節(jié)解熱鎮(zhèn)痛抗炎藥

1、節(jié)解熱鎮(zhèn)痛抗炎藥 第一節(jié) 概 述解熱鎮(zhèn)痛抗炎藥是一類具有解熱鎮(zhèn)痛，且大多數(shù)具有抗炎抗風(fēng)濕作用的藥物，又稱非甾體類抗炎藥(non-steroidal anti-inflammatory drugs, NSAIDs)，也稱阿司匹林類藥物?；瘜W(xué)結(jié)構(gòu)屬于不同類別，但有相似的作用及不良反應(yīng)，因作用機制相同?！咀饔脵C制】抑制環(huán)加氧酶(COX)，減少體內(nèi)前列腺素(PGs)的合成。 PGs是一類局部激素，參與機體發(fā)熱、疼痛、炎癥、血栓形成等多種病理、生理過程。人體各組織細胞均可合成，因PGs是在細胞膜磷脂基礎(chǔ)上合成的?！維ynthesis & Action of PGs】NSAIDs膜磷脂花生四烯酸LO白三烯

2、支氣管收縮,血管通透性 COX TXA2 PGE2 PGI2 pc聚集致熱, 致痛, 致炎,胃酸,胃粘液pc聚集, 擴血管(致炎)PLA2環(huán)內(nèi)過氧化物根據(jù)NSAIDs作用機制可以推斷：藥理作用：解熱，鎮(zhèn)痛，抗炎副作用：胃腸反應(yīng)，凝血障礙，過敏反應(yīng)抑制COX-1，主要產(chǎn)生不良反應(yīng)抑制COX-2，產(chǎn)生治療作用【藥理作用&臨床應(yīng)用】1. 解熱 發(fā)熱 機制：抑制下丘腦COX，減少PGE2合成 特點： 只降低發(fā)熱者體溫, 對正常體溫?zé)o影響；【藥理作用&臨床應(yīng)用】 2. 鎮(zhèn)痛 慢性鈍痛 機制: 主要抑制外周PGs（E2、F2）合成。 特點: 作用部位在外周； 作用強度中等； 無鎮(zhèn)靜、致欣快、耐受、成癮 對

3、慢性鈍痛效果好， 對急性銳痛、內(nèi)臟絞痛無效?！舅幚碜饔?臨床應(yīng)用】3. 抗炎、抗風(fēng)濕 活動性風(fēng)濕病, 類濕性關(guān)節(jié)炎 機制: 抑制炎癥部位COX-2，干擾PGs合成； 抑制多種細胞黏附分子的表達(炎癥初期)。 特點: 只緩解癥狀，不能根治， 不完全阻止炎癥發(fā)展及并發(fā)癥產(chǎn)生。炎癥反應(yīng)與NSAIDs抗炎機制 NSAIDs協(xié)同作用抑制COX-2組胺、緩激肽、5-HT等釋放PGs合成非特異性致炎因子和抗原擴張血管、毛細血管通透性 致痛擴血管、毛細血管通透性 痛覺增敏、致痛 炎癥反應(yīng) （紅、腫、熱、痛 ）【藥物分類】（一）按結(jié)構(gòu)分類 1. 水楊酸類 2. 苯胺類 3. 吡唑酮類 4. 其他類（二）按對CO

4、X選擇性分類 1. 選擇性COX-2抑制藥 塞來昔布，羅非昔布, 尼美舒利 2. 非選擇性COX抑制藥 阿司匹林 等 第二節(jié) 非選擇性環(huán)氧酶抑制藥發(fā)展簡史1860年用化學(xué)方法合成了水楊酸（salicylic acid）1899年Bayer 藥廠合成aspirin，開創(chuàng)了NSAIDs發(fā)展的先河20世紀(jì)50年代合成了吡唑酮類20世紀(jì)60年代合成了吲哚乙酸類20世紀(jì)70年代后又相繼合成了丙酸類(如布洛芬)、苯乙酸類(雙氯芬酸)等 一、水楊酸類 阿司匹林（aspirin, 乙酰水楊酸)【Action & Uses】 1. 解熱, 鎮(zhèn)痛：中等劑量，tid，必要時q4h2. 抗炎抗風(fēng)濕：應(yīng)用最大耐受劑量成

