第03講-先導(dǎo)化合物

1、藥 物 設(shè) 計 學(xué)王遠強1共八十九頁先導(dǎo)化合物（Lead compound ）新發(fā)現(xiàn)的對某種靶標(biāo)和模型呈明確(mngqu)藥理活性的化合物分子(fnz)的多樣性分子的互補性分子的相似性天然生物活性物質(zhì)組合化學(xué)組合生物合成和組合生物催化基于臨床副作用觀察產(chǎn)生先導(dǎo)物虛擬篩選分子的多樣性（diversity）是先導(dǎo)物發(fā)現(xiàn)的物質(zhì)基礎(chǔ)分子的多樣性、互補性和相似性構(gòu)成了設(shè)計方法的策略基礎(chǔ)共八十九頁先導(dǎo)(xindo)化合物（Lead compound ）新發(fā)現(xiàn)的對某種靶標(biāo)和模型呈明確藥理活性的化合物分子(fnz)的多樣性分子的互補性分子的相似性基于生物大分子結(jié)構(gòu)和作用機理的藥物分子設(shè)計反義寡核苷酸分子的互補

2、性（complementarity）是分子識別和受體-配體結(jié)合的基礎(chǔ)和推動力分子的多樣性、互補性和相似性構(gòu)成了設(shè)計方法的策略基礎(chǔ)共八十九頁先導(dǎo)化合物（Lead compound ）新發(fā)現(xiàn)的對某種靶標(biāo)和模型呈明確(mngqu)藥理活性的化合物分子(fnz)的多樣性分子的互補性分子的相似性基于內(nèi)源性配體分子的藥物設(shè)計過渡態(tài)類似物肽模擬物生物電子等排置換類似物變換藥物合成的中間體基于代謝轉(zhuǎn)化分子的相似性（similarity）在不同的層次上有不同的含義分子的多樣性、互補性和相似性構(gòu)成了設(shè)計方法的策略基礎(chǔ)共八十九頁分子生物學(xué)細胞生物學(xué)基因組學(xué)蛋白組學(xué)生物信息學(xué)結(jié)構(gòu)生物學(xué)計算機輔助藥物設(shè)計藥物化學(xué)高通量

3、技術(shù)生物芯片天然產(chǎn)物化學(xué)合成組合化學(xué)化合物庫篩選模型結(jié)構(gòu)優(yōu)化藥物候選化合物篩選第一節(jié) 篩選(shixun)途徑篩選平臺虛擬(xn)篩選共八十九頁篩選(shixun)流程簡圖初級(chj)篩選高通量篩選二級篩選細胞、組織、器官吸收、代謝初步評價毒性初步評價三級篩選整體動物共八十九頁一、隨機篩選和定向篩選（Random anddedicated screening )隨機篩選：在完全未知化合物群中尋找某一生物活性的小分子定向篩選：以特異生物活性為指標(biāo)(zhbio)的篩選，對先導(dǎo)物的衍生物進行的篩選二、篩選模型的分類體內(nèi)篩選（in vivo）：不同動物的整體動物試驗體外篩選（in vitro）：分子

4、、亞細胞(xbo)、細胞(xbo)、離體器官（酶、受體、DNA等）包甲素（BGT-A）：治青光眼包甲素類似物COPD藥物（M3受體拮抗劑）共八十九頁三、基于機理的篩選模型膜壓鉗技術(shù)(jsh)：記錄單細胞跨膜電流和電壓的電生理技術(shù)(jsh)，研究藥物對離子通道的影響四、生物利用度的簡化篩選模型吸收、分布、代謝、排泄腸道吸收模型過血腦屏障的細胞培養(yǎng)模型共八十九頁五、基因工程制備篩選模型-重組受體（克隆受體）非選擇性M受體激動藥卡巴膽堿對M受體的藥理學(xué)研究： 放射配基結(jié)合試驗：3H-NMS為放射性配基，在轉(zhuǎn)人m1-m3受體亞型基因的CHO-K1細胞上，測試卡巴膽堿對M亞型受體的半數(shù)抑制濃度IC50

