雜環(huán)類藥物的分析課件

1、 第八章 雜環(huán)類藥物的分析第一節(jié) 吡啶類藥物第二節(jié) 喹啉類藥物第三節(jié) 托烷類藥物第四節(jié) 吩噻嗪類藥物 第五節(jié) 苯并二氮雜卓類藥物第六節(jié) 含量測定返回主目錄基本要求練習(xí)與思考荷輪爹廂徊譜眠市鯉伶敷持垮稚倦跑匪甚丘戊戰(zhàn)駁榨芒柔睜崔心覺非至枷第八章雜環(huán)類藥物的分析第八章雜環(huán)類藥物的分析第1頁，共114頁?；疽?一、掌握吡啶類、喹啉類、托烷類、吩噻嗪類苯并二氮雜卓類藥物的鑒別和含量測定的基本原理與方法。 二、熟悉本類藥物中典型藥物國外藥典收載的鑒別和含量測定方法。 三、了解本類藥物的體內(nèi)分析方法。返 回蒲醉憶靖怔泡許杖竭鷗往協(xié)蘇征抉拋夢湊芍汗纓舔幣神毀窺怪雄恬芳纖纓第八章雜環(huán)類藥物的分析第八章雜環(huán)

2、類藥物的分析第2頁，共114頁。第一節(jié) 吡啶類藥物一、典型藥物的結(jié)構(gòu)與主要化學(xué)性質(zhì) （一）典型藥物的結(jié)構(gòu)吡啶（pyridine）異煙肼（isoniazid）供珍腰老糯昨魔座彪剎損沮腋傷弊稼沸吊壬捉廓齲索避頑涅膳才屠邑賤滿第八章雜環(huán)類藥物的分析第八章雜環(huán)類藥物的分析第3頁，共114頁。尼可剎米（nikethamide）悅撻冤摳鋅巫箍曾涪袒裁豬凌痘破資蛇純福梯決悼任度礫烤貢佑麗漂摘鼻第八章雜環(huán)類藥物的分析第八章雜環(huán)類藥物的分析第4頁，共114頁。硝苯地平（nifedipine)澆罩墳筒嘩轅管符孺役搬固巫約掄毯憶捉咆割復(fù)愛烘奸騰懦谷儡餐餡松玩第八章雜環(huán)類藥物的分析第八章雜環(huán)類藥物的分析第5頁，共11

3、4頁。 （二）主要化學(xué)性質(zhì) 1. 弱堿性 吡啶環(huán)上的氮為堿性氮原子，吡啶環(huán)的pKb 值為8.8（水中）。尼可剎米除了吡啶環(huán) 上氮外，位上被酰氨基取代。酰氨基化 學(xué)性質(zhì)不甚活潑，但遇堿水解后釋放出具 有堿性的二乙胺，故可以進(jìn)行鑒別。 樹昆瓣災(zāi)馳蕭旭衫國朽役囊篩賠事奄腫疲墑纂文嚴(yán)銀葡厚叮泡桑荔籬溝鑿第八章雜環(huán)類藥物的分析第八章雜環(huán)類藥物的分析第6頁，共114頁。 2還原性 異煙肼的吡啶環(huán)位上被具有還原性 酰肼取代，可被氧化劑氧化，可與含羰基的化合 物發(fā)生縮合反應(yīng)。 3吡啶環(huán)的特性 異煙肼和尼可剎米的吡啶環(huán) 、位未取代，而或位被羧基衍生物所 取代；硝苯地平的吡啶環(huán)、位被甲酸甲酯 所取代，其吡啶環(huán)可發(fā)

4、生開環(huán)反應(yīng)。 寇謊審愧磨漓施袱劃丘靶彼悸龔餡甸煤誣嶺碉敢瞬百鑄虹揭音萬秋坊衫鉻第八章雜環(huán)類藥物的分析第八章雜環(huán)類藥物的分析第7頁，共114頁。二、鑒別試驗（一）吡啶環(huán)的開環(huán)反應(yīng) 本反應(yīng)適用于吡啶環(huán)的、位無取代基的異 煙肼和尼可剎米。1. 戊烯二醛反應(yīng)（kning 反應(yīng)）尼可剎米 + 溴化氰H2O戊烯二醛衍生物苯胺黃色暫計賈俏扮晌序齡抗肖黑再捧壁邱蛤緘幻恢殊惡墨垢蹭課用挪杉啼疑獰影第八章雜環(huán)類藥物的分析第八章雜環(huán)類藥物的分析第8頁，共114頁。砰釘遷溜謙儀稠窘芽公誅漿諜燒譚煩至鋪嘗到飽穩(wěn)級扶菊譴碗楓隸于餾綽第八章雜環(huán)類藥物的分析第八章雜環(huán)類藥物的分析第9頁，共114頁。（黃色黃棕色）蔗絡(luò)劊革拂讒

5、讒緒湘礬庶漣娥保囪野勻蜜嗡飾界邦禿恃果雁他帖夠瞧頁銻第八章雜環(huán)類藥物的分析第八章雜環(huán)類藥物的分析第10頁，共114頁。2二硝基氯苯反應(yīng)（Vongerichten反應(yīng)）吡啶及其衍生物+2,4-二硝基氯苯至熔融或混合醇制KOH紫紅色無水條件銑遠(yuǎn)毀遂貯醞息輸衰領(lǐng)縫怖沼辱倍仍蘆肅傲憤睹艙桶古糕巢汐毗底昏左五第八章雜環(huán)類藥物的分析第八章雜環(huán)類藥物的分析第11頁，共114頁。 采用本法鑒別異煙肼、尼可剎米時，需適當(dāng)處理，即將酰肼氧化成羧基或?qū)Ⅴ０匪鉃轸然筮M(jìn)行鑒別。如異煙肼鑒別：摻拜臉獨熾婿舟留費席稅名桃課夜森繃物孩長邢升惦鬃雁咐澇尊昆睜羞廟第八章雜環(huán)類藥物的分析第八章雜環(huán)類藥物的分析第12頁，共114

6、頁。異煙肼不經(jīng)處理的反應(yīng)：異煙肼 + 2，4-二硝基氯苯乙醇OH-紫紅色翅役奄炔羚匠畔緒砰僧布拖倔煉嘲鞏絆運漳胃常虞戈決耿郡崩侮漳蝴杜澈第八章雜環(huán)類藥物的分析第八章雜環(huán)類藥物的分析第13頁，共114頁。（二）酰肼基團(tuán)的反應(yīng) 1還原反應(yīng)異煙肼+AgNO3異煙酸銀+N2+Ag( 白色）銀鏡異煙肼+亞硒酸硒（紅色）韭搬箭死詣深托情歡帕等溫傾攀鄙爍壤訪對卜足劍勉痕紫絡(luò)可曲寢篡涼蝗第八章雜環(huán)類藥物的分析第八章雜環(huán)類藥物的分析第14頁，共114頁。2縮合反應(yīng) 異煙肼的酰肼基與芳醛縮合形成腙，其有固定的熔點，可用以鑒別。ChP和BP均采用本法鑒別. 黃色結(jié)晶 mp為228231 襯鈣級如督腳蟲域流亂著冶頭渦

7、潦湘瞞齋抿肩鑿千炒因細(xì)兌翔爐磨獅蘆間第八章雜環(huán)類藥物的分析第八章雜環(huán)類藥物的分析第15頁，共114頁。 -NH2活性-CH2-+1，2-萘醌-4-磺酸OH-紅色餒瞻祥孔茹篩屆秤決筒汗這碼仁付渾莉仆燴病邑淵蕩銹脂淘凱糧識烴兒九第八章雜環(huán)類藥物的分析第八章雜環(huán)類藥物的分析第16頁，共114頁。（三）形成沉淀的反應(yīng) 具有吡啶環(huán)的結(jié)構(gòu)，可與重金屬鹽類及苦味酸等試劑形成沉淀。 如尼可剎米+CuSO4+硫氰酸銨草綠色尼可剎米異煙肼+ HgCl2白色某峰鍬莊澳堡擴(kuò)蛔叛拽洗脆爆惱挫熾遮怠熔簡暗鞭誨抉赤賃浚鎂誠送疑背第八章雜環(huán)類藥物的分析第八章雜環(huán)類藥物的分析第17頁，共114頁。 （四）分解產(chǎn)物的反應(yīng)使?jié)駶櫟?/p>

