藥物分子設(shè)計(jì)的基本原理和方法第四章藥物研發(fā)總論

1、第三章藥物分子設(shè)計(jì)的基本原理和方法設(shè)計(jì)和發(fā)現(xiàn)新藥，尋找高效、低毒的新化學(xué)實(shí)體（NCE）精選ppt 藥物分子設(shè)計(jì)是新藥研發(fā)的開(kāi)端和基礎(chǔ)。 人類已經(jīng)成功研發(fā)許多藥物，積累了一定的經(jīng)驗(yàn)和理論。近年的分子生物學(xué)和計(jì)算機(jī)技術(shù)的發(fā)展，為從分子水平上進(jìn)行藥物設(shè)計(jì)奠定了基礎(chǔ)，不斷豐富和發(fā)展設(shè)計(jì)方法。 藥物分子設(shè)計(jì)是通過(guò)研究分子（藥物小分子和靶點(diǎn)生物大分子）的二維和三維結(jié)構(gòu)，尋找具有藥理活性的新化學(xué)實(shí)體。 藥物設(shè)計(jì)的2個(gè)階段：先導(dǎo)物的發(fā)現(xiàn)，先導(dǎo)物的優(yōu)化。 作用靶點(diǎn)：受體、酶、離子通道及核酸。 借助分子生物學(xué)和計(jì)算機(jī)技術(shù)進(jìn)行 靶點(diǎn)導(dǎo)向的藥物設(shè)計(jì)。精選ppt第一節(jié):先導(dǎo)化合物的發(fā)現(xiàn)及優(yōu)化方法 先導(dǎo)化合物的獲得、結(jié)構(gòu)

2、優(yōu)化、藥效試驗(yàn)和構(gòu)效關(guān)系研究一 先導(dǎo)化合物的獲得 1 從天然產(chǎn)物（植物、動(dòng)物、微生物）中獲得（1）從植物中獲得 可可樹(shù)葉中提取的活性成分可卡因-普魯卡因-利多卡因；鴉片嗎啡-左啡諾-噴他佐辛；青蒿素、紫杉醇、丁苯酞。 (2) 從動(dòng)物中獲得 從南美的一種毒蛇的毒液中提取的活性成分替羅普肽-卡托普利。（3）從微生物的代謝物中獲得 四大素的發(fā)現(xiàn)、降血脂藥洛伐他汀等。精選ppt2 從內(nèi)源性物質(zhì)獲得 腎上腺素受體阻滯（拮抗）劑普萘洛爾（降壓藥）、1受體激動(dòng)劑沙丁醇胺（治療哮喘）。 組胺H1受體拮抗劑撲爾敏、息斯敏（抗過(guò)敏藥）、H2受體拮抗劑西咪替丁、雷尼替?。ㄖ委熚杆岱置谶^(guò)多）精選ppt 3 從合成的化

3、合物中發(fā)現(xiàn)先導(dǎo)化合物（1）磺胺藥物的發(fā)現(xiàn) 染料白浪多息磺胺類抗菌藥、降糖藥。（2）合成的中間體 抗結(jié)核藥-異煙肼，抗癌藥安西他賓。（3）化合物庫(kù)（制藥公司的化合物庫(kù)，篩選 對(duì)新靶點(diǎn)的作用）（4）組合化學(xué)與高通量篩選（5）計(jì)算機(jī)分子模擬、虛擬篩選。精選ppt4 從臨床副作用發(fā)現(xiàn)先導(dǎo)化合物 由抗結(jié)核藥異煙肼（服用者興奮）-異丙煙肼（MAOI，治療抑郁癥）。 抗過(guò)敏藥異丙嗪（具有外周神經(jīng)作用）-氯丙嗪（強(qiáng)效安定藥）-丙咪嗪（三環(huán)類抗抑郁藥，5-HT重?cái)z取抑制劑）5 從藥物代謝產(chǎn)物中發(fā)現(xiàn)先導(dǎo)化合物 鎮(zhèn)靜安眠藥地西泮代謝物奧沙西泮勞拉西泮、替馬西泮?？挂钟羲幈溧旱匚髋撩骶xppt 二 先導(dǎo)化合物的優(yōu)化