5、和平衡解離常數(shù)Ki，研究親和力。 動物離體組織功能實驗：激動豚鼠支氣管（M3）。 信號轉(zhuǎn)導(dǎo)機制研究：測定(cdng)M受體激動藥卡巴膽堿對轉(zhuǎn)人m1-m3受體亞型基因的CHO-K1細胞內(nèi)第二信使的作用、量效關(guān)系。 共八十九頁六、群集篩選傳統(tǒng)的藥物篩選方法是采用藥理學(xué)的實驗(shyn)方法 高通量篩選（High-throughput screening，HTS）對藥物活性的篩選在大規(guī)模的水平上進行分子水平和細胞水平的實驗方法(或稱篩選模型)是實現(xiàn)高通量藥物篩選的技術(shù)基礎(chǔ) 真正實現(xiàn)一藥多篩：同一化合物不同模型篩選的活性數(shù)據(jù)(shj)以及由同一模型不同化合物的活性數(shù)據(jù)(shj)歸納出的結(jié)構(gòu)活性關(guān)系可為

6、藥物的發(fā)現(xiàn)提供極有價值的信息。共八十九頁高通量篩選快速每天篩選數(shù)萬藥次微量篩選樣品需要量為微克級靈敏(ln mn)準確判斷篩選樣品的活性和選擇性經(jīng)濟篩選費用低共八十九頁計算機處理技術(shù)：自動化操作系統(tǒng)（藥物篩選機器人）由計算機控制的全自動實驗室操作。明確藥物作用(zuyng)的靶分子結(jié)構(gòu)，借助計算機，通過有機化學(xué)、量子化學(xué)及立體化學(xué)計算，找出最佳的與靶分子結(jié)合的藥物分子結(jié)構(gòu)。每100000個新化合物可能有5個進入臨床研究，最終只有1個成為新藥。高通量藥物篩選(shixun)的數(shù)據(jù)處理特點共八十九頁原始數(shù)據(jù)調(diào)用：以一個微孔板為一個數(shù)據(jù)單位，不同微孔板數(shù)據(jù)的分布(fnb)格式和數(shù)量不同，最常見的是9

7、6孔板。 計算過程的實現(xiàn) 計算程序的調(diào)整高通量藥物篩選(shixun)活性計算方法的選擇化合物和篩選模型數(shù)據(jù)的調(diào)用 樣品數(shù)據(jù)庫篩選模型數(shù)據(jù)庫生物活性數(shù)據(jù)庫共八十九頁七、虛擬篩選（Virtual screening，in silico 篩選）in silico-in vitro-in vivo 模式，通過數(shù)據(jù)庫搜尋和計算化學(xué)實現(xiàn)的。用一系列“基于知識(zh shi)的濾片”對虛擬庫“篩選”，“濃縮”出能夠滿足預(yù)定標(biāo)準的化合物。這些濾片包括類藥性(drug like)，藥代動力學(xué)性質(zhì)，毒性，知識產(chǎn)權(quán)問題以及與受體的互補性或與配體的相似性等。共八十九頁類藥性Lipinski歸納的“類藥5規(guī)則”(Ru

8、le of Five)，概括了類藥的最低標(biāo)準，即分子量在500以下；氫鍵的給體不超過5個；氫鍵的接受體不超過10個；計算的分配系數(shù)(正辛醇-水系統(tǒng))clogP值不超過5。上述原則(yunz)只限于化合物經(jīng)被動擴散機理的吸收。化合物的柔性不宜過強，否則會存在許多種構(gòu)象；化合物不得含有重金屬和反應(yīng)活性基團。 共八十九頁藥代動力學(xué)性質(zhì)臨床試驗被終止淘汰的候選藥物40%是由于藥代動力學(xué)不合理造成的； 決定藥物能夠穿越細胞膜并在胞漿中轉(zhuǎn)運的性質(zhì)是分子的化學(xué)結(jié)構(gòu)，表現(xiàn)在分子量，離解(l ji)常數(shù)，親脂性，極性表面積，以及形成氫鍵的數(shù)目等； 藥物的代謝轉(zhuǎn)化主要在肝臟中發(fā)生。將細胞色素P450 2D6和3A