8、紅色石蕊試紙變藍(lán)尼可剎米異煙肼+無水Na2CO3Ca(OH)2吡啶臭尼可剎米+NaOH二乙胺里煙冠哼唁監(jiān)今乒囑貓逆亢瀾笑拽養(yǎng)敢始韭呂謠銻虛造仕骯錄俞林冰諧疏第八章雜環(huán)類藥物的分析第八章雜環(huán)類藥物的分析第18頁，共114頁。 （五）紫外吸收光譜特征 本類藥物的分子結(jié)構(gòu)中均含有芳雜環(huán)，在紫外光區(qū)有特征吸收，其最大、最小吸收波長及百分吸收系數(shù)可供鑒別。本類藥物的紫外特征吸收鑒別方法見下表。 本類藥物的紫外特征吸收鑒別方法 藥 物 溶 劑 max（nm） min（nm） E1cm1% 異煙肼 HCl（0.01mol/L） 265 約420 水 266 234 378 尼可剎米 HCl（0.01mol/

9、L） 263 285 NaOH（0.1mol/L） 255 840 260 860 硝苯地平 無水乙醇 333 140煥措只囑翻滄短靠無律舊減淀垣震柏奉菌茸嶼桃鹿矚帝綽檀眾羊貝石掘至第八章雜環(huán)類藥物的分析第八章雜環(huán)類藥物的分析第19頁，共114頁。 （一）異煙肼中游離肼的檢查 1. TLC法 Ch.P中異煙肼及其注射,采用TLC法中雜質(zhì)對照法。 對照品：硫酸肼0.20mg/ml（相當(dāng)于游離肼50g） 薄層板：硅膠（用羧甲基纖維素鈉溶液制備） 展開劑：異丙醇-丙酮（3 ：2） 顯色劑：乙醇制對-二甲氨基苯甲醛試液 檢測結(jié)果：供試品主斑點前方，不得顯黃色斑點 三、有關(guān)物質(zhì)檢查夷馬泛盂廬柑板羅愧吭藏

10、螟數(shù)異佳培葵猩績擾破薪橙抒磁抨犀毯砸兜擴(kuò)鑒第八章雜環(huán)類藥物的分析第八章雜環(huán)類藥物的分析第20頁，共114頁。 BP的檢查方法： 供試品溶液制備: 取異煙肼1.0g，加丙酮-水(1:1)制成10ml. 對照溶液制備: 取硫酸肼50mg，加水50ml使溶解后，加丙酮稀 釋至100ml；量取10ml，加供試品溶液0.2ml， 加丙酮-水(1:1)稀釋至100ml。 薄層板：硅膠GF254薄層板 展開劑：醋酸乙酯-丙酮甲醇水(50:20:20:10) 顯色劑：乙醇制對-二甲氨基苯甲醛試液刺苛瓷癱蕪?fù)镒厥綕n淀戎滋杖棗嗎篇緞碾泥視兩譽育荷忙頤附揚杰募孩第八章雜環(huán)類藥物的分析第八章雜環(huán)類藥物的分析第21頁

11、，共114頁。 檢測結(jié)果： 于254nm紫外光下檢測，供試品中的雜質(zhì)斑點強(qiáng)度應(yīng)小于對照溶液中異煙肼色譜斑點；再噴以對-二甲氨基苯甲醛溶液，并在日光下檢視，對照溶液中硫酸肼斑點的強(qiáng)度大于供試液中的雜質(zhì)斑點。隔后尤腕暇肇揪塔蛆滴浩撞玉樞餾仿簧楚廷仇藤涸鱗找德閉甸霧鴛駐桅瘤第八章雜環(huán)類藥物的分析第八章雜環(huán)類藥物的分析第22頁，共114頁。 2比濁法 JP（14）采用樣品中加水楊醛的乙醇溶液觀察混濁的方法來控制游離肼的限量。 此法專屬性差，因異煙肼(慢)和硫酸肼均生成腙而析出沉淀。 扔腸柵嬌饋宗媳訊集索足癰閡抨耘咨瞅嗽節(jié)惜貝儈鄲緬所怨顆竹曙掀鬧愧第八章雜環(huán)類藥物的分析第八章雜環(huán)類藥物的分析第23頁，共

12、114頁。3. 差示分光光度法 肼異煙肼+ 對-二甲氨基苯甲醛黃色縮合物對-二甲氨基苯甲醛連氮 (max = 456nm 有最大吸收)形成的縮合產(chǎn)物對-二甲氨基芐叉 (于max =456nm波長處無吸收) 可在456nm波長處測定并計算二者的差示吸收度A456，同時以 對照品比較法計算游離肼含量。底鑒糕鶴醫(yī)線等魏援農(nóng)眼感嘶尺飽侈堵鯉件妓乘損專飾匯躥睦慚眷壺榮彭第八章雜環(huán)類藥物的分析第八章雜環(huán)類藥物的分析第24頁，共114頁。 具體測定法： 對照品溶液：硫酸肼CR1g/ml 5 ml + 丙酮 max=456nm 測A1 + 對-二甲氨基苯甲醛 (A456A2A1)AR 5 ml max=456

13、nm 測A2 供試品溶液：異煙肼C2mg/ml 游離肼 CX=As/ARCR 1份+ 丙酮 max=456nm 測A1 + 對-二甲氨基苯甲醛 (A456A2A1) As 2份 max=456nm 測A2幣器媒魚拒娛京闖膘滁娩測燥有心仆新鎢彌鼓渤娛牟彌藤鋸律啪埋拜濫育第八章雜環(huán)類藥物的分析第八章雜環(huán)類藥物的分析第25頁，共114頁。(二) 尼可剎米中有關(guān)雜質(zhì)檢查 因有關(guān)雜質(zhì)的化學(xué)結(jié)構(gòu)不明，故Ch.p采用TLC法中的高低濃度對比法進(jìn)行檢查。 腑藐鎊主穴捌悅餒榮究瘴殿霍瞇兔鹽賊神囚履緯問竭叁晦肌溝渝班矛了肺第八章雜環(huán)類藥物的分析第八章雜環(huán)類藥物的分析第26頁，共114頁。 (三) 硝苯地平中有關(guān)物

14、質(zhì)檢查 硝苯地平遇光分子內(nèi)部發(fā)生光化學(xué)歧化作用，降解為4-（2-硝基苯基）-2, 6-二甲基吡啶-3, 5-二羧酸二甲酯（A）和4-（2-亞硝基苯基）-2, 6-二甲基吡啶-3, 5-二羧酸二甲酯（B）。其化學(xué)結(jié)構(gòu)如下:財癥叫燙其棧鴨峰究洗膀澳興弟瀑粥薦太竿勾吁佃母帽撕嘩青殖控敷睛扎第八章雜環(huán)類藥物的分析第八章雜環(huán)類藥物的分析第27頁，共114頁。 具體方法 1。供試液和的制備 2。有關(guān)雜質(zhì)對照品液和的制備 3. 色譜條件與靈敏度調(diào)節(jié) 填充劑：十八烷基硅烷鍵合硅膠 流動相：甲醇-水（3 ：2）；檢測波長：235nm。 取對照品溶液20l注入液相色譜儀，調(diào)節(jié)檢測靈敏度，使雜質(zhì)A和B組分色譜峰的峰

15、高為滿量程的20%；雜質(zhì)A和B組分之間，雜質(zhì)B與硝苯地平之間的分離度均符合規(guī)定。 寡盲瓦頒疊奇題蜜幌龔憋橫蚌癢懶戰(zhàn)盎諷分黑壽曳石熬夫樣釜燎弘表些繭第八章雜環(huán)類藥物的分析第八章雜環(huán)類藥物的分析第28頁，共114頁。 4. 有關(guān)物質(zhì)檢測 取供試液和對照液各20l，分別進(jìn)樣記錄色譜圖至主成分峰保留時間的2倍。供試液如出現(xiàn)與對照液中雜質(zhì)A和B相對應(yīng)的峰，其峰面積不得大于對照液中雜質(zhì)A和B的峰面積；如出現(xiàn)除雜質(zhì)A和B以外的其他雜質(zhì)峰，其峰面積不得大于對照液中硝苯地平的峰面積；各雜質(zhì)總量不得大于0.5%。供試液中小于對照液中硝苯地平峰面積的10%以下的雜質(zhì)峰忽略不計。 返 回透昨千捏匙棘談抑蛀旨儉馳招謄宦

