癜、周邊竇狀隙纖維化、非硬化性門脈高壓、小節(jié)再生性增生、肝動脈和門靜脈血栓硫唑嘌呤、口服避孕藥、雄激素、蛋白同化類固醇、維生素A、甲氨蝶呤、巰嘌呤等84損害類別影響藥物肝臟腫瘤良性腫瘤口服避孕藥、雄激素和蛋白同化激素病灶性小節(jié)增生口服避孕藥肝細胞癌口服避孕藥、雄激素和蛋白同化激素855.肝功能不全者給藥方案調(diào)整 由肝臟清除，對肝臟無毒，必要時減量用；經(jīng)肝或相當藥量經(jīng)肝清除，對肝臟有毒，避免用；肝、腎兩條途徑清除，減量用；經(jīng)腎排泄的藥物，不經(jīng)肝

26、排泄，可正常用。 86二、腎功能異?；颊叩乃巹訉W 腎臟是人體的重要排泄器官，具有排泄體內(nèi)代謝產(chǎn)物、藥物、毒物，以及調(diào)節(jié)體內(nèi)水電解質(zhì)平衡的功能。當各種病因引起腎功能嚴重障礙時，如腎功能不全、腎衰，甚至尿毒癥時，就會對藥物的吸收、分布、代謝、排泄產(chǎn)生明顯影響。二、腎功能異常患者的藥動學 腎衰患者常引起明顯惡心、嘔吐、腹瀉，致使口服藥物吸收受到影響腎衰時因蛋白質(zhì)流失及減少，引起低蛋白血癥。二、腎功能異?；颊叩乃巹訉W腎衰使機體內(nèi)代謝產(chǎn)物排泄受阻，體內(nèi)有毒代謝物儲留，影響生物酶的活性，影響藥物代謝腎衰時t1/2明顯延長，血藥濃度增加，故需減量或延長給藥間隔，如巴比妥、氨基糖昔類、青霉素類等。尿毒癥使機體

27、對某些藥物反應性增強，如尿毒癥患者使用氯丙嗪后，抗膽堿副作用增強;使用麻醉鎮(zhèn)痛藥后，鎮(zhèn)靜藥的中樞抑制作用也增強。 三、心衰患者的藥動學心衰時，出現(xiàn)胃腸道黏膜水腫，導致藥物吸收差。如氫氯噻嗪的吸收可下降30%-40%心衰時藥物的表觀分布容積減小，組織血流量減少。心衰時，肝細胞內(nèi)藥酶的活性降低。第六章特殊人群的藥動學一、小兒的藥物動力學藥動學特點1. 吸收 (absorption) 口服給藥劑量準確性受影響。皮膚吸收好（新生兒及嬰幼兒皮膚黏膜薄，體表面積較大，藥物較易經(jīng)皮膚吸收），但易致過敏或皮炎。3）肌注效果-注射容量受肌肉量少的限制。4）病重或注射容量大或有刺激性的藥物常采用靜脈。2藥物的分布

28、（1）機體組成的變化新生兒及嬰幼兒體液含量大，脂肪含量低，水溶性藥物分布容積增大，峰濃度降低，消除變慢，作用時間延長。脂溶性藥物分布容積降低，血藥濃度升高。（2）白蛋白合成減少，游離型藥物增加。禁用高血漿蛋白結(jié)合率的藥物（3）血腦屏障未發(fā)育完全，中樞藥作用增強。3藥物的代謝 新生兒的藥物代謝功能較低，主要參與藥物代謝的酶活性低。主要通過生物轉(zhuǎn)化消除的藥物代謝率低，半衰期延長，可能造成藥物蓄積中毒。另一方面新生兒血漿蛋白結(jié)合率低，血漿游離藥物濃度升高，使藥物代謝加速。應綜合考慮分析 一般說3個月的嬰幼兒腎臟排泄藥物的能力已似兒童;6個月后具有成人代謝和排泄藥物的基本能力，但極易飽和。新生兒腎血流

29、量、腎小球濾過率、腎小管排泄能力等均低，使排泄藥物的過程顯著延長。 二、老年人藥物動力學的變化一、用藥特點(1) 用藥機會、種類較多，療程較長。(2) 主觀選擇藥物的愿望強。(3) 用藥個體差異大。(4) 用藥順應性差（對醫(yī)囑執(zhí)行的程度）。(5) 用藥不良反應發(fā)生率高。（一）年齡增加對藥物吸收的影響 吸收少、慢而持久影響藥物解離度、脂溶度老年人胃排空速度減慢，Ka和Cmax下降，吸收半衰期和tmax延長（一）年齡增加對藥物吸收的影響 吸收少、慢而持久3.胃、腸活動程度和吸收面積老年人的胃、腸運動較少，同時伴有膽汁和腸道消化酶減少，胃、腸道吸收面積和吸收細胞減少老年人胃腸道及肝血流減少（二）年齡

30、增加對藥物分布的影響 老年人體內(nèi)水分下降，脂肪組織增加，導致脂溶性藥物分布容積增大（如地西泮、利多卡因），而水溶性藥物則相反（如地高辛、青霉素）（二）年齡增加對藥物分布的影響 老年人血漿白蛋白濃度下降，蛋白結(jié)合率高的藥物游離濃度增加，表觀分布容積增加，作用增強，甚至出現(xiàn)毒性反應（三）年齡增加對藥物代謝的影響年齡增加，功能性肝細胞數(shù)量減少，肝微粒體酶活性降低，肝重量減輕，肝血流量減少藥物半衰期較長用藥量應為年輕人的1/31/2 肝功能正常 代謝功能正常（四）年齡增加對藥物腎排泄的影響 年齡增加，腎血流量減少（50%60%） 腎小球濾過率降低，腎小球數(shù)目減少（30%50%）腎體積縮?。?0%）主要經(jīng)腎排泄藥物，需減量或延長給藥間隔時間三、孕婦與哺乳期的藥物動力學變化（一）母體藥物動力學的變化1藥物的吸收胃排空延長，腸蠕動下降，胃酸分泌減少，影響吸收。2藥物的分布血容量增加，藥物峰濃度下降，消除加快，穩(wěn)態(tài)濃度降低。 藥物與血漿蛋白結(jié)合血漿白蛋白濃度降低，蛋白結(jié)合位點被內(nèi)源性皮質(zhì)激素和胎盤激素占據(jù)，血漿蛋白結(jié)合降低，游離藥物濃度升高。3藥物的代謝 （1）肝臟藥物代謝一些藥物（如苯妥英鈉）的代謝加快，其他藥物（如茶堿和咖啡因）代謝降低。 （2）胎兒-胎盤藥物代謝胎盤和胎兒均能代謝