高血壓與動(dòng)脈粥樣硬化課件

1、高血壓與動(dòng)脈粥樣硬化 山東大學(xué)齊魯醫(yī)院教育部和衛(wèi)生部心血管重構(gòu)和功能研究實(shí)驗(yàn)室張 運(yùn)心血管疾?。喝蛐粤餍胁∵M(jìn)入本世紀(jì)以來，心血管疾病已成為我國的第一位殺手2019年我國271.6萬人死于心血管疾病，占疾病死亡總?cè)藬?shù)的34%，平均每11.6秒死亡1人，這一死亡速度是美國人的3倍（每34秒死亡1人），相當(dāng)于每10天發(fā)生一次汶川大地震！我國2019年衛(wèi)生總費(fèi)用為5684億元，2019年上升到10966億元，5年內(nèi)翻了一番武陽豐等，中華流行病學(xué)雜志 2019年10月第25卷第10期北京石景山區(qū)1198名農(nóng)村居民（43-73歲）：橫斷面調(diào)查和頸動(dòng)脈超聲理想血壓1期高血壓2期高血壓3期高血壓OR值11.

2、72.32.111.61.73.9不同血壓類型人群檢出斑塊的危險(xiǎn)性比較高血壓患者動(dòng)脈粥樣硬化發(fā)生率更高Prevention and Control (2019) 1:315PBDAY研究 (Pathobiological Determinants of Atherosclerosis in Youth Study) 全球15個(gè)國家的18個(gè)臨床中心 1277名因外傷死亡的人群（年齡15-34歲）P0.001P0.001P0.0010102030405060胸主動(dòng)脈腹主動(dòng)脈右冠狀動(dòng)脈高血壓血壓正常發(fā)生動(dòng)脈粥樣硬化的百分比394954即使年輕高血壓患者，AS發(fā)生率已高達(dá)約50%Libby P. Ci

3、rculation. 2019;104:365-372; Ross R. N Engl J Med. 2019;340:115-126.單核細(xì)胞LDL-C黏附分子巨噬細(xì)胞泡沫細(xì)胞氧化的LDL-C斑塊破裂CRP動(dòng)脈粥樣硬化的病理機(jī)制 內(nèi)皮功能受損是啟動(dòng)因子 LDL-C是罪魁禍?zhǔn)?炎癥反應(yīng)貫穿全程高血壓(+)高血壓患者的冠心病風(fēng)險(xiǎn)高血壓與血管壁細(xì)胞力學(xué)的關(guān)系力學(xué)改變 剪切力 環(huán)周張力 靜水壓 靜水壓 血液對(duì)單位面積血管壁的側(cè)壓力（血壓） VEC形態(tài)變長(zhǎng)及不規(guī)則 抑制NO、PGI2的生成 ET分泌功能增加 ACE活性增加 促進(jìn)細(xì)胞增殖，過高促進(jìn)凋亡（180mmHg） tPA mRNA表達(dá)下降 單核細(xì)

4、胞LDL穿透性巨噬細(xì)胞內(nèi)皮依賴的血管舒張性內(nèi)皮通透性oxLDL脂蛋白與血管壁的接觸時(shí)間高血壓加劇動(dòng)脈粥樣硬化發(fā)生急性心肌梗死的冠脈狹窄程度70 直徑狹窄百分比（ % ）Data from 4 studies. Smith. Circulation. 2019;93:2205-2211.患者百分比 %急性心梗前的冠脈狹窄程度 (n=195)Pathogenesis of ACSTCFAPlaque ruptureThin fibrous capPlaque erosionThin-Cap FibroAtheromaTCFAThin fibrous capFibroatheromaTCFADete

5、rminants of Plaque RuptureMorphology of TCFAActive inflammationHemodynamic triggers易損斑塊動(dòng)物模型的建立和發(fā)展 模型 190只雄性新西蘭兔隨機(jī)分為A組（球囊損傷腹主動(dòng)脈內(nèi)皮+ 1%CH飼料喂養(yǎng)）80只和 B組（1%CH喂養(yǎng)）10只球囊損傷腹主動(dòng)脈內(nèi)皮8周后，將A組分為p53（A1組）和LacZ（A2組）轉(zhuǎn)染組各40只在A1和A2組，經(jīng)導(dǎo)管分別向腹主動(dòng)脈斑塊部位各注入10l Ad5-p53重組載體和10lAd5-LacZ載體對(duì)A1、A2和B組給予蝰蛇毒和組胺進(jìn)行藥物觸發(fā)Chen WQ, et al. Am J P