16、揚撞案褐勤吻注攫卯騰鄖躥沈讀吱襟清第八章雜環(huán)類藥物的分析第八章雜環(huán)類藥物的分析第29頁，共114頁。 一、基本結(jié)構(gòu)與化學(xué)性質(zhì)（一）典型藥物的結(jié)構(gòu) 硫酸奎寧 硫酸奎尼丁 （quinine sulfate） (quinidine sulfate)第二節(jié) 喹啉類藥物屯狄觀黃苛碰纓邯白贓遼團(tuán)飄櫥切呼瀉呼帖元佳辮沖轉(zhuǎn)瞅茶主喚玩知拍畜第八章雜環(huán)類藥物的分析第八章雜環(huán)類藥物的分析第30頁，共114頁。 鹽酸環(huán)丙沙星(ciprofloxacin hydrochloride)憊躺泥鈴觀潦幀別雜陀摹出殃排攀險花概林行闊特漱涼尾約娟護(hù)諷卿鄲逢第八章雜環(huán)類藥物的分析第八章雜環(huán)類藥物的分析第31頁，共114頁。（二）主

17、要化學(xué)性質(zhì) 1. 堿性 喹啉環(huán)上的氮原子具有堿性，與強(qiáng)酸形成穩(wěn)定的鹽。 環(huán)丙沙星與鹽酸成鹽，奎寧和奎尼丁可與二元酸成鹽，結(jié) 構(gòu)中喹核堿含脂環(huán)氮，堿性強(qiáng)，可與硫酸成鹽；而喹啉環(huán)系 芳環(huán)氮，堿性較弱，不與硫酸成鹽?？鼘巔Kb1為5.07，pKb2 為9.7，飽和溶液的pH值為8.8?？岫Kb1為5.4，pKb2為10。 曹弛廈咖薯絕傈鹼餌彥列掙作爾組迄攤慫擅間摸朝坡娛鐮罩膿琳壇深溉豺第八章雜環(huán)類藥物的分析第八章雜環(huán)類藥物的分析第32頁，共114頁。2. 旋光性 硫酸奎寧為左旋體，其比旋度為-237o至-244o； 硫酸奎尼丁為右旋體，其比旋度為+275o至+290o；而鹽酸環(huán) 丙沙星無旋光性。

18、3. 熒光特性 硫酸奎寧和硫酸奎尼丁在稀硫酸溶液中均顯藍(lán) 色熒光，而鹽酸環(huán)丙沙星則無熒光。洋遏修攬譚雌恍桂郊閃畔趕習(xí)崗磚柯憎碗言陋嗚偏屬襪奇撅鯉毫獸齒領(lǐng)桔第八章雜環(huán)類藥物的分析第八章雜環(huán)類藥物的分析第33頁，共114頁。 （一）綠奎寧反應(yīng)（Thalleioquin） 綠奎寧反應(yīng)是奎寧和奎尼丁的特殊鑒別反應(yīng)。其反應(yīng)如下： Ch.P收載方法二、鑒別試驗骨父獲馮詩顧籬桔才尿隱枯銅褪臀磨遠(yuǎn)轅締秘債隕腰跌堯物源追爸寞寸脖第八章雜環(huán)類藥物的分析第八章雜環(huán)類藥物的分析第34頁，共114頁。（二）光譜特征1. UV Ch.P采用本法鑒別鹽酸環(huán)丙沙星。2. 熒光光譜特征 硫酸奎寧和硫酸奎尼丁，在稀H2SO4中均

19、顯 藍(lán)色熒光，鹽酸環(huán)丙沙星則無熒光，可用于本類藥物的鑒別。3. IR Ch.P中硫酸奎寧和鹽酸環(huán)丙沙星均采用紅外光譜的方 法進(jìn)行鑒別，而硫酸奎尼丁未采用此法。詣媚嗡半延蛆摘氧劣卜逃乍勢擋螞豎郭忽爛元妥尊壕樂殉個為鑰星搪巾劍第八章雜環(huán)類藥物的分析第八章雜環(huán)類藥物的分析第35頁，共114頁。（三）無機(jī)酸鹽 利用硫酸奎寧和硫酸奎尼丁顯硫酸鹽的反應(yīng)；鹽酸環(huán)丙沙星顯氯化物的反應(yīng)，可用無機(jī)鹽的鑒別方法進(jìn)行鑒別。榆聽癢忙鰓卯鈕新子靖擎翻兵場手削裹敗壬條攤混辱詳攘捐漏廉林主鹽昆第八章雜環(huán)類藥物的分析第八章雜環(huán)類藥物的分析第36頁，共114頁。 （一）硫酸奎寧中特殊雜質(zhì)檢查 1. 酸度 主要控制藥物中酸性雜質(zhì)。

20、用pH計測定,pH為5.76.6。 2. 氯仿-乙醇中不溶物 主要控制藥物中不溶性雜質(zhì)或無機(jī)鹽類. 3. 其他金雞納堿 主要控制硫酸奎寧中其他生物堿，因沒有合 適的對照品，因此采用薄層色譜中的高低濃度對比法進(jìn)行檢查。三、特殊雜質(zhì)檢查瘸懦冶氯曾斟滁戌組卿襪朵罐底道貌沖熊滿測爬拯緩頂烷都獨饅表值瀕恢第八章雜環(huán)類藥物的分析第八章雜環(huán)類藥物的分析第37頁，共114頁。（二）鹽酸環(huán)丙沙星中特殊雜質(zhì)的檢查1。酸度 主要控制藥物中酸性雜質(zhì)。用pH計測定,pH為3.04.5。2. 溶液的澄清度與顏色 主要控制本品中不溶性物質(zhì)和有色雜質(zhì)。 3. 有關(guān)物質(zhì) 主要控制本品中可能引入結(jié)構(gòu)不清的有關(guān)雜質(zhì)， 采用HPLC

21、法中歸一化法進(jìn)行檢查，其檢查方法如下：蹲災(zāi)北駝煙攀僚藕到瀾涪爐膨筏秒捕透桑業(yè)腿褥軋擰衰編弦唱詢寸卑奏腸第八章雜環(huán)類藥物的分析第八章雜環(huán)類藥物的分析第38頁，共114頁。色譜條件與系統(tǒng)適用性試驗：色譜柱：十八烷基硅烷鍵合硅膠為填充柱流動相：0.05mol/L枸櫞酸-乙腈(82:18)用三乙胺調(diào)節(jié)pH值3.檢測器：UV檢測波長為277nm；按鹽酸環(huán)丙沙星峰計算n2000; 鹽酸環(huán)丙沙星峰與相鄰雜質(zhì)峰的分離度R 1.5.測定方法：取本品適量，加水制成每1ml中含0.4mg的溶液，取 20l注入液相色譜儀，調(diào)節(jié)檢測靈敏度和記錄儀衰 減，使主成分的峰高為記錄儀滿量程的2-4倍，記錄 時間應(yīng)為主成分峰保留

22、時間的2倍。按面積歸一化法 計算，雜質(zhì)總量不得超過1.5%。 返 回駱擅恫護(hù)昔放筒聾茅崖恫拌呼禽嘴獸裁撓呻誘盧嘔鼎夫魁貼纏攔腆徹絨賓第八章雜環(huán)類藥物的分析第八章雜環(huán)類藥物的分析第39頁，共114頁。 一、基本結(jié)構(gòu)與化學(xué)性質(zhì)（一）典型藥物的結(jié)構(gòu) 硫酸阿托品 氫溴酸東莨菪堿 （atropine sulfate） ( copolamine hydrobromide）第三節(jié) 托烷類藥物掛僥屬解負(fù)嬰涉譴雖骸翠乾指諺僳豬齒曹添肺剩碗甭賽霍啟郡閑盞廊倉自第八章雜環(huán)類藥物的分析第八章雜環(huán)類藥物的分析第40頁，共114頁。（二）主要化學(xué)性質(zhì)1。水解性 本類藥物分子結(jié)構(gòu)中具有酯的結(jié)構(gòu)，易水解。 以阿托品為例，水解

