藥理學(xué)課件：第16章 抗癲癇藥和抗驚厥藥

1、1第十六章 抗癲癇藥和抗驚厥藥2第一節(jié) 抗癲癇藥 一、簡(jiǎn) 介定義和發(fā)病機(jī)理：癲癇是一種反復(fù)發(fā)作的神經(jīng)系統(tǒng)疾病，發(fā)作時(shí)多伴有腦局部病灶的神經(jīng)元興奮性過高，而產(chǎn)生陣發(fā)性的異常高頻放電，并向周圍擴(kuò)散而出現(xiàn)大腦功能短暫失調(diào)的綜合癥。表現(xiàn)為突然發(fā)作，短暫運(yùn)動(dòng)、感覺功能和精神異常。3分型：部分性發(fā)作局部腦功能紊亂，意識(shí)多不受影響，如運(yùn)動(dòng)性發(fā)作，植物神經(jīng)性發(fā)作（如戒斷癥狀）全身性發(fā)作異常放電播及全腦，意識(shí)喪失 大發(fā)作：意識(shí)喪失、跌倒、強(qiáng)直性痙攣、陣攣。癲癇持續(xù)狀態(tài) 小發(fā)作：突然喪失神志，但無運(yùn)動(dòng)紊亂，持續(xù)10-20秒4危害：癲癇的發(fā)病率很高，患者不僅身心受到傷害，而且嚴(yán)重影響學(xué)習(xí)、工作甚至日常生活。治療：目

2、前對(duì)于癲癇的治療仍以藥物治療為主，目的在于減少或防止發(fā)作，但不能有效地預(yù)防和治愈。病人需長(zhǎng)期用藥，有的甚至需要終生用藥。 5藥物作用機(jī)制：抑制病灶神經(jīng)元異常放電，遏制異常放電在正常腦組織的擴(kuò)散。作用方式：增強(qiáng)腦內(nèi)抑制性遞質(zhì)的作用(GABA)干擾膜離子通道的通透性Na+、Ca2+6第二節(jié) 常 用 藥苯妥英鈉(Sodium phenytoin) 又名大侖丁【藥理作用與機(jī)制】 抗癲癇作用機(jī)制較為復(fù)雜，實(shí)驗(yàn)證明它不能抑制癲癇病灶異常放電，但可阻止病灶部位的異常放電向病灶周圍的正常腦組織擴(kuò)散。苯妥英鈉具有膜穩(wěn)定作用，能降低細(xì)胞膜對(duì)Na+和Ca2+的通透性，抑制Na+和Ca2+的內(nèi)流，從而降低了細(xì)胞膜的興

3、奮性，使動(dòng)作電位不易產(chǎn)生。7苯妥英鈉的藥理作用基礎(chǔ)是對(duì)細(xì)胞膜的穩(wěn)定作用。膜穩(wěn)定作用機(jī)制概括如下：1.阻斷電壓依賴性鈉通道 2.阻斷電壓依賴性鈣通道 3.對(duì)鈣調(diào)素激酶系統(tǒng)的影響 苯妥英鈉能明顯抑制鈣調(diào)素激酶的活性，影響突觸傳遞功能。84.對(duì)強(qiáng)直后增強(qiáng)（PTP）的影響 治療濃度的苯妥英鈉能夠選擇性地阻斷PTP的形成。 突觸傳遞的強(qiáng)直后增強(qiáng)（post tetanic potentiation, PTP）。PTP是指反復(fù)高頻電刺激突觸前神經(jīng)纖維后，引起的突觸傳遞易化，使突觸后纖維反應(yīng)增強(qiáng)的現(xiàn)象。PTP在癲癇病灶異常放電的擴(kuò)散過程中也起易化作用。9【臨床應(yīng)用】 1.抗癲癇 苯妥英鈉是治療癲癇大發(fā)作和部分

4、性發(fā)作的首選藥。對(duì)精神運(yùn)動(dòng)性發(fā)作亦有效，但對(duì)小發(fā)作無效。2.治療外周神經(jīng)痛 這種作用可能與其穩(wěn)定神經(jīng)細(xì)胞膜有關(guān)。 3.抗心律失常。10【不良反應(yīng)與注意事項(xiàng)】1.局部刺激 苯妥英鈉堿性較強(qiáng)，對(duì)胃腸道有刺激性，口服易引起食欲減退、惡心、嘔吐、腹痛等癥狀，宜飯后服用。靜脈注射可發(fā)生靜脈炎。長(zhǎng)期應(yīng)用還能使齒齦增生，發(fā)生率約20%，注意口腔衛(wèi)生，防止齒齦炎，經(jīng)常按摩齒齦可以減輕。一般停藥36個(gè)月后可自行消退。112.神經(jīng)系統(tǒng) 藥量過大引起急性中毒，導(dǎo)致小腦-前庭系統(tǒng)功能失調(diào)，表現(xiàn)為眼球震顫、復(fù)視、共濟(jì)失調(diào)等。嚴(yán)重者可出現(xiàn)語(yǔ)言障礙、精神錯(cuò)亂、甚至昏睡、昏迷等。3.造血系統(tǒng) 長(zhǎng)期應(yīng)用可導(dǎo)致葉酸缺乏，發(fā)生巨幼