4、方法 1 分子中環(huán)的改造開(kāi)環(huán) 可卡因普魯卡因。嗎啡左啡諾非那左辛、噴他佐辛。阿托品哌替啶（杜冷?。?美沙酮精選ppt2 環(huán)的引入-增加分子的剛性，提高選擇性作用，減少副作用。諾氟沙星左氟沙星受體阻滯劑（降壓藥）-色滿卡林（鉀離子通道開(kāi)放劑，降壓藥）精選ppt3 分子中鏈狀部分的改造 將藥物分子中的碳鏈增長(zhǎng)或縮短，可以改變活性，甚至改變活性類型 胡椒堿（抗癲癇）-桂皮酰胺化合物（增強(qiáng)了抗癲癇活性，減少了合成的難度。 去甲腎上腺素，R基團(tuán)改變，活性發(fā)生變化。精選ppt4 電子等排體置換（1）經(jīng)典電子等排體、生物電子等排體概念經(jīng)典電子等排體：a)具有相同的電子數(shù)目和相同的電子排列的化合物或基團(tuán)；它們

5、具有相似的物理性質(zhì)。如：CO,N2;CO2,N2O。b)H置換規(guī)則; 如：CH,N; CH2,O; CH3,F; NH,O; NH2,F; OH,F。C)最外層電子數(shù)目相同的原子或基團(tuán)；如：N，P，As；O，S，Se；Cl，CN；-CH=CH-，-S-。都互稱電子等排體。 生物電子等排體：大小、形狀、電荷密度相似，產(chǎn)生相同或相反的生物活性的基團(tuán)或結(jié)構(gòu)片段，均稱之為生物電子等排體。 羧基、四氮唑基；磺酸基、磺胺基；苯、吡啶、噻吩、呋喃。精選ppt（2）電子等排體的應(yīng)用 例1：降糖藥氨磺丁脲和甲磺丁脲。 例2：抗過(guò)敏藥曲吡那敏、氯苯那敏精選ppt例3：尿嘧啶、5-氟尿嘧啶例4：強(qiáng)心藥硫馬唑、伊索馬

6、唑 精選ppt5 拼合原理治療效果相同的藥物拼合在一起。例1：阿司匹林+撲熱息痛=貝諾酯例2：肼基噠嗪+受體阻滯劑=普齊地洛例3：氨芐西林+舒巴坦精選ppt第二節(jié) 藥物的潛伏化前藥及生物前體 將具有活性的物質(zhì)（原藥）轉(zhuǎn)變成體外無(wú)活性或低活性的化合物，進(jìn)入體內(nèi)后，經(jīng)酶促反應(yīng)或化學(xué)作用，轉(zhuǎn)變成原藥，發(fā)揮藥理作用；稱之為藥物的潛伏化。具有2種方式：前藥和生物前體。 與原藥相比，前藥或生物前體應(yīng)具有更優(yōu)良的理化性質(zhì)或藥代動(dòng)力學(xué)性質(zhì)。精選ppt一 前藥和生物前體的概念 前藥：將原藥以共價(jià)鍵的方式，與特定的基團(tuán)或片段連接，得到的修飾物；在體外無(wú)活性；進(jìn)入體內(nèi)后，經(jīng)過(guò)酶催化的水解反應(yīng)，釋放出原藥。 生物前體

7、：體外無(wú)活性的化學(xué)物質(zhì)，進(jìn)入體內(nèi)后，經(jīng)過(guò)酶催化發(fā)生氧化、還原或其他反應(yīng)，轉(zhuǎn)化成具有生物活性的藥物。精選ppt二 設(shè)計(jì)前藥的方法1 原藥分子中具有-OH、或-COOH，可以轉(zhuǎn)化成酯的形式。2 原藥分子中具有-NH2，可以轉(zhuǎn)化成酰胺、亞胺或曼尼希堿。3 原藥分子中具有-C=O，可轉(zhuǎn)化成縮酮的形式。精選ppt三 設(shè)計(jì)前藥的目的或意義 設(shè)計(jì)前藥的目的是改善原藥的動(dòng)力學(xué)性質(zhì)或理化性質(zhì)。（1）提高生物利用度 氨芐西林酯化后，轉(zhuǎn)化成匹氨西林；5-氟尿嘧啶轉(zhuǎn)化成酰胺化物。精選ppt（2）延長(zhǎng)作用時(shí)間 氟奮乃靜的羥基用癸酸酯化后，肌肉注射，由于脂溶性增大，可緩慢進(jìn)入到血液中，釋放出原藥，延長(zhǎng)作用時(shí)間。精選ppt