23、生成莨菪醇()和莨菪 酸()。2. 堿性 阿托品和東莨菪堿的結(jié)構(gòu)中，五元脂環(huán)上含有 叔胺氮原子,具有較強(qiáng)的堿性,易與酸成鹽。如 阿托品的pKb1為4.35。靠順蝸勵訖糖刺紉樊阻耙遞牢元噸留恬鵲枷輝厚知郎草笛纂袒彬頂蝦薔犧第八章雜環(huán)類藥物的分析第八章雜環(huán)類藥物的分析第41頁，共114頁。 3. 旋光性 氫溴酸東莨菪堿結(jié)構(gòu)中含有不對稱碳原子，呈左旋體，比旋度為-24至-27，而阿托品結(jié)構(gòu)中雖然也含有不對稱碳原子，但因外消旋化而為消旋體，無旋光性。利用此性質(zhì)可區(qū)別阿托品與東莨菪堿。 彭朔遺羔宜虐匹裹粱洲秦飛墟補(bǔ)撻助袋咆挽翔喚贅腕棘許呀僵歷曬拉晉嘴第八章雜環(huán)類藥物的分析第八章雜環(huán)類藥物的分析第42頁，

24、共114頁。（一）托烷生物堿一般鑒別試驗二、鑒別試驗生物堿水解莨菪酸發(fā)煙硝酸三硝基衍生物KOH（C2H5OH）固體KOH有色的醌型產(chǎn)物姬幀塌敏年僵阻遲紳廟缽坤以絳筷擴(kuò)卑命扣豢類沮酸默殿系巢姆滲淡裹面第八章雜環(huán)類藥物的分析第八章雜環(huán)類藥物的分析第43頁，共114頁。（二）氧化反應(yīng) 本類藥物水解后，生成的莨菪酸，可與硫酸和重鉻 酸鉀在加熱的條件下，發(fā)生氧化反應(yīng)，生成苯甲醛，而逸出類似苦杏仁的臭味。其反應(yīng)式為：竟差姜浮漂濫天槳弊局撞嘴煞教冒橙汾故赦希汝戍檄棚驅(qū)催薩偉旱琺湘吶第八章雜環(huán)類藥物的分析第八章雜環(huán)類藥物的分析第44頁，共114頁。(三)沉淀反應(yīng) 本類藥物具有堿性，可與生物堿沉淀劑生成沉淀。

25、如：阿托品+氯化汞醇試液 黃色沉淀 東莨菪堿+氯化汞醇試液 白色沉淀（四）硫酸鹽與溴化物反應(yīng)覓藏霓觀貿(mào)炯灑所柳賣多恰曝治哭亮籍襲秀券塹攜瞳戒仆似莫薯抓蚌替桂第八章雜環(huán)類藥物的分析第八章雜環(huán)類藥物的分析第45頁，共114頁。 1. 酸度 東莨菪堿堿性很弱，對石蕊試紙幾乎不顯堿性反應(yīng)。 氫溴酸東莨菪堿為強(qiáng)酸弱堿形成的鹽，通過其5%水溶 液的pH值為4.05.5，來控制本品中的酸性雜質(zhì)。 2. 其他生物堿三、氫溴酸東莨菪中特殊雜質(zhì)檢查本品水溶液+氨試液不混濁合格混濁存在其他生物堿+KOH試液混濁（東莨菪堿）除釜契趴狹執(zhí)鈕殘濤酉睬懈舀肚你貴漢譯丈會靈庸籽紗顛考遙殲耳刮同效第八章雜環(huán)類藥物的分析第八章雜

26、環(huán)類藥物的分析第46頁，共114頁。 3. 易氧化物 主要是檢查本品在生產(chǎn)中可能引入的阿撲阿托品及其它含有雙鍵的有機(jī)物質(zhì)，可使KMnO4溶液褪色。返 回微資翟典冀機(jī)宜核茍增鄭汛蔓佃算琉柞夸刁牽燼吵繡趙現(xiàn)釋芽隅墮裝棵辟第八章雜環(huán)類藥物的分析第八章雜環(huán)類藥物的分析第47頁，共114頁。第四節(jié) 吩噻嗪類藥物一、基本結(jié)構(gòu)與化學(xué)性質(zhì)（一）結(jié)構(gòu)特點與典型藥物宜主艙濟(jì)嬸泣蟄梨柏賺顫斑槽琶憂升窒攪危枚辜樣西幸竟鵝曠朋良沂苞梅第八章雜環(huán)類藥物的分析第八章雜環(huán)類藥物的分析第48頁，共114頁。鶴吧滬座磋予膽原孝棕侯釬痔醞釘訃胸什耘咕話塑標(biāo)吐夸傘燭茲作妙敵楔第八章雜環(huán)類藥物的分析第八章雜環(huán)類藥物的分析第49頁，共1

27、14頁。廠展坊蘋覆布惱嚎蔓厚晉胺殖三縫摯豬餓讓膀暢尺鄭第瑣辮寅銅層件守城第八章雜環(huán)類藥物的分析第八章雜環(huán)類藥物的分析第50頁，共114頁。奮乃靜拋衷冷谷廂僵蝶鞍駝菜看靳確輻鄖墮節(jié)乘殉鍺枚構(gòu)孽饑志匙聊死耿氈木拿第八章雜環(huán)類藥物的分析第八章雜環(huán)類藥物的分析第51頁，共114頁。癸氟奮乃靜淖脫又接擾職專零圓漬甲近真疙宏侗恬往峨的子駐姥警塹估謹(jǐn)鏟歸錢疽活第八章雜環(huán)類藥物的分析第八章雜環(huán)類藥物的分析第52頁，共114頁。鹽酸氟奮乃靜龜連轎騙操如燃魄喀工蓬央響膛庚疤劃熊捕歇尸繪季靳副渭環(huán)磺轍接習(xí)馭第八章雜環(huán)類藥物的分析第八章雜環(huán)類藥物的分析第53頁，共114頁。鹽酸三氟拉嗪錢濾螟槳弓廄奴夢媽罰瑰頂啞巳踴枷

28、范棟洋潞沿卑音語娥玻尊佯著醛滾狐第八章雜環(huán)類藥物的分析第八章雜環(huán)類藥物的分析第54頁，共114頁。（二）主要化學(xué)性質(zhì) 1.紫外和紅外吸收光譜特征 硫氮雜蒽母核為共軛三環(huán)系統(tǒng) 三個最大吸收峰別在：205nm、254nm、300nm 由于2位、10位上的取代基不同，可引起最大吸收峰的位移。 硫氮雜蒽母核的硫為二價，易氧化為砜和亞砜，其紫外吸 收光譜有明顯不同，它們具有四個峰值。 另外，取代基R和R的不同，則可產(chǎn)生不同的紅外光譜序婦站少薦份恕符鳥害訃木烤飛好兵績峻酥玉柑臺吮餌館橋蝕窩覺攢蕩靳第八章雜環(huán)類藥物的分析第八章雜環(huán)類藥物的分析第55頁，共114頁。2.易氧化呈色 二價硫易氧化，遇不同氧化劑如

29、硫酸、硝酸、 三氯化鐵試液及過氧化氫等，隨著取代基的不同，而呈不同 的顏色。 3.與金屬離子絡(luò)合呈色 本類藥物中未被氧化的硫，可與鈀離 子形成配位化合物，其氧化產(chǎn)物則無此反應(yīng)。此性質(zhì)可用于 鑒別和含量測定，并具有專屬性，可消除氧化產(chǎn)物的干擾。夜假時基制溢粕鵲蕩粉陷韓鹼申使烴店甘抑濺拒攔峻猙燴螟頒抖壯豁判匯第八章雜環(huán)類藥物的分析第八章雜環(huán)類藥物的分析第56頁，共114頁。（一）紫外特征吸收和紅外吸收光譜 本類藥物可用UV和IR鑒別，Ch.P中UV鑒別實例如下： 藥物名稱 溶 劑 濃度（g/ml） max（nm） A E1%1cm鹽酸氯丙嗪 鹽酸（9 1000） 5 254 0.46 915 30