9、4催化中心的三維結(jié)構(gòu)作為藥效團，可用于預(yù)測未知化合物的代謝命運。通過分析化合物的三維結(jié)構(gòu)與半衰期的相關(guān)性，可以來預(yù)測未知物的代謝模式 共八十九頁毒性的預(yù)測(yc)基于已有化合物的毒性和結(jié)構(gòu)特征，經(jīng)線性判別分析和多重回歸分析得到的模型，可用來預(yù)測未知物的毒性?；谥R的專家系統(tǒng)(knowledge-based system)的軟件如DEREK，可批處理化合物的致癌性、致畸性、致突變性、刺激性、皮膚敏感性、急性毒性和神經(jīng)毒等。另一個基于知識的專家系統(tǒng)是HazardExpert程序，通過輸入化合物名稱、給藥途徑、劑量和用藥時程，程序可給出結(jié)果。共八十九頁知識產(chǎn)權(quán)的預(yù)測化合物具備自主的知識產(chǎn)權(quán)和專利保

10、護的前景，是開發(fā)決策的重要指標(biāo)，篩選虛擬庫和組合庫時要剔除已被其它專利覆蓋或有可能侵權(quán)的化合物。所以(suy)，完備的化合物檢索查新系統(tǒng)可確?；衔锝Y(jié)構(gòu)的新穎性。共八十九頁基于結(jié)構(gòu)(jigu)的設(shè)計在受體結(jié)構(gòu)信息已知的情況下，可根據(jù)結(jié)合部位的三維結(jié)構(gòu)信息，用分子對接方法，對互補性好、評分高的化合物，可預(yù)計有較強的親和力。若不知受體的三維結(jié)構(gòu)，可根據(jù)藥效團特征篩選虛擬庫，并以不同程度的限制條件，“濾除”與藥效團無相似性的分子。共八十九頁八、應(yīng)用結(jié)構(gòu)概念，預(yù)測治療(zhlio)藥物的致癌性1、誘變性、致癌性與分子的結(jié)構(gòu)有關(guān)誘變(yu bin)性致癌性分子結(jié)構(gòu)理化性質(zhì)2、計算機自動化結(jié)構(gòu)評估系統(tǒng)在化

11、學(xué)物質(zhì)合成之前預(yù)測分子的誘變性和致癌性和其他毒性基于已有化合物的毒性和結(jié)構(gòu)特征，經(jīng)線性判別分析和多重回歸分析得到的模型，可用來預(yù)測未知物的毒性?；谥R的專家系統(tǒng)(knowledge-based system)的軟件可批處理化合物的致癌性、致畸性、致突變性、刺激性、皮膚敏感性和神經(jīng)毒性等。通過輸入化合物名稱、給藥途徑、劑量和用藥時程等，程序可給出結(jié)果。共八十九頁中科院有機所計算化學(xué)：有機化合物疏水常數(shù)預(yù)測系統(tǒng)(Prediction System of LogP) 用于預(yù)測化合物疏水常數(shù)的軟件。對用戶提供的化合物進行疏水常數(shù)預(yù)測，在設(shè)計新醫(yī)藥、新農(nóng)藥和新材料過程中，提供化合物疏水常數(shù)的信息。 它

12、是對LogP數(shù)據(jù)庫的一個(y )有效補充。共八十九頁中科院有機所計算化學(xué)：化合物致突變毒性預(yù)測系統(tǒng)(Prediction System of Mutagenic Toxicity)用于預(yù)測化合物致突變毒性的軟件。化合物致 突變毒性預(yù)測系統(tǒng)可以(ky)對用戶提供的化合物進行致突變毒性預(yù)測，為您在設(shè)計新醫(yī)藥、新農(nóng)藥和新材料過程中，提供化合物的致突變毒性的信息。化合物致癌毒性預(yù)測系統(tǒng)(Prediction System of Carcinogenic Toxicity)用于預(yù)測化合物致癌毒性的軟件?；衔镏掳┒拘灶A(yù)測系統(tǒng)可以對用戶提供的化合物進行致癌毒性預(yù)測，為您在設(shè)計新醫(yī)藥、新農(nóng)藥和新材料過程中，