8、（3）提高藥物的選擇性，降低毒副作用 治療前列腺癌的乙烯雌酚，經(jīng)磷酸酯化后，可以富集到前列腺部位，提高了作用的選擇性。精選ppt 多巴胺治療帕金森癥，經(jīng)酰胺化和酯化后，可以穿越血腦屏障，經(jīng)水解后，釋放多巴胺。精選ppt（4）提高水溶性 青蒿素口服生物利用度低，經(jīng)琥珀酸酯化，制成鈉鹽，增大了水溶性，可注射給藥。精選ppt（5）改善不良的物理性質(zhì) 氯霉素經(jīng)酯化后，可去除苦味。精選ppt 四 生物前體舉例 經(jīng)過(guò)體內(nèi)的氧化或還原反應(yīng)，轉(zhuǎn)化成活性產(chǎn)物。 舒林酸、6-脫氧阿西洛韋精選ppt第三節(jié)：構(gòu)效關(guān)系和計(jì)算機(jī)輔助藥物設(shè)計(jì) 構(gòu)效關(guān)系是藥物分子設(shè)計(jì)與合成的重要研究?jī)?nèi)容之一；其結(jié)果對(duì)藥物的開(kāi)發(fā)具有重要的指導(dǎo)

9、意義。計(jì)算機(jī)技術(shù)的進(jìn)步，使定量構(gòu)效關(guān)系研究成為現(xiàn)實(shí)，計(jì)算機(jī)技術(shù)在藥物分子的設(shè)計(jì)越來(lái)越重要。 藥物的分子結(jié)構(gòu)與生物活性的關(guān)系，簡(jiǎn)稱為構(gòu)效關(guān)系（Structure-activity relationships） 定量構(gòu)效關(guān)系是新藥設(shè)計(jì)的一種研究方法，可以用于先導(dǎo)化合物的優(yōu)化，是計(jì)算機(jī)輔助藥物設(shè)計(jì)的重要內(nèi)容，包括2DQSAR和3DQSAR。精選ppt 1868年，A=f(c),A代表生物活性，c代表化合物的結(jié)構(gòu)特征，活性與化合物的結(jié)構(gòu)呈函數(shù)關(guān)系。 定量構(gòu)效關(guān)系：選擇適當(dāng)數(shù)學(xué)模型，應(yīng)用藥物分子的理化參數(shù)、結(jié)構(gòu)參數(shù)和拓?fù)鋮?shù)及生物活性，對(duì)藥物分子化學(xué)結(jié)構(gòu)與生物活性間的關(guān)系進(jìn)行定量分析，建立活性與結(jié)構(gòu)的定

10、量關(guān)系，建立數(shù)學(xué)方程式，依據(jù)研究的結(jié)果，指導(dǎo)藥物化學(xué)結(jié)構(gòu)的進(jìn)一步優(yōu)化。精選ppt一 二維定量構(gòu)效關(guān)系Hansch分析法 Hansch分析法認(rèn)為：藥物分子呈現(xiàn)活性是藥物小分子與生物大分子相互作用的結(jié)果，這種相互作用與分子的各種熱力學(xué)性質(zhì)有關(guān)，熱力學(xué)性質(zhì)具有加和性，Hansch分析法又稱為線性自由能相關(guān)模型。 1 數(shù)學(xué)表達(dá)式： Log1/C=-a2+b+c+dEs+k或 Log1/C=-alogP2+blogP + c+dEs+k Log1/C代表生物活性參數(shù)，或logP代表疏水參數(shù)，代表電性參數(shù)，Es代表立體特征參數(shù)，除電性參數(shù)外，其余具有加和性。在Hansch方程的表達(dá)式中，有時(shí)使用I作為指示