5、紅細(xì)胞性貧血，可能與本藥抑制葉酸吸收和代謝有關(guān)，可用甲酰四氫葉酸治療。124.過敏反應(yīng) 少數(shù)患者發(fā)生皮疹、粒細(xì)胞缺乏、血小板減少、再生障礙性貧血和肝壞死。長(zhǎng)期用藥者應(yīng)定期檢查血常規(guī)和肝功能，如有異常應(yīng)及早停藥。5.骨骼系統(tǒng) 本藥能誘導(dǎo)肝藥酶，可加速維生素D的代謝，長(zhǎng)期應(yīng)用可致低血鈣癥，兒童患者可發(fā)生佝僂病樣改變。少數(shù)成年患者可出現(xiàn)骨軟化癥。必要時(shí)應(yīng)用維生素D預(yù)防。136.其他反應(yīng) 偶見男性乳房增大、女性多毛癥、淋巴結(jié)腫大等。早孕婦女服藥后，可偶致畸胎，故孕婦慎用。久服驟停可使癲癇發(fā)作加劇，甚至誘發(fā)癲癇持續(xù)狀態(tài)。14卡馬西平(Carbamazepine)又名酰胺咪嗪，結(jié)構(gòu)類似三環(huán)抗抑郁藥。卡馬西

6、平是一種很有效的廣譜抗癲癇藥，對(duì)于各類型癲癇均有不同程度的療效，對(duì)精神運(yùn)動(dòng)性發(fā)作療效較好，對(duì)大發(fā)作也有效，對(duì)小發(fā)作（失神性發(fā)作）效果差?？R西平對(duì)三叉神經(jīng)痛療效優(yōu)于苯妥英鈉，對(duì)舌咽神經(jīng)痛也有效。還具抗躁狂作用，可用于鋰鹽無效的躁狂癥患者，其副作用比鋰鹽少而療效好。15【作用機(jī)制】卡馬西平的作用機(jī)制目前尚不清楚，可能是降低神經(jīng)細(xì)胞膜對(duì)Na和Ca2的通透性，降低神經(jīng)元的興奮性和延長(zhǎng)不應(yīng)期。亦可能與增強(qiáng)GABA神經(jīng)元的突觸傳遞功能有關(guān)。16苯巴比妥(phenobarbital,luminal)又名魯米那除鎮(zhèn)靜、催眠作用外，是巴比妥類中最有效的一個(gè)抗癲癇藥?！咀饔脵C(jī)制】抗癲癇作用機(jī)制尚未完全闡明，可能

7、與其以下作用有關(guān)：作用于突觸后膜上的GABA受體，增加氯離子的電導(dǎo)，導(dǎo)致膜超級(jí)化，降低其興奮性；作用于突觸前膜，阻斷前膜對(duì)Ca2+的攝取，減少Ca2+依賴性的神經(jīng)遞質(zhì)（NA，Ach和谷氨酸等）的釋放。此外，巴比妥類也抑制電壓依賴性Ca2+通道。17【臨床應(yīng)用】苯巴比妥以其起效快、療效好、毒性低和價(jià)格低廉等優(yōu)點(diǎn)，用于防治癲癇大發(fā)作及治療癲癇持續(xù)狀態(tài)。對(duì)單純性局限發(fā)作及精神運(yùn)動(dòng)性發(fā)作亦有效，但對(duì)小發(fā)作、嬰兒痙攣效果差?！静涣挤磻?yīng)和注意事項(xiàng)】在較大劑量可出現(xiàn)嗜睡、精神萎靡、共濟(jì)失調(diào)等副作用，用藥初期較明顯，長(zhǎng)期使用則產(chǎn)生耐受性。偶可發(fā)生巨幼紅細(xì)胞性貧血、白細(xì)胞減少和血小板減少。18撲米酮(Primi

8、done)又名去氧苯比妥或撲癇酮。 撲米酮對(duì)大發(fā)作及局限性發(fā)作療效較好，可作為精神運(yùn)動(dòng)性發(fā)作的輔助藥。與苯妥英鈉和卡馬西平合用有協(xié)同作用。撲米酮與苯巴比妥相比并無特殊優(yōu)點(diǎn)，且價(jià)格較貴，故只用于其他藥物不能控制的病人。不宜與苯巴比妥合用。19乙琥胺(Ethosuximide)臨床對(duì)小發(fā)作（失神性發(fā)作）有效，其療效雖不及氯硝西泮，但副作用及耐受性的產(chǎn)生較后者為少，故為防治小發(fā)作的首選藥。對(duì)其他癲癇類型無效。乙琥胺的作用機(jī)制與選擇性抑制丘腦神經(jīng)元T型Ca2+通道有關(guān)。20丙戊酸鈉(Sodium valproate)丙戊酸鈉為一種新型廣譜抗癲癇藥，其化學(xué)名為二丙基醋酸鈉。臨床上對(duì)各類型癲癇都有一定療效