13、提供化合物的致癌毒性的信息。共八十九頁第二節(jié) 化合物庫天然產(chǎn)物庫化合物組合(zh)庫基因重組庫化合物庫利用基因(jyn)重組技術(shù)，合成結(jié)構(gòu)復(fù)雜的天然化合物及利用微生物產(chǎn)生結(jié)構(gòu)新型活性物質(zhì)化合物和篩選模型數(shù)據(jù)的調(diào)用 樣品數(shù)據(jù)庫篩選模型數(shù)據(jù)庫生物活性數(shù)據(jù)庫主要來源于動植物、細菌發(fā)酵產(chǎn)物提取、分離、結(jié)構(gòu)鑒定組合合成共八十九頁一、天然(tinrn)產(chǎn)物庫青蒿素Artemisinin黃花(hunghu)蒿Artemisia annula羥基喜樹堿Hydroxycamptothecin喜樹Camptotheca acuminata抗瘧藥共八十九頁二、組合化學(xué)和化合物組合庫1、組合化學(xué)（Combinator

14、ial chemistry）組合化學(xué)是一門將化學(xué)合成、組合理論(lln)、計算機輔助設(shè)計及機器人結(jié)合為一體的技術(shù)。根據(jù)組合原理在短時間內(nèi)將不同構(gòu)建模塊以共價鍵系統(tǒng)、反復(fù)地進行連接，從而產(chǎn)生大批的分子多樣性群體，形成化合物庫(Compound-Library)； 運用組合原理，以巧妙的手段對化合物庫進行篩選、優(yōu)化，得到可能(knng)的有目標(biāo)性能的化合物結(jié)構(gòu)。共八十九頁組合化學(xué)是在固相合成多肽基礎(chǔ)上發(fā)展起來的一項快速合成新技術(shù)。80年代中期：用九十六孔板在高分子筆上首次合成多肽成功，標(biāo)志著組合合成的開始。組合化學(xué)局限于用固相方法合成多肽和多糖。到了90年代初：組合化學(xué)合成多肽衍生物，并逐漸應(yīng)用到

15、小分子合成上。以合成小分子為主的平行(pngxng)單分子合成有了很大的發(fā)展，并成為組合合成的主要技術(shù)。隨著分子生物學(xué)研究技術(shù)的突破高通量篩選，新藥開發(fā)所需要的新分子實體的數(shù)目越來越多，科學(xué)家把注意力從尋找天然產(chǎn)物轉(zhuǎn)入合成(hchng)大數(shù)目的化合物群化學(xué)庫?；瘜W(xué)庫是由諸多具有不同屬性的有機化合物組成，組合化學(xué)就是一種合成化學(xué)庫的技術(shù)。共八十九頁組合化學(xué)的策略:化學(xué)組塊的組合，存在多種組合排列。組合合成(hchng)（Combinatorial synthesis）：用一個構(gòu)建模塊的n個單元與另一個構(gòu)建模塊的n個單元同時進行一步反應(yīng)，得到nn個化合物；若進行m步反應(yīng)，則得到(nn)m 個化合物