11、變量，是半定量參數(shù)，只有1和0兩個(gè)值。當(dāng)分子中存在某個(gè)特定的取代基時(shí)，I值為1，不存在時(shí)I值為0，其意義是描述不能用連續(xù)變量表達(dá)的分子結(jié)構(gòu)特征。精選ppt2 參數(shù)的物理意義（1）疏水參數(shù)logP 疏水參數(shù)代表分子的疏水性能，即脂水分配系數(shù)?？捎蓪?shí)驗(yàn)方法測(cè)得，P為某化合物在達(dá)到平衡時(shí)，有機(jī)相中的濃度與水相中的濃度比值，P=Co/Cw，由于數(shù)值較大，多采用logP的形式。有機(jī)相通常為正辛醇，能較好的反應(yīng)體內(nèi)的運(yùn)輸環(huán)境，可用搖瓶法直接測(cè)定或HPLC法間接測(cè)定。HPLC測(cè)定的是化合物的保留時(shí)間，數(shù)值與搖瓶法的數(shù)值線性相關(guān)，可進(jìn)行換算。可由手冊(cè)或數(shù)據(jù)庫(kù)中查詢或用專業(yè)軟件計(jì)算。精選ppt 疏水參數(shù)具有加和

12、性，當(dāng)研究同系物時(shí)，可用取代基的疏水參數(shù)代替疏水參數(shù)，或用加和的方法計(jì)算整個(gè)化合物的logP。 LogP=Log P-H +x+Fx 其中LogP是整個(gè)分子的脂水分配系數(shù)對(duì)數(shù)值，Log P-H為母體化合物脂水分配系數(shù)對(duì)數(shù)值，x為各取代基疏水參數(shù)的總合，F(xiàn)x是各取代基加和時(shí)的校正值之和?？梢酝ㄟ^(guò)查表獲得。精選ppt（2）電性參數(shù) 電性參數(shù)可用Hammett常數(shù)（芳香化合物的取代基的誘導(dǎo)和共軛效應(yīng)之和）Taft常數(shù)*（脂肪族化合物的取代基的誘導(dǎo)和共軛效應(yīng)）或誘導(dǎo)效應(yīng)參數(shù)或共軛效應(yīng)參數(shù)表達(dá)，可通過(guò)相關(guān)手冊(cè)查到。 另外也可用分子的偶極距、解離常數(shù)或IR、UV、NMR、MS等譜學(xué)數(shù)據(jù)作為電性參數(shù)。（3）

13、立體參數(shù) 可用取代基的taft Es參數(shù)、摩爾折射率、范德華體積或STERIMOL多維立體參數(shù)表示。精選ppt3 Hansch分析法在藥物分子設(shè)計(jì)中應(yīng)用（1）Hansch分析法的基本要求 所設(shè)計(jì)的化合物應(yīng)是同源化合物，具有相同的基本母核，作用于同一受體。化合物的物理化學(xué)性質(zhì)差異要大，所選擇的參數(shù)不能具有相關(guān)性，每一個(gè)參數(shù)都應(yīng)對(duì)活性有直接的影響。化合物的生物活性數(shù)據(jù)變化幅度應(yīng)大于一個(gè)對(duì)數(shù)單位（相差10倍）?；衔锏臄?shù)目至少是所選用參數(shù)的5倍。精選ppt（2） Hansch分析法的操作程序 a)從先導(dǎo)化合物出發(fā)，設(shè)計(jì)并合成首批化合物； b)測(cè)定化合物的活性； c)確定或計(jì)算化合物及取代基的各種理化

14、參數(shù)或常數(shù)； d)用計(jì)算機(jī)程序，求出一個(gè)或幾個(gè)顯著相關(guān)的方程式。 e)用所得到的方程指導(dǎo)第二批化合物的合成，并預(yù)測(cè)活性。精選ppt（3）Hansch分析法舉例喹喏酮抗菌藥物的優(yōu)化。 先導(dǎo)物喹啉羧酸，合成71個(gè)同源化合物。 活性由最低抑菌濃度（mol/L）表示。 選擇11個(gè)參數(shù)，1-位取代基的STERIMOL長(zhǎng)度、6-取代基的Taft立體參數(shù)、6、7、8-位取代基疏水參數(shù)之和、6、7、8-位取代基誘導(dǎo)參數(shù)之和、指示變量I等（當(dāng)化合物分子中含有哌嗪基時(shí)I=1，其余基團(tuán)為0）。精選ppt 定量方程式： Log 1/MIC = -0.362(0.25)(L1)2+3.036(2.21)L1- 2.49