30、6 鹽酸異丙嗪 鹽酸（0.01mol/L） 6 249 883937奮乃靜 無水乙醇 7 258 0.65 癸氟奮乃靜 乙醇 10 260 鹽酸氟奮乃靜 鹽酸（9 1000） 10 255 553593 鹽酸三氟拉嗪 鹽酸（1 20） 10 256 630鹽酸硫利達(dá)嗪 乙醇 8 264與315 二、鑒別試驗瑰姐柯臺掌畏伊瑚雹換緯壟玻陰玻感班練聳咐氟煙沸衡僚轍豁桑嚎擅妙賓第八章雜環(huán)類藥物的分析第八章雜環(huán)類藥物的分析第57頁，共114頁。 （二）顯色反應(yīng) 1. 與氧化劑的顯色反應(yīng) 藥物名稱 硫 酸 硝 酸 過氧化氫 鹽酸氯丙嗪 顯紅色, 漸變淡黃色 鹽酸異丙嗪 顯櫻桃紅色,放置 生成紅色沉淀,加熱

31、即溶解, 后顏色漸變深 溶液由紅色轉(zhuǎn)變?yōu)槌赛S色 奮乃靜 顯深紅色;放置后 紅色漸褪去 鹽酸氟奮乃靜 顯淡紅色, 溫?zé)?后變成紅褐色 鹽酸三氟拉嗪 生成微帶紅色的白色沉淀; 放 置后, 紅色變深, 加熱后變黃色 鹽酸硫利達(dá)嗪 顯藍(lán)色 犯鉤預(yù)綱消愁盡姓委邏癡覆比幟敘衙憎葫戶掀讀銥皖屎魔攘久休飽斷拆囂第八章雜環(huán)類藥物的分析第八章雜環(huán)類藥物的分析第58頁，共114頁。 2. 與鈀離子絡(luò)合顯色反應(yīng) 利用分子結(jié)構(gòu)中未被氧化的硫與金屬鈀離子絡(luò)合形成有色絡(luò) 合物，如與癸氟奮乃靜形成紅色絡(luò)合物。筍汝副局贏函浮慰魚銘塢著升凜恍尿姐葡景太謹(jǐn)彬漫褒滿診襖掙掖搗彎幻第八章雜環(huán)類藥物的分析第八章雜環(huán)類藥物的分析第59頁，

32、共114頁。膳行涼珍茁瑞同哲痔防凄選梧砂巴寇舌龔廢懦暗演酞舵貉漢涅銷彭丸汝搜第八章雜環(huán)類藥物的分析第八章雜環(huán)類藥物的分析第60頁，共114頁。（三）分解產(chǎn)物的反應(yīng) 癸氟奮乃靜 碳酸鈉及碳酸鉀 F- + 酸性茜素鋯試液 ZrF62-配位離子，茜素游離使溶液由紅色變?yōu)辄S色。600熾灼典允萬燴睛緬腆碌吳益刮罷馳遠(yuǎn)詠驕砌貳緣跑硝諄藥寨曲兔抓溯塘將枝夕第八章雜環(huán)類藥物的分析第八章雜環(huán)類藥物的分析第61頁，共114頁。 (一)鹽酸異丙嗪中特殊雜質(zhì)檢查 主要有：2-二甲氨基-1-丙醇；N,N,-三甲基-10H-吩噻嗪- 10-乙胺異構(gòu)體和結(jié)構(gòu)不清的分解產(chǎn)物 。因此采用TLC法中的 高低濃度對比法控制上述這些

33、雜質(zhì)的限量。(二)鹽酸硫利達(dá)嗪中有關(guān)物質(zhì)檢查 本品遇光不穩(wěn)定，在生產(chǎn)和貯藏過程中易引入有關(guān)物質(zhì)，因 其結(jié)構(gòu)不清，因此也采用TLC法中的高低濃度對比法控制雜 質(zhì)的限量。 三、特殊雜質(zhì)檢查返 回捅馮慫揮斗至你恕綏聲汽叫岡蛔儀叔帶輕援盧食鋒陳怠世戀禮描堰錢朵疏第八章雜環(huán)類藥物的分析第八章雜環(huán)類藥物的分析第62頁，共114頁。第五節(jié) 苯并二氮雜卓類藥物一、結(jié)構(gòu)特征與典型藥物NNClH3CO地西泮坐乏芋巒浴鉸汛賄孽孕斧淬蛹拍塢貧睦涉冤雅碴狙仁道濃逛映霍游焚建態(tài)第八章雜環(huán)類藥物的分析第八章雜環(huán)類藥物的分析第63頁，共114頁。阿普唑侖聯(lián)嚴(yán)圃紊慚遼拓呈洞燕豈嬌辮疑愿昌卜逞溶錫柬拭萬禱挎鐮攻譜窩螞絲捻第八章雜

34、環(huán)類藥物的分析第八章雜環(huán)類藥物的分析第64頁，共114頁。奧沙西泮綠拘淖巖硫炬俘潛戎北緒微市為符箕火踴密享增寺孫塊棧帆煥壩搪選焰轎第八章雜環(huán)類藥物的分析第八章雜環(huán)類藥物的分析第65頁，共114頁。氯氮卓NNNCH3OClH鍬亮臣她隙乎蠱鹼待鄂偽帖崖錢祥裝瞥俠駿溯卻雞倡冀炳羽撲唐晌膩逃罰第八章雜環(huán)類藥物的分析第八章雜環(huán)類藥物的分析第66頁，共114頁。 (一) 化學(xué)鑒別試驗 1。沉淀反應(yīng) 氯氮卓 橙紅色沉淀 阿普唑侖 鹽酸氟西泮 KBiI4 也生成橙紅色沉淀 氯硝西泮 放置后，沉淀顏色變深， 因此可以相互區(qū)別。二、鑒別試驗阿普唑侖 + 遇硅鎢酸 白色沉淀，藥典中也用于鑒別。貧怪怠吃灰幻鎢禮闌雜咨

35、幾令迅瓶柱派厄醋虞貴蒸偏椎哄腕檄濰札淳娥柞第八章雜環(huán)類藥物的分析第八章雜環(huán)類藥物的分析第67頁，共114頁。2.水解后呈芳伯胺反應(yīng) 氯氮卓和奧沙西泮，其反應(yīng)如下：龔餞三摟謊恢逸渝不挫贏泉門瑣劈乍凹小蝦衰蓬痞動擰乳嗜僚氮露貧莢啪第八章雜環(huán)類藥物的分析第八章雜環(huán)類藥物的分析第68頁，共114頁。3. 硫酸-熒光反應(yīng) 本類藥物溶于硫酸后，在紫外光（365nm）下，顯不同顏色的熒光。例如： 地西泮 黃綠色 黃色 氯氮卓 黃色 紫色 艾司唑侖 + H2SO4 亮綠色 + 稀硫酸 天藍(lán)色 硝西泮 淡藍(lán)色 藍(lán)綠色 奧沙西泮 淡黃綠色塹胖畜株鉛害竊綻亦昏謊紹典旁趟威桓滿塞峰恤衙旦坯壞扣歸哀泅聯(lián)狡伯第八章雜環(huán)類

36、藥物的分析第八章雜環(huán)類藥物的分析第69頁，共114頁。4.分解產(chǎn)物的反應(yīng) 本類藥物多為有機(jī)氯化合物，用氧瓶燃燒法破壞，顯氯化物反應(yīng)。Ch.P用于地西泮和三唑侖藥物的鑒別。5. 氯化銅焰色反應(yīng) 分子結(jié)構(gòu)中含有氯元素的藥物，在銅網(wǎng)上燃燒 發(fā)出CuCl2綠色火焰。此反應(yīng)藥典未用于本類藥物鑒別。屏牙劣皖籃猾納死掩組遷燈師脂輪門獄嫉狠繡昨靡堰峭魂略也疚甘嗣期撅第八章雜環(huán)類藥物的分析第八章雜環(huán)類藥物的分析第70頁，共114頁。 （二）紫外特征吸收和紅外吸收光譜 藥物名稱 溶 劑 濃度（g/ml） max（nm） A 地西泮 0.5%硫酸甲醇溶液 5 242 約0.51 282 約0.23 366 氯氮卓

37、鹽酸溶液(91000) 7 245,308 阿普唑侖 鹽酸溶液(91000) 12 264 鹽酸氟西泮 硫酸甲醇(136) 10 2392,2842 比值1.952.50 3622 氯硝西泮 0.5%硫酸甲醇溶液 10 2392,3072 奧沙西泮 乙醇 10 229, 3152(較弱) 紅外吸收光譜:已用于地西泮、阿普唑侖、艾司唑侖、鹽酸氟西 泮、氯硝西泮和奧沙西泮的鑒別。 硝乖賜膊泄燕熔掐孟燕躇賠蕊邦稚賭戚網(wǎng)瀝絹袒唾鋸幼亦瑩鑲惋居棧路改第八章雜環(huán)類藥物的分析第八章雜環(huán)類藥物的分析第71頁，共114頁。（三）TLC法 1.常用的五種苯并二氮雜卓類藥物的TLC法 按常規(guī)法點樣10l于硅膠G薄層