16、。用20種天然氨基酸合成的五肽，組合起來有以下(yxi)幾種：二聚體202=400 三聚體203=8000 四聚體204=160,000 五聚體205=3200,000化學(xué)家不再去尋找把化合物A和B轉(zhuǎn)化為C的條件，而是發(fā)現(xiàn)一系列As和Bs轉(zhuǎn)化成大量Cs的最佳條件。同時制備含眾多分子的化合物庫，以代數(shù)級數(shù)增加組塊的數(shù)目，庫容量則以幾何級數(shù)增加。共八十九頁傳統(tǒng)合成方法：每次只合成一個化合物；組合化學(xué)的特點:大幅度提高了新化合物的合成和篩選效率，減少了時間和資金的消耗，通過借助組合合成儀，可以連續(xù)(linx)、自動完成反應(yīng)、分離、純化等過程，成為20世紀末化學(xué)研究的一個熱點。一個化學(xué)家用組合化學(xué)方法

17、在26周的工作量，十個化學(xué)家用傳統(tǒng)合成方法要花費一年的時間。組合化學(xué)與高通量篩選技術(shù)結(jié)合，可極大地加快先導(dǎo)物發(fā)現(xiàn)和優(yōu)化的速度共八十九頁2、化合物組合庫巨大數(shù)量的不同結(jié)構(gòu)(jigu)的化合物的存取（貯存和檢索），它源自巨大數(shù)量不同分子的“模塊”（buildingblock）以不同形式進行組合。分子信息數(shù)據(jù)分析方法針對已有分子數(shù)據(jù)庫中大量分子信息進行提取、整理和統(tǒng)計分析, 來獲得兩個方面的信息：從已知分子中得到分子的各種物理化學(xué)參數(shù)，進行數(shù)據(jù)統(tǒng)計分析, 預(yù)測藥物所應(yīng)具有的理化指標(biāo)；譬如：對化合物ADME/T性質(zhì)(吸收、分布、代謝、排泄和毒性) 的預(yù)測；利用各種結(jié)構(gòu)描述符或拓撲結(jié)構(gòu)信息來尋找藥物的共

18、同結(jié)構(gòu)特征, 并依據(jù)這些結(jié)構(gòu)特征對已有化合物進行活性預(yù)測、結(jié)構(gòu)改造以及全新設(shè)計. 如: 化合物“drug-like”特征識別方法的研究、藥物的相似性分析、生物電子等排體的研究、子結(jié)構(gòu)拆分和分析、針對不同生物活性的虛擬組合庫設(shè)計以及基于結(jié)構(gòu)的全新藥物分子設(shè)計。共八十九頁目前, 這些(zhxi)分析方法的分子數(shù)據(jù)主要來源于：MDL藥物數(shù)據(jù)報道數(shù)據(jù)庫(MDL Drug Data Report,MDDR；綜合藥物化學(xué)數(shù)據(jù)庫(Comprehensive Medicinal Chemistry, CMC)；現(xiàn)有化學(xué)品目錄數(shù)據(jù)庫(Available Chemical Directory, ACD）；其他商業(yè)

19、或免費分子數(shù)據(jù)庫。 這些分子信息數(shù)據(jù)庫中提供了研究所需要的分子結(jié)構(gòu)、分子量以及其它理化數(shù)據(jù)。共八十九頁3、組合化學(xué)技術(shù)化學(xué)合成、電腦設(shè)計、機器人篩選相結(jié)合，特點：高效(o xio)、微量、高度自動化共八十九頁 組合化學(xué)合成包括(boku)化合物庫的制備、庫成分的檢測及目標(biāo)化合物的篩選三個步驟。 化合物庫的制備包括固相合成和液相合成兩種技術(shù)固相技術(shù)液相技術(shù)優(yōu)點純化簡單，過濾即達純化目的，反應(yīng)物可過量，反應(yīng)完全；合成方法可實現(xiàn)多設(shè)計；操作過程易實現(xiàn)自動化反應(yīng)條件成熟，不需調(diào)整；無多余步驟；適用范圍寬缺點發(fā)展不完善；反應(yīng)中，連接和切鏈是多余步驟；載體與鏈接的范圍有限反應(yīng)物不能過量；反應(yīng)可能不完全；純