6、hysiol Heart Circ Physiol, 2019, 293:2836-2844 基因轉(zhuǎn)染部位斑塊破裂率P0.01Chen WQ, et al. Am J Physiol Heart Circ Physiol, 2019, 293:2836-2844斑塊破裂和血栓形成易損斑塊動(dòng)物模型的建立和發(fā)展模型 240只新西蘭兔隨機(jī)分為A 組17只、B組16只和C組7只球囊損傷主動(dòng)脈后，給予 1% CH飼料喂養(yǎng)10周，后以正常飼料喂養(yǎng)6周在血管內(nèi)超聲引導(dǎo)下，將 50l包含 p53 或 lac Z腺病毒懸浮液由腹主動(dòng)脈外膜分別注入A和B組的最大斑塊中兩周后，A、B兩組應(yīng)用蝰蛇毒和組胺進(jìn)行藥物觸發(fā)

7、Zhang L, et al. J Cell Mol Med, in press血管內(nèi)超聲引導(dǎo)的斑塊內(nèi)注射易損斑塊動(dòng)物模型的改進(jìn)斑塊內(nèi)基因注射技術(shù)創(chuàng)傷較小轉(zhuǎn)染病毒劑量易于控制轉(zhuǎn)染效率和靶向性提高適于進(jìn)行藥物干預(yù)的慢性動(dòng)物實(shí)驗(yàn)有助于闡明p53基因致斑塊易損的機(jī)制 基因轉(zhuǎn)染部位斑塊破裂的發(fā)生率P0.05Zhang L, et al. J Cell Mol Med, in press基因轉(zhuǎn)染部位的斑塊破裂易損斑塊動(dòng)物模型的建立和發(fā)展模型 356只新西蘭兔高脂喂養(yǎng)1周后，球囊損傷腹主動(dòng)脈。繼續(xù)高脂喂養(yǎng)9周后，改普通飲食8周應(yīng)用血管內(nèi)超聲，選擇3個(gè)厚度相似的斑塊，第一個(gè)注入CH或RBC，第二個(gè)注入生理鹽

8、水，第三個(gè)作為空白對(duì)照將兔子隨機(jī)分為4個(gè)組，每組選一個(gè)斑塊在IVUS引導(dǎo)下分別注入CH50L、CH100l、自體紅細(xì)胞50L和自體紅細(xì)胞100LLin HL, et al. J Mol Cell Cardiol, 2019, 43:272-280斑塊內(nèi)出血的造模過程Lin HL, et al. J Mol Cell Cardiol, 2019, 43:272-280斑塊破裂的發(fā)生率與空白斑塊比較 * P0.05*Lin HL, et al. J Mol Cell Cardiol, 2019, 43:272-280易損斑塊動(dòng)物模型的建立和發(fā)展模型 4108只雄性Apo E小鼠，隨機(jī)分為應(yīng)激組、L

9、PS組、應(yīng)激/LPS組和對(duì)照組所有小鼠給予高脂飲食和頸動(dòng)脈套管手術(shù)4周后，LPS組和應(yīng)激/LPS組腹腔內(nèi)注射LPS共8周（每周兩次，每次 1 mg/kg）手術(shù)8周后，應(yīng)激和應(yīng)激/LPS組給予足底電擊和噪音刺激4周（每天1小時(shí)）Atherosclerosis, 2019, 197:67-71;Am J Physiol Heart Circ Physiol, 2009Vulnerable Plaques in ApoE-/- Mice Plaque Rupture in ApoE-/- Mice小鼠斑塊自發(fā)性破裂的發(fā)生率*與對(duì)照組比較*P0.05Ni M, et al. Atheroscleros

10、is, 2019, 197:67-71應(yīng)邀為英國Heart 撰寫綜述易損斑塊分子機(jī)制的研究eNOS基因調(diào)控新機(jī)制的研究發(fā)現(xiàn)eNOS基因的內(nèi)含子4可編碼27NT的miRNA，該miRNA 存在于內(nèi)皮細(xì)胞的細(xì)胞核內(nèi)，起到調(diào)控eNOS基因表達(dá)的作用證實(shí)27NT的miRNA是通過eNOS基因的pre-mRNA剪切而產(chǎn)生，并定位了相關(guān)的剪切位點(diǎn)發(fā)現(xiàn)27NT的miRNA誘導(dǎo)eNOS基因甲基化，并通過調(diào)節(jié)eNOS基因啟動(dòng)子核小體的改變來調(diào)控eNOSPNAS,2019; J Biol Chem, 2019; Mol Biol Cell, 2019易損斑塊分子機(jī)制的研究發(fā)現(xiàn)人主動(dòng)脈平滑肌細(xì)胞P4H(I)啟動(dòng)子的