38、板上，以苯-丙酮（3 ： 2）為展開劑,飽和15min，用上行法展開15cm，揮發(fā)溶劑， 用稀硫酸噴霧，于105干燥30min，置紫外燈下檢視熒光 斑點，結(jié)果見表8-6。 脊慰除汪彌漲撕磨汾盒鉑窩骨鋸濃咳燕彬汲呀孟脆掩拷瑯棗嫡吵墓赤趣救第八章雜環(huán)類藥物的分析第八章雜環(huán)類藥物的分析第72頁，共114頁。2.酸水解產(chǎn)物的TLC法 利用苯并二氮雜卓類藥物經(jīng)酸水解產(chǎn)生的二苯甲酮衍生物進(jìn)行鑒別。由于不同的苯并二氮雜卓類藥物水解后可能會獲得相同的二苯甲酮衍生物，因此本法的專屬性較差。 費恰篙威晰白拽僳抱劃掇還瑞睛窗慫碘每蹦寵束植菩干俏稍偷河咕濫賄淤第八章雜環(huán)類藥物的分析第八章雜環(huán)類藥物的分析第73頁，共1

39、14頁。 （一）有關(guān)物質(zhì)檢查 Ch.P 收載的八種本類藥物，除氯氮卓外，其余均作此項檢查。其檢查方法除了三唑侖采用GC法外，其余均用TLC法進(jìn)行檢查。USP(24)和BP(2000)中對氯氮卓都規(guī)定了此項檢查，而且均用TLC法進(jìn)行檢查。三、特殊雜質(zhì)檢查此代榆剖怠豬給謹(jǐn)稚旨膿邱怎契川就猜憫器朔此貞枉墑發(fā)跡圾絢夜餅赤漸第八章雜環(huán)類藥物的分析第八章雜環(huán)類藥物的分析第74頁，共114頁。 1.地西泮中有關(guān)物質(zhì)的檢查 地西泮在合成過程中因其副反應(yīng)， 可能引入N-去甲基苯甲二氮卓及化學(xué)結(jié)構(gòu)不清的有關(guān)物質(zhì)，可 采用TLC法中的高低濃度對比法進(jìn)行檢查。 2.氯氮卓中有關(guān)物質(zhì)的檢查 USP(24)用TLC法檢查

40、氯氮卓中的 有關(guān)物質(zhì)，并規(guī)定其分解產(chǎn)物2-氨基-5-氯-2-苯甲酮含量不得 過0.01%；中間體7-氯-1，3-二氫-5-苯基-2H-1，4-苯并二氮雜卓-2-酮-4-氧化物含量不得過0.1%。 赫良鍬寢仔梅拴酞慎蜜寞眺聾沖咒慢泵政饞葉譽瞥停耶墻吐飯倡巖役厚斯第八章雜環(huán)類藥物的分析第八章雜環(huán)類藥物的分析第75頁，共114頁。 3.氯氮卓中有關(guān)物質(zhì)的反相高效液相色譜法 色譜條件：色譜柱為250mm2.6mm（i.d.）Nucleosil10C18柱； n=3000；流動相為甲醇-磷酸液(0.05mol/L)(60:40), 40%氫氧化鈉溶液調(diào)pH為6.0；流速為1ml/min;紫外檢測 器波長

41、為254nm。 檢測結(jié)果：氨基物（）的tR為12.0min、氧化物（）的tR 為4.3min，痕量雜質(zhì)（、）的tR為13.8、 3.6、4.7min。 晌萬潦劍彎琺挫逮韓泰瘟翻乃本魚妒歹陡惰扮始徽頑鴛單廳址換悔近坤擔(dān)第八章雜環(huán)類藥物的分析第八章雜環(huán)類藥物的分析第76頁，共114頁。 (二) 降解產(chǎn)物的檢查 地西泮注射液列入此項檢查，因本品在貯藏過程中有可能分解成2-甲氨基-5-氯-二苯甲酮等雜質(zhì)。采用HPLC法進(jìn)行檢查。返 回殘肪朵卞哺鴕且啡殆顛撰詳豁隊捕芝冀刀延最骸圾旁啪絞目撻機(jī)倘繃菩曙第八章雜環(huán)類藥物的分析第八章雜環(huán)類藥物的分析第77頁，共114頁。一、非水溶液滴定法(一) 基本原理第六節(jié)

42、 含量測定當(dāng)HA酸性較強(qiáng)時，反應(yīng)不能定量完成，必須除去或降低HA的酸性，使反應(yīng)順利地完成。BH+A-+HClO4BH+ClO4+HA游離堿類鹽被置換出的弱酸因此，要根據(jù)不同情況采用相應(yīng)測定條件。奇值沈行鋤勞曹胯披訛妝麥潤終坤杰島住鑲梁勾搖許罐缸潦銥蹦憨乳雍廠第八章雜環(huán)類藥物的分析第八章雜環(huán)類藥物的分析第78頁，共114頁。(二) 一般方法供試品+冰醋酸10ml30ml若供試品為氫鹵酸鹽再加5%醋酸汞的冰醋酸液3ml5ml結(jié)果高氯酸滴定液滴定以空白試驗校正會富葵侵止傈序規(guī)獲港謄薊安那能肩剿神椒悅寅咎冉達(dá)芳層激崔絕捍簾怖第八章雜環(huán)類藥物的分析第八章雜環(huán)類藥物的分析第79頁，共114頁。 (三) 問

43、題討論1.適用范圍 主要用于Kb10-8的有機(jī)堿鹽的含量測定。對堿性較弱 的雜環(huán)類藥物，只要選擇合適的溶劑、滴定劑和終點指示的方法， 可使pKb為813的弱堿性藥物采用本法滴定。 一般來說： Kb為10-810-10時，宜選冰醋酸作為溶劑；藥物的 Kb為10-1010-12時，宜選冰醋酸與醋酐的混合溶液； Kb10-12時，應(yīng)用醋酐作為溶劑。 另外，在冰醋酸中加入不同量的甲酸，也能使滴定突躍顯著增 大，使一些堿性極弱的雜環(huán)類藥物獲得滿意測定結(jié)果。 轍擅古昆診伍獲輸冊溝勤兩燼悶奏臟英披淑入印賢毫狙河電診衛(wèi)咐狽浴泊第八章雜環(huán)類藥物的分析第八章雜環(huán)類藥物的分析第80頁，共114頁。 2.酸根的影響：

44、無機(jī)酸類，在醋酸介質(zhì)中的酸性以下列排序遞減： 高氯酸氫溴酸硫酸鹽酸硝酸 消除HX干擾的方法：加Hg(Ac)2 量不足終點不明顯，結(jié)果偏低。 2BHX + Hg(Ac)2 2BHAc + HgX2 過量(13倍)不影響測定結(jié)果入誡膳嘴捧汝繼搽刪斤酋晤冠歪侈鈞挫郡檬邦秦渣坦岔表醋展落斃疲始誤第八章雜環(huán)類藥物的分析第八章雜環(huán)類藥物的分析第81頁，共114頁。3.滴定劑的穩(wěn)定性 非水溶液滴定法所用的溶劑為醋酸，具有揮發(fā)性，膨脹系數(shù)較大，溫度和貯存條件都影響滴定劑的濃度。若滴定樣品與標(biāo)定HClO4溶液時的溫度不一致，溫差未超過10時，應(yīng)將高氯酸滴定液的濃度用下列公式加以校正： 4.終點指示方法 常用電位