20、化困難；不易實現(xiàn)自動化共八十九頁固相合成:在芯片或合成珠等固相載體(zit)材料表面，通過連接功能基，進行原位合成、篩選。固相合成中較多使用的樹脂是小的球狀樹脂珠（80-200um）樹脂珠的種類：1、交聯(lián)聚苯乙烯2、聚酰胺樹脂3、多孔玻璃活化(huhu)交聯(lián)聚苯乙烯酰胺共八十九頁平行合成法（平行單分子(fnz)合成）：同時合成一系列的單個分子(fnz)這種方法接近于經(jīng)典有機合成，很容易為有機化學(xué)家接受，已經(jīng)成為最常用的組合化學(xué)合成方法。藥物化學(xué)家已將此方法廣泛地用于合成小的某種特殊用途的化學(xué)庫，尤其是先導(dǎo)化合物的優(yōu)化過程。固相法平行(pngxng)法混合物法共八十九頁（1）多中心（multip

21、in）合成(hchng)法（多針同步合成(hchng)）反應(yīng)(fnyng)珠：聚乙烯小棒連接功能基是固相合成的基本方法。將96只帶有載體針的小棒固定在同一塊板上，其位置與96孔滴度板相對應(yīng)，然后在96個孔中分別加入不同的反應(yīng)物及試劑，即可同步合成96個樣品。改進后，在玻璃管的上端加一個硅橡膠墊片，可用注射器加樣，管外有一個列管式夾層，可對反應(yīng)物加熱或冷卻。共八十九頁（2）茶袋法（茶葉包法 tea-bag ）74mm網(wǎng)眼(wn yn)的聚乙烯網(wǎng)袋（15mm20mm），里面裝滿樹脂珠，密封好。最初樹脂珠上都連有一個保護的氨基酸，然后它被浸在反應(yīng)液中，把袋子集中進行脫保護、洗滌、中和及再偶聯(lián)等步驟，

22、每個小袋一種肽。共八十九頁（3）混分法（混合(hnh)均分法，Mix-Split）樹脂各部分又重新合并，混勻，再被分成(fn chn)幾部分，進一步反應(yīng)混分法依賴于在樹脂珠上合成化合物載體被等分，各部分獨自與不同的起始單體原料反應(yīng)一珠一物法(one bead,one compound)共八十九頁Lam等以19種天然氨基酸為起始物，用該法合成五肽庫。對抗-內(nèi)啡肽的單克隆抗體進行親和性研究，找到天然抗原位點肽的六個有效類似物；結(jié)合抗生蛋白鏈菌素的研究，找到一些有結(jié)合作用的肽段?；旌狭逊址ǖ膬?yōu)點：省時省力，可以在很短的時間里合成和篩選大量(dling)的化合物。除了反應(yīng)的選擇和設(shè)計，混合裂分法的核心

23、是反應(yīng)產(chǎn)物的跟蹤解析?；旌狭逊址ǖ娜秉c：反應(yīng)產(chǎn)物的產(chǎn)量難以準確地確定，篩選得到的數(shù)據(jù)可靠性差。因此，不能完全靠此方法進行最終的定論，要得到準確的數(shù)據(jù)，必須做重復(fù)合成和篩選實驗。共八十九頁芴甲氧羰基(tn j)（4）非肽組合(zh)庫叔丁氧羰基7種氨基酸樹脂40個反應(yīng)中心異氰酸酯共八十九頁知識產(chǎn)權(quán)(zh sh chn qun)的預(yù)測化合物具備自主的知識產(chǎn)權(quán)和專利(zhunl)保護的前景，是開發(fā)決策的重要指標(biāo)，篩選虛擬庫和組合庫時要剔除已被其它專利(zhunl)覆蓋或有可能侵權(quán)的化合物。所以，完備的化合物檢索查新系統(tǒng)可確?；衔锝Y(jié)構(gòu)的新穎性。共八十九頁組合化學(xué)的應(yīng)用實例新藥物的合成與篩選 迄今為止