11、TNF-反應(yīng)元件，證實(shí)NonO蛋白結(jié)合在此部位應(yīng)用特異性的SiRNA沉默NonO蛋白，TNF-介導(dǎo)的抑制P4H(1)的作用減弱了70%，這一作用可能通過ASK1-JNK通路所介導(dǎo)在國際上首次揭示了炎癥抑制細(xì)胞外基質(zhì)合成的新的細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路Zhang C, et al. Arterioscler Thromb Vasc Biol. 2019,27:1760-1767易損斑塊分子機(jī)制的研究Zhang C, et al. Arterioscler Thromb Vasc Biol. 2019,27:1760-1767 炎癥抑制斑塊膠原合成的分子機(jī)制ATVB“在本期的ATVB，張澄等人研究了TNF-

12、對(duì)于P4H表達(dá)的抑制作用，發(fā)現(xiàn)了一個(gè)JNK通路抑制細(xì)胞外基質(zhì)合成的新機(jī)制。通過抑制血管壁ASK1-JNK-NonO通路激活尤其是通過NonO蛋白的抑制，有可能增加斑塊的穩(wěn)定性和減少致命性心血管事件的發(fā)生率。這種方法是否可特異地改善心血管患者的預(yù)后且無不利的副作用，目前尚不明了，但張澄等人的研究提供了一個(gè)值得嘗試的新靶標(biāo)” 血管重構(gòu)分子機(jī)制的研究血管正性重構(gòu)是斑塊破裂的危險(xiǎn)因素，血管外膜成纖維細(xì)胞在血管重構(gòu)中起核心作用在國際上首次報(bào)道Smad, MAPK 和整聯(lián)蛋白信號(hào)通路的交互作用是血管外膜成纖維細(xì)胞發(fā)揮生物活性的主要機(jī)制轉(zhuǎn)換生長(zhǎng)因子TGF-1可增強(qiáng)血管外膜成纖維細(xì)胞的生物學(xué)功能，而特異性生長(zhǎng)

13、抑制同源基因（Gax）可通過抑制上述信號(hào)轉(zhuǎn)到通路的交互作用而抑制血管外膜成纖維細(xì)胞的功能Liu P, et al. Arterioscler Thromb Vasc Biol. 2019,28(4):725-731不同剪切力對(duì)MMP-9 mRNA表達(dá)的影響Sun HW, et al. BBRC, 2019, 353:152-158頸動(dòng)脈斑塊與缺血性腦卒中頸動(dòng)脈斑塊與缺血性腦卒中頸動(dòng)脈斑塊與缺血性腦卒中 Ding SF, et al. Am J Med Sci. 2019,336(1):27-31“動(dòng)脈粥樣硬化斑塊中的巨嗜細(xì)胞、T淋巴細(xì)胞、激活的內(nèi)皮細(xì)胞和增生型平滑肌細(xì)胞可產(chǎn)生和分泌某些分子，可

14、用于頸斑塊不穩(wěn)定和破裂的生物標(biāo)記物，如CRP、MMP、TIMP、sCD40L、ox-LDL、Lp-PLA2、 sPLA2、 MPO、MCP-1等” 69，70基于頸動(dòng)脈斑塊形態(tài)的介入治療推薦意見：1.在介入治療之前，所有患者均應(yīng)進(jìn)行頸動(dòng)脈斑塊形態(tài)學(xué)的評(píng)價(jià)B；2. 應(yīng)采用可靠的影像學(xué)技術(shù)或生物標(biāo)記物檢出介入治療前后具有栓塞危險(xiǎn)的斑塊C頸動(dòng)脈斑塊三維應(yīng)變與腦卒中易損斑塊檢測(cè)方法的研究通過斑塊三維超聲影像學(xué)的研究，發(fā)現(xiàn)頸動(dòng)脈斑塊在心動(dòng)周期中的體積壓縮比可獨(dú)立預(yù)測(cè)缺血性腦卒中，預(yù)測(cè)價(jià)值大于傳統(tǒng)的臨床危險(xiǎn)因素和斑塊影像學(xué)的其他指標(biāo)這一研究為研究頸動(dòng)脈斑塊的彈性力學(xué)和檢出缺血性腦卒中高?；颊咛峁┝藷o創(chuàng)性的

15、新方法 頸動(dòng)脈斑塊三維應(yīng)變斑塊三維顯像斑塊收縮和舒張期體積 Zhang PF, et al. J Hypertens, 2009;27:348-356頸動(dòng)脈斑塊三維應(yīng)變與腦卒中Zhang PF, et al. J Hypertens, 2009;27:348-356 頸動(dòng)脈斑塊三維應(yīng)變與腦卒中該研究打開了一個(gè)使我們不僅只觀察動(dòng)脈粥樣硬化斑塊大小和形態(tài)，而且可觀察斑塊力學(xué)的新窗口，這一令人感興趣的新技術(shù)具有發(fā)展前途，值得深入研究 易損斑塊數(shù)學(xué)模型的建立Su HJ, et al. Sci China Series G. 2019, 47(7):452-462Su HJ, et al. Sci Ch