9、，對(duì)大發(fā)作的療效不及苯妥英鈉、苯巴比妥。當(dāng)后兩藥無效時(shí)，用本藥仍有效。對(duì)小發(fā)作療效優(yōu)于乙琥胺，但因其肝臟毒性，一般不作首選。對(duì)精神運(yùn)動(dòng)性發(fā)作療效與卡馬西平相似。21【作用機(jī)制】 丙戊酸鈉不抑制癲癇病灶放電，但能阻止病灶異常放電的擴(kuò)散。1）與GABA有關(guān)： 抑制腦內(nèi)GABA轉(zhuǎn)氨酶，減慢GABA的代謝 提高谷氨酸脫羧酶活性，使腦內(nèi)GABA含量增高 提高突觸后膜對(duì)GABA的反應(yīng)性，增強(qiáng)GABA能神經(jīng) 突觸后抑制2）抑制Na+通道和Ca2+通道22【不良反應(yīng)】嚴(yán)重毒性為肝功能損害，約有25%的患者服藥數(shù)日后出現(xiàn)肝功能異常，尤其是在開始用藥的前幾個(gè)月較常見，故在用藥期間應(yīng)定期檢查肝功能。孕婦慎用。23苯

10、二氮卓類(Benzodiazepine)苯二氮卓類有抗癲癇及抗驚厥作用，臨床常用于癲癇治療的藥物有地西泮、硝西泮和氯硝西泮。其抗驚厥作用機(jī)制可能與其特異性地與苯二氮卓受體結(jié)合增強(qiáng)腦內(nèi)GABA抑制功能有關(guān)。此外，尚可提高Ca2+依賴性K+電導(dǎo)，這也有助于減弱神經(jīng)元的興奮性。241.地西泮（diazepine,安定） 是治療癲癇持續(xù)狀態(tài)的首選藥，靜脈注射顯效快，且較其他藥物安全。2.硝西泮（nitrazepam,硝基安定） 主要用于癲癇小發(fā)作，特別是肌陣攣性發(fā)作及嬰兒痙攣等。3.氯硝西泮（clonazepam,氯硝安定） 是苯二氮卓類中抗癲癇譜比較廣的抗癲癇藥物。對(duì)癲癇小發(fā)作療效比地西泮好，靜脈注

11、射也可治療癲癇持續(xù)狀態(tài)。對(duì)肌陣攣性發(fā)作、嬰兒痙攣也有良效。25苯妥英鈉：大發(fā)作卡馬西平：廣譜苯巴比妥：大發(fā)作乙琥胺：小發(fā)作丙戊酸鈉：廣譜苯二氮卓類：持續(xù)狀態(tài)26 三、應(yīng)用抗癲癇藥注意事項(xiàng)1、一年內(nèi)偶發(fā)12次者，一般不用藥物預(yù)防。2、單純型癲癇選用一種有效藥即可，一般先從小劑量開始，逐漸增量，至獲得理想療效時(shí)維持治療。若一種藥難于奏效或混合型癲癇患者，常需聯(lián)合用藥。273在治療過程中不宜隨便更換藥物，必要時(shí)須采用過渡換藥方法，即在原藥基礎(chǔ)上加用新藥，待其發(fā)揮療效后再逐漸撤掉原藥。即使癥狀完全控制后，也不隨意停藥，至少維持23年再逐漸停藥。否則會(huì)導(dǎo)致復(fù)發(fā)。4長(zhǎng)期使用抗癲癇藥時(shí)，需注意毒副作用，密切觀察和定期進(jìn)行有關(guān)檢查。28第三節(jié) 抗驚厥藥驚厥是由于中樞神經(jīng)系統(tǒng)過度興奮而引起的全身骨骼肌強(qiáng)烈的不隨意收縮，呈強(qiáng)直性或陣攣性抽搐，常見于高熱、子癇、破傷風(fēng)、癲癇大發(fā)作及某些藥物中毒引起中樞神經(jīng)的過度興奮。常用巴比妥類、地西泮或水合氯醛治療，也可注射硫酸鎂抗驚厥。 29【藥理作用】硫酸鎂可因給藥途徑不同而產(chǎn)生完全不同的藥理作用。1、口服硫酸鎂有瀉下及利膽作用，但很少吸收。2、注射給藥則產(chǎn)生吸收作用，可引起中樞抑制和骨骼肌松弛。3、注射給藥還可引起血管擴(kuò)張，導(dǎo)致血壓下降。硫酸鎂(Magnesium sulfate)3