15、9(0.55)(Es6)2-3.345(0.73)Es6 +0.986 (0.24)I7-0.734(0.27)I7N-CO -1.023(0.23) (B4(8)2+3.742(0.92)(B4(8)-0.205(0.05) (6,7,8)2-0.485(0.10)6,7,8 -0.681(0.39) 6,7,8-4.571(0.271) 11個(gè)參數(shù)：L1：1-取代基STERIMOL長(zhǎng)度，Es6：6-取代基的Taft立體參數(shù)；B4：分子寬度，I：指示變量；6，7，8取代基的疏水參數(shù)及電性參數(shù)，7-N的誘導(dǎo)參數(shù)。 據(jù)此計(jì)算出的環(huán)丙沙星的Log 1/MIC=6.38;實(shí)測(cè)值6.63.精選ppt

16、4 Hansch分析法的用途及局限性 定量指導(dǎo)先導(dǎo)化合物的優(yōu)化，用于解釋藥物作用機(jī)理，推測(cè)可能的受體模型，研究其他藥代動(dòng)力學(xué)的定量關(guān)系。 2D-QSAR，只考慮化合物與受體作用的位點(diǎn)，沒(méi)有考慮化合物與受體結(jié)合時(shí)的構(gòu)象變化，沒(méi)有反映出分子構(gòu)象和構(gòu)型對(duì)活性的影響。不能定量描述三維結(jié)構(gòu)與生物活性的關(guān)系。只能優(yōu)化先導(dǎo)物。精選ppt二 計(jì)算機(jī)輔助藥物設(shè)計(jì)（CADD） 三維定量構(gòu)效關(guān)系（3D-QSAR）是以藥物小分子和生物大分子的三維結(jié)構(gòu)特征為基礎(chǔ)，分析并建立起來(lái)的結(jié)構(gòu)與活性的定量構(gòu)效關(guān)系，是計(jì)算機(jī)模擬技術(shù)、分子力學(xué)、藥物化學(xué)、生物生理學(xué)等學(xué)科綜合運(yùn)用的一門技術(shù)。 CADD包括基于作用機(jī)理的藥物設(shè)計(jì)（Me

17、chanism Based Drug Design）:依據(jù)藥物的作用機(jī)理，從靶點(diǎn)出發(fā)，考慮藥物與受體的作用過(guò)程，模擬藥物在體內(nèi)吸收、轉(zhuǎn)運(yùn)、代謝等過(guò)程，進(jìn)行藥物的分子設(shè)計(jì)。盡管該種方法合理，但考慮因素過(guò)多，不太成熟，目前還沒(méi)有設(shè)計(jì)成功的例子。 基于結(jié)構(gòu)的藥物設(shè)計(jì)（Structure Based Drug Design）依據(jù)靶點(diǎn)結(jié)構(gòu)或藥物分子結(jié)構(gòu)進(jìn)行的藥物設(shè)計(jì)方法，比較成熟，在藥物分子設(shè)計(jì)中廣泛應(yīng)用。 分為兩種方法：直接藥物設(shè)計(jì)和間接藥物設(shè)計(jì)。精選ppt1 直接藥物設(shè)計(jì) 直接藥物設(shè)計(jì)又稱之為全新藥物設(shè)計(jì)。是在作用已知靶點(diǎn)結(jié)構(gòu)的前提下，進(jìn)行藥物設(shè)計(jì)的一種方法。 在已知的生物大分子（受體）結(jié)構(gòu)的基礎(chǔ)上

18、，確定與小分子（藥物）的結(jié)合位點(diǎn)，依據(jù)位點(diǎn)的形狀和性質(zhì)，按照結(jié)構(gòu)互補(bǔ)、適配的原則，構(gòu)建出小分子的結(jié)構(gòu)。精選ppt 受體的三維結(jié)構(gòu)可通過(guò)X-單晶衍射技術(shù)直接獲得或多維NMR方法間接獲得。用計(jì)算機(jī)模擬技術(shù)研究受體與藥物結(jié)合部位的性質(zhì)，如靜電場(chǎng)、疏水場(chǎng)、氫鍵等作用位點(diǎn)的信息，依據(jù)結(jié)合部位的幾何結(jié)構(gòu)和化學(xué)特征，運(yùn)用數(shù)據(jù)庫(kù)搜尋的方法，確定結(jié)構(gòu)適配、相互作用的小分子結(jié)構(gòu)。即可用于發(fā)現(xiàn)新的先導(dǎo)物，也可用于優(yōu)化先導(dǎo)物。 受體結(jié)合部位的確定及其性質(zhì)是CADD研究的關(guān)鍵，通常是部分重要的氨基酸殘基。 直接藥物設(shè)計(jì)的常用方法：分子對(duì)接法（docking）、活性位點(diǎn)分析法（Active Site Analysis A