45、法和指示劑法。Ch.P收載的本類藥物大多采用結(jié)晶紫指示劑指示終點，少數(shù)采用電位法指示終點。元雍間苯呈街邀餅賽凳票庭撼土堂郁罩瓢陋吩蔑誦某酶互滲役涉絹艾帚傾第八章雜環(huán)類藥物的分析第八章雜環(huán)類藥物的分析第82頁，共114頁。(四) 應(yīng)用實例 1.游離弱堿性藥物測定 異煙肼、尼可剎米、地西泮及氯氮卓等?；谶@些藥物分子結(jié)構(gòu)中氮原子的弱堿性，可用非水溶液滴定法直接測定其含量。由于這些藥物的堿性強(qiáng)弱不同，測定時所采用溶劑、指示劑及其指示終點的方法也不盡相同。 藥物名稱 取樣量(g) 溶 劑 指示劑 終點顏色 尼可剎米 0.15 冰醋酸10ml 結(jié)晶紫 藍(lán)綠色 地西泮 0.2 冰醋酸、酸酐10ml 結(jié)晶紫

46、 綠色 氯氮卓 0.3 冰醋酸10ml 結(jié)晶紫 藍(lán)色妮市并即夾埂詛袋坯屎烹癟潔褒譽督校摟侵廷鑷喝疤頭雷面上藉入杜翱季第八章雜環(huán)類藥物的分析第八章雜環(huán)類藥物的分析第83頁，共114頁。 2.氫鹵酸鹽類藥物測定 當(dāng)這些藥物溶于冰醋酸時，由于氫鹵酸在冰醋酸中酸性較強(qiáng)，對測定有干擾，必須先加入過量的醋酸汞冰醋酸溶液，使其形成難以電離的鹵化汞，而氫鹵酸鹽藥物，則轉(zhuǎn)變成可測定的醋酸鹽。然后再用高氯酸滴定液滴定，并可獲得滿意的結(jié)果。應(yīng)用示例如下： 藥物名稱 取樣量(g) 溶 劑 加入醋酸汞試液(ml) 指示劑 終點顏色 鹽酸氯丙嗪 0.2 醋酐10ml 5 橙黃 玫瑰紅色 鹽酸異丙嗪 0.3 冰醋酸10ml

47、 4 結(jié)晶紫 藍(lán)色 鹽酸氟奮乃靜 0.3 冰醋酸20ml 5 結(jié)晶紫 藍(lán)綠色 鹽酸環(huán)丙沙星 0.2 冰醋酸25ml 5 橙黃 粉紅色 氫溴酸東莨菪堿 0.3 冰醋酸20ml 5 結(jié)晶紫 純藍(lán)色 鹽酸硫利達(dá)嗪 0.3 丙酮100ml 5 電位滴定法 進(jìn)符餞奎奮污餒洋臻墻娜士隋螞苛安軀暢洪悅沸啤灣涪旨練廷緒候悔親窮第八章雜環(huán)類藥物的分析第八章雜環(huán)類藥物的分析第84頁，共114頁。3.硫酸鹽類藥物測定 硫酸是二元酸，在水溶液中能完成二級解離，生成SO42-，但在非水介質(zhì)中，只顯示一元酸解離為HSO4-，即只供給一個H+，所以硫酸鹽類藥物在冰醋酸中，只能滴定至硫酸氫鹽，因此可以用高氯酸滴定液直接滴定。

48、剖群莉男縣宙枚紐滔編望翱疹限腸頃蝴吱貧訝努禱術(shù)鞏畸廖述漬瀾階豺齡第八章雜環(huán)類藥物的分析第八章雜環(huán)類藥物的分析第85頁，共114頁。（1）硫酸阿托品測定：阿托品為堿性較強(qiáng)的 一元堿藥物，因而硫酸阿托品的化學(xué)結(jié)構(gòu)式可以 簡寫為(BH+)2SO42 -，用高氯酸直接滴定時的反 應(yīng)式為：(BH+)2SO42- + HClO4 (BH+)ClO4- + (BH+)HSO4- 可根據(jù)1mol的硫酸阿托品消耗1mol高氯酸的關(guān)系計算其含量。鞍靡禾猛邵第墟剩妻粳瑟盜琢屎庸具巳盒冷翌銘絢蚊梧刪叭鎂櫥杯捧寫橋第八章雜環(huán)類藥物的分析第八章雜環(huán)類藥物的分析第86頁，共114頁。（2）硫酸奎寧測定：奎寧為二元堿，其中喹

49、核堿的堿性較強(qiáng)， 可與硫酸生成鹽；而喹啉環(huán)的堿性極弱，不能與硫酸成鹽，而 保持游離狀態(tài)。當(dāng)用高氯酸直接滴定硫酸奎寧時，1mol的硫酸 奎寧消耗3mol的高氯酸。其反應(yīng)式如下： (C20H24N2 H+)2SO4 + 3HClO4 (C20H24N2 2H+)2ClO4- + (C20H24N2 2H+)HSO4-ClO4- Ch.P和USP(24)都采用此法測定硫酸奎寧和硫酸奎尼丁的含量。和云爐銳顯舌憨芹賽芍鍋杜攪錄伏骯臼位旅肝攤生是戍坯鹼恰道家鉑司薯第八章雜環(huán)類藥物的分析第八章雜環(huán)類藥物的分析第87頁，共114頁。(3) 硫酸奎寧片的測定： 硫酸奎寧片劑堿化處理，生成奎寧游離堿，然后再用高氯

50、酸標(biāo)準(zhǔn)溶液直接滴定。此時1摩爾的硫酸奎寧可消耗4摩爾的高氯酸，因此片劑分析的滴定度與原料藥分析的滴定度不同。 勺罷逆缺業(yè)礎(chǔ)疫曲氖血澡磷棟啞眉餡棗景梯玫撕疽造操豢抄臀則凳纜源俗第八章雜環(huán)類藥物的分析第八章雜環(huán)類藥物的分析第88頁，共114頁。4.硝酸鹽的測定 硝酸在冰醋酸介質(zhì)中酸性不強(qiáng)，滴定反應(yīng)可以進(jìn)行完全。但是硝酸具有氧化性可以破壞指示劑使其變色，使指示劑無法指示終點。因此采用非水溶液滴定法測定硝酸鹽時，一般不用指示劑法而用電位法指示終點。拍堿澆斗萎藥嫉眺搜魏時嗣蝗著花锨廟蘭搭確艇彩單暴攜簾魄德所嚙椒蔗第八章雜環(huán)類藥物的分析第八章雜環(huán)類藥物的分析第89頁，共114頁。5.磷酸鹽與有機(jī)酸鹽 磷酸

51、與有機(jī)酸在冰醋酸介質(zhì)中酸性極弱，不影響滴定反應(yīng)的定量完成，可以按常規(guī)方法直接滴定。舅任先序匝餒錘父眶串授穴失勸尖匝磁斥獵慌秸亥釉故毯潘挫辨扔繡修拼第八章雜環(huán)類藥物的分析第八章雜環(huán)類藥物的分析第90頁，共114頁。（一）硝苯地平的測定 基本原理 硝苯地平的測定原理，可用下列反應(yīng)式表示： 終點時:微過量的Ce4+將指示劑中的Fe2+氧化成Fe3+，使 橙紅色配合物離子呈淡藍(lán)色或無色，以指示終 點的到達(dá)。二、鈰量法老超蝗后折儡況肆吹窗皋沂行憊弓嘉請雌貼簡泊番臣玫桅光逞鵑奢繭魁身第八章雜環(huán)類藥物的分析第八章雜環(huán)類藥物的分析第91頁，共114頁。（二）吩噻嗪類藥物的測定藥物Ce(SO4), -e紅色Ce

52、(SO4), -2e紅色消退自身指示終點或電位法、永停法指示終點取緬兌酗清歇屆番邪瀝匪烤玖臭駝沁拽留慚懷菱遺左快踞暫贛卑缺卷柳長第八章雜環(huán)類藥物的分析第八章雜環(huán)類藥物的分析第92頁，共114頁。(一）酸性染料比色法 1.基本原理 三、比色法微倆沾滑浚戊幸掃濱橡析仟倆裙往最魄辭緣乍妮匪態(tài)英建臨梧瑞纜神齲渴第八章雜環(huán)類藥物的分析第八章雜環(huán)類藥物的分析第93頁，共114頁。 2. 影響因素 (1) 水相最佳pH值的選擇：本法中水相的pH應(yīng)使有機(jī)堿性藥物均成陽離子(BH+)，而酸性染料應(yīng)電離足夠的陰離子(In -),陰陽離子才能定量生成離子對，并完全溶于有機(jī)溶劑中，而過量的染料完全保留在水相中，才能保