5、人3-5g/d，分4次飯后po（PGE、大劑量使PGI2）3. 抗血栓形成防止血栓性疾病 機制： 抑制血小板COX，使TXA2合成 注意：小劑量(50100mg/d)，大劑量抑制血管內(nèi)膜PGI2合成（TXA2生理拮抗劑，可抑制血小板聚集）【不良反應(yīng)與用藥注意】1. 胃腸道反應(yīng)：最常見 機制：直接刺激胃粘膜; PGE2合成; 大劑量刺激CTZ 注意：飯后/飯時口服； 腸溶片 同服抗酸藥/米索前列醇；潰瘍病禁用 2. 凝血障礙：血液不易凝固，出血時間延長，加重出血 機制：抑制pc聚集；大劑量抑制肝臟合成凝血酶原 注意： 觀察； VitK對抗；出血傾向禁用?！静涣挤磻?yīng)與用藥注意】 3. 過敏反應(yīng)：蕁

6、麻疹、血管神經(jīng)性水腫、休克、“阿司匹林哮喘”等 機制：白三烯脂氧酶產(chǎn)物等所致 注意： 詢問過敏史 用糖皮質(zhì)激素和抗組胺藥治療 哮喘、鼻息肉、蕁麻疹患者禁用。 4. 水楊酸反應(yīng)：劑量5g/d中毒反應(yīng) 注意： 避免過量 靜滴碳酸氫鈉堿化尿液 【不良反應(yīng)與用藥注意】 5. Reye綜合癥：急性肝脂肪變性-腦病綜合征，預(yù)后差。 注意：兒童病毒感染時禁用。 6. 肝腎損害：血藥濃度150g/ml時可產(chǎn)生劑量依賴性肝毒性；對心、肝、腎功能減退者或老年人，可降低腎功能。 注意：嚴(yán)重肝腎功能減退者禁用。急性腦病合并內(nèi)臟脂肪變性綜合征又稱Reye綜合征 (Reye Syndrome，RS)，是一種以急性腦病和肝

7、臟脂肪變性為主要臨床特征的綜合征，由澳大利亞小兒病理學(xué)家Reye等于1963年首先報道。Reye綜合征是兒科的一種危重疾患，常在前驅(qū)病毒感染后出現(xiàn)急性顱內(nèi)壓增高、意識障礙和驚厥等腦病癥狀。常伴有嚴(yán)重腦水腫，并出現(xiàn)肝功能異常和代謝紊亂。多數(shù)病例因嚴(yán)重顱內(nèi)壓增高及腦疝致死，或遺留嚴(yán)重的神經(jīng)系統(tǒng)后遺癥。多數(shù)學(xué)者認為本病與病毒感染或線粒體抑制劑或毒素(如柳酸鹽、棘皮油等)引起線粒體損傷有關(guān)。 【Drug Interaction】1. 競爭血漿蛋白香豆素類抗凝藥、磺酰脲類降糖藥、苯巴比妥、苯妥英鈉、糖皮質(zhì)激素作用。2. 競爭腎小管分泌甲氨喋呤、呋塞米、丙戊酸鈉等弱堿性藥物血濃度。 二、苯胺類 對乙酰氨基

8、酚(acetaminophen,又名撲熱息痛paracetamol) 1. 解熱鎮(zhèn)痛同阿司匹林, 抗炎抗風(fēng)濕極弱, 不影響凝血。2. 選擇性抑制中樞COX（COX-3），對外周COX無明顯作用3. 胃腸刺激小，長期應(yīng)用可致腎毒性；過量可致急性肝壞死及高鐵血紅蛋白癥 (羥基化產(chǎn)物所致)三、吡唑酮類保泰松（phenylbutazone)，羥基保泰松(oxyphenbutazone) 1. 蛋白結(jié)合率高，抗炎抗風(fēng)濕強，解熱弱； 2. 主要用于風(fēng)濕類風(fēng)濕，強直性脊柱炎； 4. 毒性較大，現(xiàn)少用。四、其他吲哚美辛(indomethacin, 消炎痛)【Action & Uses】1. 是最強的PG合成酶