19、SA）、3 模板定位法精選ppt（1）分子對(duì)接法（docking），亦稱數(shù)據(jù)庫(kù)搜尋法。建立大量小分子化合物的三維結(jié)構(gòu)數(shù)據(jù)庫(kù)，用商用軟件dock程序，將數(shù)據(jù)庫(kù)中的小分子與靶點(diǎn)大分子進(jìn)行對(duì)接（docking），通過(guò)不斷優(yōu)化小分子的化合物結(jié)構(gòu)，尋找小分子與靶點(diǎn)大分子作用的最佳構(gòu)象，計(jì)算作用能，以此為判據(jù)，在三維小分子數(shù)據(jù)庫(kù)中搜尋與靶點(diǎn)受體的結(jié)合位點(diǎn)作用最強(qiáng)的分子。合成或購(gòu)買該化合物，進(jìn)行活性測(cè)試。如抗HIV藥物沙奎那韋的研發(fā)。精選ppt（2） 活性位點(diǎn)分析法（Active Site Analysis ASA） 研究靶點(diǎn)大分子作用部位的形狀和理化性質(zhì)，確定與其相互作用的基團(tuán)或片斷，在按照一定的化學(xué)原理

20、將各基團(tuán)或片斷連接起來(lái)，得到完整分子。另外的一種方法是由相互作用的基團(tuán)或片斷出發(fā)，逐漸生成整個(gè)分子。進(jìn)行活性測(cè)試。3 模板定位法 該方法與活性位點(diǎn)分析法相似，首先依據(jù)結(jié)合位點(diǎn)，確定藥效團(tuán)，確定與受體相互作用的模板分子，通過(guò)延伸生長(zhǎng)、旋轉(zhuǎn)得到基本骨架，按照靶點(diǎn)空腔的大小，設(shè)計(jì)出小分子的一級(jí)結(jié)構(gòu)，從數(shù)據(jù)庫(kù)中搜尋與結(jié)合位點(diǎn)相互作用的原子或基團(tuán)，進(jìn)行連接，形成二級(jí)結(jié)構(gòu)。精選ppt2 間接藥物設(shè)計(jì)（Indirect Drug Design） 在作用靶點(diǎn)結(jié)構(gòu)不清楚的情況下，進(jìn)行計(jì)算機(jī)輔助藥物設(shè)計(jì)的方法。該種方法是以小分子的結(jié)構(gòu)為基礎(chǔ)，從一組小分子化合物的結(jié)構(gòu)和生物活性數(shù)據(jù)出發(fā)，研究結(jié)構(gòu)與活性的定量構(gòu)效關(guān)系

21、，進(jìn)行藥物分子設(shè)計(jì)。首先確定活性強(qiáng)的小分子的優(yōu)勢(shì)構(gòu)象，以此代替活性構(gòu)象，推測(cè)受體的活性部位形狀和作用方式，得到虛擬受體模型，設(shè)計(jì)新的小分子。 具體方法包括：比較分子場(chǎng)分析法（Comparative Molecular Field Analysis CoMFA）分子形狀分析法（Molecular Shape Analysis，MSA）、距離幾何法（Distance Geometry DG）和精選ppt （1）比較分子場(chǎng)分析法（Comparative Molecular Field Analysis CoMFA） 藥物小分子與靶點(diǎn)相互作用時(shí)，主要是通過(guò)靜電、疏水和范德華力等非共價(jià)鍵作用，活性的大小

22、與相互作用力場(chǎng)的大小和方向有關(guān)。用小分子周圍的靜電場(chǎng)、范德華力場(chǎng)、氫鍵場(chǎng)的空間分布作為化合物的結(jié)構(gòu)特征，用計(jì)算機(jī)程序建立活性與各立場(chǎng)空間分布之間的定量關(guān)系，并建立相互作用模型，以此設(shè)計(jì)并預(yù)測(cè)活性。精選ppt 具體操作方法： 對(duì)小分子的結(jié)構(gòu)進(jìn)行優(yōu)化，確定優(yōu)勢(shì)構(gòu)象，并計(jì)算各原子的電荷密度。 按照合理的疊加規(guī)則，把重疊的各化合物的優(yōu)勢(shì)構(gòu)象放在一個(gè)能包容全部化合物的空間網(wǎng)格中。 依據(jù)化合物的分子結(jié)構(gòu)與靶點(diǎn)的作用方式，選擇合適的探針，在網(wǎng)格中移動(dòng)。 探針每移動(dòng)一個(gè)步長(zhǎng)，計(jì)算其在空間網(wǎng)格上與各原子的相互作用能量，包括立體能和靜電能。精選ppt 將計(jì)算出的能量值與實(shí)測(cè)的活性值建立起定量構(gòu)效關(guān)系。用偏最小二乘