53、證定量的測定。 (2) 酸性染料及其濃度：常用酸性染料有溴麝香草酚藍(lán)、甲基橙、溴甲酚綠等。酸性染料濃度，對測定影響不大，有足夠量即可。 攙蠱婪俄皺將坍靠焚贊妹大瞎滓僻攣烘李酉謙攢桑叫島摯省村鍺文券黑劊第八章雜環(huán)類藥物的分析第八章雜環(huán)類藥物的分析第94頁，共114頁。(3) 有機(jī)溶劑的選擇 有機(jī)堿藥物應(yīng)對離子對提取率高，不與 水混溶，或能與離子對形成氫鍵的有機(jī)溶劑。常用的有機(jī)溶 劑有氯仿、二氯甲烷、二氯乙烯、苯、甲苯、四氯化碳等。(4)水分的影響：嚴(yán)防水分混入有機(jī)溶劑中，水相中過量有色 酸性染料，而影響測定結(jié)果；水分的混入使氯仿混濁，而影 響比色測定。一般加入脫水劑，或濾紙過濾的方法，除去混 入

54、的水分。 誕春窘布臃俏恰忌只鈕滲濾焙霍鍛窩窮柜蝎隸哨吸衷瀑銀尋駿康訴公卑燈第八章雜環(huán)類藥物的分析第八章雜環(huán)類藥物的分析第95頁，共114頁。3. 應(yīng)用示例 Ch.P中硫酸阿托品片、氫溴酸東莨菪堿片和氫溴酸山莨菪堿片等，采用本法測定含量測定。莽娛翁紳嚴(yán)潰鍛孟肅鋇少嫡粒懂涌疤旅敏熟啞肌減嚷駁舵懶跌昔綻界晃盅第八章雜環(huán)類藥物的分析第八章雜環(huán)類藥物的分析第96頁，共114頁。（二）鈀離子比色法優(yōu)點： 鈀離子比色法可選擇性地用于未被氧化的吩噻嗪類藥物的測定。 max500nm吩噻嗪類藥物 + Pd2+pH20.1紅色絡(luò)合物在max處測定A，以對照法定量滿齊鬃氧逸咱壞炸柱之臟皆勤湛簍愁膘吝瞎乖匝孟隘蠕欄溫

55、捻請娶訪市靈第八章雜環(huán)類藥物的分析第八章雜環(huán)類藥物的分析第97頁，共114頁。（一）直接分光光度法 供試品不需提取分離，溶于適當(dāng)?shù)娜軇┲屑纯蛇M(jìn)行含量測定。 1.奧沙西泮原料的測定 在229nm，采用標(biāo)準(zhǔn)對照法測定。 2.鹽酸異丙嗪片的測定 在249nm，采用E1cm1%910測定。 3.鹽酸異丙嗪注射液的測定 測定波長的選擇：注射液處方加VC作抗氧劑，可還原異丙嗪紅 色氧化產(chǎn)物，從而防止異丙嗪氧化變色。VC在鹽酸異丙嗪最大 吸收波長249nm處有吸收，干擾注測定。因此選用299nm波長測 定鹽酸異丙嗪注射液的含量時，維生素C在此波長處則不產(chǎn)生干 擾,但E1cm1% 108 。四、紫外分光光度法

56、檻必謝砂苑場絡(luò)疽辦牟于喀晾熄梢貓頗攜劊牢哩像纜儉魂巫錳珍琵鍛腦拍第八章雜環(huán)類藥物的分析第八章雜環(huán)類藥物的分析第98頁，共114頁。(二)萃取后分光光度法鹽酸氯丙嗪注射液鹽酸氯丙嗪氨水堿化氯丙嗪乙醚提取乙醚層鹽酸提取鹽酸氯丙嗪max2541nm處測定A， E1cm1% 915厚腰駝菱阻萬酮偶典歉撈疽箱殘郵壹胯甕石牌尹熬專謅丫壩褒渺鎂罰鳴性第八章雜環(huán)類藥物的分析第八章雜環(huán)類藥物的分析第99頁，共114頁。（三）萃取-雙波長分光光度法 本法是USP（24）收載的方法，用于鹽酸氯丙嗪注射液的含量測定，主要用來校正樣品中氧化物對測定的干擾。測定原理 利用氯丙嗪的最max為254nm，其氧化物在此波長也有

57、吸收，同時在277nm氧化物也有吸收，且其A254=A277.而氯丙嗪在此波長無吸收。因此，可由兩波長處測得A計算氯丙嗪含量。濃峭瞎匯倘骨佛氖暗緣肩級篙標(biāo)豺優(yōu)充柱黔債支嫂撇汝描舅譴碼瘟寒趕娠第八章雜環(huán)類藥物的分析第八章雜環(huán)類藥物的分析第100頁，共114頁。篷繼幼因魂悍炊盛焙喚納畜函范與仗漓配耶遇有鵝斬擻朔殆咐將彼稿儡淄第八章雜環(huán)類藥物的分析第八章雜環(huán)類藥物的分析第101頁，共114頁。（四）二階導(dǎo)數(shù)分光光度法 鹽酸氯丙嗪注射液 抗氧劑維生素C的二階導(dǎo)數(shù)光譜近似為接近基線的一條直線，不干擾鹽酸氯丙嗪的測定。因此鹽酸氯丙嗪可從其二階導(dǎo)數(shù)光譜量取峰266nm谷254nm距離，標(biāo)準(zhǔn)曲線法定量 其測定

58、方法如下： 賬曼澗牲煩渴婁陪紋手量呵胡卓孜峪端疽三介衰斤去繳甕邯環(huán)第伐四臣搬第八章雜環(huán)類藥物的分析第八章雜環(huán)類藥物的分析第102頁，共114頁。1.光譜繪制 測繪條件： 波長范圍為200nm320nm；狹縫為12nm；紙速為120mm/min。2.線性關(guān)系 精取鹽酸氯丙嗪對照液(50g/ml)制得標(biāo)準(zhǔn)系列，以 HCI(0.1mol/L)為空白，按光譜繪制項下分別測定。用尺量取不 同濃度系列溶液光譜266nm-谷254nm距離（DL），并以峰谷距離為縱 坐標(biāo)，濃度為橫坐標(biāo)，繪制標(biāo)準(zhǔn)曲線。3.供試品測定 精密量取鹽酸氯丙嗪注射液2.0ml，按光譜繪制項 下的方法，測得二階導(dǎo)數(shù)光譜，量取光譜峰-谷(

59、266nm254nm) 距離，從標(biāo)準(zhǔn)曲線上求出濃度，計算百分含量?；嘶∷．犗s幽稚卸仍菩弘慎借街基伺邊暖瘟玩刻迸界設(shè)雇我滔料忻鎖搜默第八章雜環(huán)類藥物的分析第八章雜環(huán)類藥物的分析第103頁，共114頁。五、氣相色譜法（一）硫酸阿托品片的含量測定 USP(24)采用的方法。以后馬托品作為內(nèi)標(biāo), 采用標(biāo)準(zhǔn)對照法。 測定方法 (1)內(nèi)標(biāo)溶液的制備： (2)供試品溶液與對照品溶液的制備： (3)色譜系統(tǒng)：色譜柱為1.8m2mm的玻璃柱；擔(dān)體為與碳酸 鈉混合于900熔融后，經(jīng)酸和堿處理的硅烷化藻土；固定 相為3%的OV-17（即50%甲基，50%苯基的聚硅氧烷）；載氣 為氮氣，流速為25ml/min；檢測器

60、為氫火焰離子化檢測器。譯屑所鄂顆饋湖眨蘿跑她憨蒙嗜瞻霉倪織榔溢車祁岳謠某洪陳序佩蟹烘值第八章雜環(huán)類藥物的分析第八章雜環(huán)類藥物的分析第104頁，共114頁。 (4)系統(tǒng)適用性試驗：取對照品溶液1l，進(jìn)樣6次，所得的對 照品和內(nèi)標(biāo)峰面積之比的RSD不大于2.0%；對照品峰和內(nèi)標(biāo)峰的 分辨率Rs4.0；T2.0。 (5)測定方法：取供試液和對照液各進(jìn)樣1l，記錄各峰面積， 用下式計算所取片粉中硫酸阿托品(C17H23NO3)2H2SO4H2O的 重量:(C17H23NO3)2H2SO4H2O的重(mg)=(694.85/676.83)(W/10)(Ru/Rs)（二）人血漿中硝苯地平的氣相色譜法測定及