9、抑制藥之一；2. 解熱、鎮(zhèn)痛、抗炎抗風(fēng)濕強，但不良反應(yīng)多而嚴(yán)重（中樞、消化、血液、肝腎等）4. 主用于風(fēng)濕和類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、強直性脊椎炎、骨關(guān)節(jié)炎、痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎及腫瘤等引起的頑固性發(fā)熱?！静涣挤磻?yīng)與用藥注意】1. 胃腸反應(yīng)及急性胰腺炎：消化性潰瘍禁用。2. 中樞神經(jīng)系統(tǒng)反應(yīng)：頭痛、暈、精神錯亂3. 骨髓抑制：粒細胞、血小板、再障。4. 過敏反應(yīng)：皮疹、支氣管哮喘。哮喘禁用。5. 角膜沉著、視力模糊：必須做眼科檢查 其他類雙氯芬酸(diclofenac)萘普生(naproxen)布洛芬(ibuprofen) 酮洛芬(ketoprofen)甲芬那酸(mefenamic) 氯芬那酸(chlofena

10、mic)吡羅昔康(piroxicam, 炎痛喜康)美洛昔康(meloxicam) 雙氯芬酸：解熱、鎮(zhèn)痛、抗炎強，副作用??；用于風(fēng)濕類風(fēng)濕、強直性脊椎炎、骨關(guān)節(jié)炎、術(shù)后痛、痛經(jīng)。布洛芬、酮洛芬、非諾洛芬： 抗炎、解熱、鎮(zhèn)痛明顯，胃腸道反應(yīng)輕， 用于風(fēng)濕類風(fēng)濕、強直性脊椎炎、骨關(guān)節(jié)炎、骨關(guān)節(jié)炎。吡羅昔康(piroxicam)： 抑制COX的效力同吲哚美辛， 抗風(fēng)濕療效同ASP及吲哚美辛，不良反應(yīng)少。美洛昔康(meloxicam)： 抑制COX-2強，抗炎強，副作用小。第三節(jié) 選擇性COX-2抑制藥塞來昔布(celecoxib)抑制COX-2 的作用較COX-1高375倍，不影響TXA2合成，可抑制

11、PGI2合成；用于風(fēng)濕、類風(fēng)濕、骨關(guān)節(jié)炎；也用于術(shù)后痛、牙痛、痛經(jīng);胃腸反應(yīng)輕，可致腎損害及血栓形成；血栓傾向慎用，磺胺藥過敏者禁用。 羅非昔布(rofecoxib) 主用于治療骨關(guān)節(jié)炎，胃腸反應(yīng)輕，促進血栓形成及栓塞。尼美舒利( nimesulide)用于類風(fēng)濕、骨關(guān)節(jié)炎、手術(shù)及創(chuàng)傷痛、腰腿痛、牙痛、痛經(jīng)及上感發(fā)熱；胃腸反應(yīng)少而輕微，偶致肝腎損傷。附：抗痛風(fēng)藥痛風(fēng)是機體嘌呤代謝紊亂所引起的一種代謝病表現(xiàn)：高尿酸血癥、尿酸鹽在關(guān)節(jié)、腎、結(jié)締組織析出結(jié)晶引起的痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎、腎結(jié)石等。抗痛風(fēng)藥 按照作用機制不同可分為三類：抗痛風(fēng)藥1. 抑制尿酸的生成藥：別嘌醇2. 促進尿酸排泄藥： 丙磺舒、磺吡酮3. 抑制痛風(fēng)炎癥藥：秋水仙堿、皮質(zhì)激素、NSAIDs（消炎痛、羥基保泰松、炎痛喜康、布洛芬等） 別嘌醇(allopurinol)【作用】 別嘌醇 () 黃嘌呤氧化酶次黃嘌呤、黃嘌呤尿酸【應(yīng)用】慢性痛風(fēng)?！静涣挤磻?yīng)】偶見皮疹、胃腸反應(yīng)、轉(zhuǎn)氨酶，白細胞別嘌醇 ()丙磺舒(probenecid)競爭性抑制腎小管對尿酸重吸收，促進尿酸排泄；無鎮(zhèn)痛、抗炎作用，不適于急性痛風(fēng)；不良反應(yīng)少見。秋水仙堿(colchicine)抑制痛風(fēng)急性發(fā)作時炎癥反應(yīng)，對其它炎癥無效；對尿酸合成及