16、ina Series G. 2019, 51(7):867-872基 本 方 程IVUS徑向彈性圖的研究斑塊肩部應(yīng)變漸變斑塊肩部應(yīng)變劇變動(dòng)脈彈性圖的研究判斷纖維脂質(zhì)斑塊的特異性和敏感性與斑塊內(nèi)巨噬細(xì)胞含量的相關(guān)性三維血管內(nèi)超聲彈性圖技術(shù)的建立 Plaque Rupture Predictors in Rabbits (Logistic Regression) Predictors OR PEI 7.056 0.003PA（mm2） 1.942 0.032hsCRP(ng/mL) 1.025 0.006AIIc%（dB） 0.856 0.002Chen WQ, et al. Am J Physi

17、ol Heart Circ Physiol, 2019, 293:2836-2844 Multivariate Logistic Regression Analysis Factors SE p OR 95%CI for OR IMT (mm) 0.017 0.007 0.01 1.017 1.004 1.030 Vmax (m/s) 0.005 0.002 0.008 1.005 1.001 1.009 Plaque Rupture Predictors in MiceNi M, et al. Atherosclerosis, 2019, 197:67-71Predictors ORP 95

18、%CI IMT (mm) 9.500 0.0291.25671.861 hs-CRP(mg/L) 2.9160.0391.0578.045 RI0.0100.0120.0000.364 Plaque Rupture Predictors in Patients (Logistic Regression) Chen WQ, et al. Am J Cardiol, 2019,100:1341-1346冠脈炎癥和凝血因子濃度梯度的研究在91例因胸痛進(jìn)行冠脈造影的患者進(jìn)行了體循環(huán)和冠狀循環(huán)炎癥和凝血因子濃度梯度的測(cè)定應(yīng)用冠脈血栓抽吸導(dǎo)管，在冠脈近端和遠(yuǎn)端獲取血液標(biāo)本，在國內(nèi)首次建立了測(cè)量斑塊上下游之

19、間MPO、hsCRP、MPO、sE-選擇素、IL-18、IL-10、sCD40L、TF、TFPI等因子濃度梯度的方法學(xué)易損斑塊破裂預(yù)測(cè)的研究Wang Y, et al. Clin Cardiol, 2019,30:86-91體循環(huán)和冠狀循環(huán)TF濃度梯度比較P0.05 P0.05 Wang Y, et al. Clin Cardiol, 2019,30:86-91易損斑塊治療方法的研究 在兔易損斑塊的動(dòng)物模型中，對(duì)比了單核細(xì)胞趨化蛋白MCP-1基因缺失體pIRES-EGFP-7ND、大劑量辛伐他汀、強(qiáng)力霉素、雷帕霉素和通心絡(luò)穩(wěn)定斑塊的療效和機(jī)制pIRES-EGFP-7ND可顯著抑制單核細(xì)胞趨化聚

20、集功能，降低斑塊內(nèi)巨噬細(xì)胞的數(shù)量，增加膠原及平滑肌細(xì)胞的含量，減低易損指數(shù)，在不影響血脂水平的前提下增強(qiáng)斑塊的穩(wěn)定性Zhong L, et al. J Cell Mol Med, 2019, 12（6A）2362-2371易損指數(shù)的比較*P0.01*Zhong L, et al. J Cell Mol Med, 2019, 12（6A）2362-2371易損斑塊治療方法的研究Hum Gene Ther, 2019;19: 287-299 在ApoE-/-小鼠易損斑塊的動(dòng)物模型中，對(duì)比了TLR4小分子干擾腺病毒和阿托伐他汀兩種方法穩(wěn)定斑塊的療效和機(jī)制兩者均可降低斑塊的易損性，但基因治療效果優(yōu)于藥

21、物治療，這是由于TLR4小分子干擾腺病毒更顯著地抑制了斑塊的炎癥反應(yīng)易損斑塊治療方法的研究 與安慰劑組比較*P0.05,與空載體組比較P0.05,與阿托伐他汀組比較#P0.05*易損指數(shù)的比較易損斑塊治療方法的研究 自行合成了血管緊張素轉(zhuǎn)換酶-2的大鼠腺病毒載體，應(yīng)用于兔易損斑塊的動(dòng)物模型發(fā)現(xiàn)這一載體可顯著抑制MCP-1和LOX-1基因和蛋白的表達(dá)，抑制早期斑塊的發(fā)展，減低晚期斑塊的破裂率，提示血管緊張素轉(zhuǎn)換酶-2可能成為今后AS治療的新靶點(diǎn)易損斑塊治療方法的研究 Dong B, et al. Arterioscler Thromb Vasc Biol. 2019, 28:1270-1276 Plaque stability scoreC ACE-2