23、法和交叉驗(yàn)證確定立場(chǎng)與活性的QSAR方程。 建立能量等高線。用紅、藍(lán)、黃、綠不同的顏色代表。綠色和黃色區(qū)域代表立體場(chǎng)與化合物活性的關(guān)系，綠色區(qū)域代表引入體積較大的基團(tuán)有利于活性的提高；黃色區(qū)域代表引入較小的基團(tuán)有利于活性的提高。紅色和藍(lán)色的區(qū)域代表靜電對(duì)活性的影響，紅色區(qū)域代表引入負(fù)電性基團(tuán)有利于活性的提高，藍(lán)色區(qū)域代表引入正電性基團(tuán)有利于活性的提高。P59 青蒿素化合物的設(shè)計(jì)。精選ppt（2）分子形狀分析法（Molecular Shape Analysis，MSA） 首先確定具有活性的小分子的優(yōu)勢(shì)構(gòu)象，以現(xiàn)有活性最強(qiáng)的小分子的優(yōu)勢(shì)構(gòu)象為模板，進(jìn)行分子構(gòu)象疊加，求出分子形狀參數(shù)L0（重疊長(zhǎng)度）

24、、S0（重疊面積）、V0（重疊體積）等，建立活性與參數(shù)的定量關(guān)系，并據(jù)此進(jìn)行新的小分子設(shè)計(jì)。（2）距離幾何法（Distance Geometry DG） 構(gòu)建藥物小分子的三維模型，計(jì)算優(yōu)勢(shì)構(gòu)象，求出各原子間距離的矩陣（S），用若干矩陣表示整個(gè)分子的模型。以活性最高小分子的優(yōu)勢(shì)構(gòu)象，設(shè)計(jì)一些結(jié)合空的結(jié)合位點(diǎn)，以活性最低的小分子的優(yōu)勢(shì)構(gòu)象設(shè)計(jì)一些實(shí)的結(jié)合位點(diǎn)，以此為矩陣的上下限，進(jìn)行數(shù)據(jù)庫(kù)搜尋。精選ppt第四章：藥物研發(fā)程序藥物開(kāi)發(fā)的基本過(guò)程藥物分子的設(shè)計(jì)與合成-臨床試驗(yàn)-上市一 藥物分子的設(shè)計(jì)與合成 該階段的工作是藥物是否開(kāi)發(fā)成功的最重要的階段，是藥物開(kāi)發(fā)的開(kāi)端。主要的研究?jī)?nèi)容是：先導(dǎo)化合物的篩

25、選及優(yōu)化，藥理模型的建立及藥效試驗(yàn)，毒性的初步試驗(yàn)。精選ppt二 臨床試驗(yàn) 藥物上市之前，要按管理規(guī)范進(jìn)行、和期臨床試驗(yàn)。 期臨床試驗(yàn)：主要考察藥物的安全性、藥代動(dòng)力學(xué)和服用藥物的劑量，不考察藥物的治療效果。 受試者是健康的志愿者，在試驗(yàn)期間，不能服用其他藥物、飲酒和咖啡及吸煙。其目的是防止其與藥物的相互作用。精選ppt 首先確定藥物的劑量確定最大耐受劑量。 起始劑量為動(dòng)物試驗(yàn)中出現(xiàn)毒性劑量的1/10。每組劑量用6-12人服用藥物，2-4人服用安慰劑，服用藥物后，進(jìn)行藥代動(dòng)力學(xué)的研究，確定代謝物，進(jìn)行安全性評(píng)估；逐漸增大劑量，直到觀察到副反應(yīng)的出現(xiàn)，該劑量為最大耐受劑量。以后的試驗(yàn)研究所使用的劑量均要小于最大耐受劑量。 考察藥物與食物的相互作用；藥物與其他藥物的相互作用，對(duì)吸收和代謝是否有影