24、，組合化學(xué)最多的應(yīng)用是新藥(xn yo)物的設(shè)計、合成和篩選方面。組合化學(xué)方法創(chuàng)制的新藥(xn yo)將沖擊21世紀的藥物市場。美國及歐洲已涌現(xiàn)一批組合化學(xué)公司。杜邦制藥公司將組合化學(xué)（隨機設(shè)計，合理篩選）與合理藥物設(shè)計（合理設(shè)計，隨機篩選）方法聯(lián)用設(shè)計合成了新奇的膠原酶抑制劑，能夠抑制引起癌轉(zhuǎn)移和關(guān)節(jié)炎的膠原酶（Coll-agenases）,這些工作有利于獲得更加有效的抑制癌細胞轉(zhuǎn)移和治療關(guān)節(jié)炎的新藥。共八十九頁以組合化學(xué)法，把同手性氨基酸衍生的胺鍵合到Tenta GelS樹脂上，并與非手性烯酮和芳香醛或，-不飽和醛發(fā)生環(huán)加成反應(yīng)合成了一些3-氨基-2-氮雜環(huán)丁酮-制備-酰胺基-內(nèi)酰胺，包括

25、(boku)許多重要的抗生素的前體。發(fā)現(xiàn)該反應(yīng)有很高的cis選擇性，二種非對映體cis -內(nèi)酰胺比率為1:1到3:1。芴甲氧羰基(tn j)共八十九頁應(yīng)用多針同步合成系統(tǒng)二次共合成192種結(jié)構(gòu)不同的1，4-苯并二氮雜卓衍生物，并測定這些(zhxi)化合物對縮膽囊肽（CCK）A受體的結(jié)合作用。1999年報道：組合化學(xué)法固態(tài)合成(hchng)951個化合物，用顯色生物試驗在10M測試對MC1R分型的活性。選擇其中二種重新合成、純化和鑒定，2對鼠的MC1R分型EC50為42.5M，為進一步研究非肽雜環(huán)興奮劑提供新的方向。芴甲氧羰基共八十九頁新農(nóng)藥的合成和篩選1962年，美國女作家蕾切爾卡遜撰寫寂靜的

26、春天一書，提出農(nóng)藥殺害野生動物、危害兒童健康、污染表土的問題(wnt)，引起各國的關(guān)注。隨后，一批高毒、高殘留農(nóng)藥被禁用，并促使農(nóng)藥的研究和生產(chǎn)向提高原藥固有的活性及其使用效率和效果，降低農(nóng)藥用量，提高農(nóng)藥對人、畜和作物的安全性，改善與環(huán)境的相容性，減少對非靶標(biāo)生物和生態(tài)環(huán)境的負面影響的方向發(fā)展。 近十年來，組合化學(xué)法結(jié)合高通量篩選，大大加快農(nóng)藥研究開發(fā)的速度。艾格福公司每年可合成5萬個新化合物；諾華公司目前的篩選能力是每年10萬個新化合物；捷利康公司19951997年，化合物的篩選能力從每年1萬個提高到10萬個，1998年為12萬個，2000年為20萬個。共八十九頁利用分子反應(yīng)活性的互補性/

27、分子識別技術(shù)（CMR/R）平行合成具有除草活性的取代雜環(huán)酰胺化合物（3 有除草活性）。對A部分的雜環(huán)改造：改變環(huán)上的原子和取代基，得到56個化合物，但活性不如3大； 對B部分進行(jnxng)改造：以不同的取代基取代苯環(huán)的不同部位，得到68個化合物，4的生物活性是3的4倍。34共八十九頁組合(zh)生物合成Combinatorial biosynthesis基本原理基因變異（混合、匹配(ppi)、交換、突變等）基因克隆多種變異的酶系多種非天然的天然物質(zhì)共八十九頁聚酮合酶催化(cu hu)合成紅霉素共八十九頁組合生物(shngw)催化Combinatorial biocatalysis基本原理變

28、異(biny)酶系或微生物酶系催化小分子化合物轉(zhuǎn)化多種人工的天然化合物共八十九頁巖白菜內(nèi)酯的生物催化(cu hu)組合庫共八十九頁組合化學(xué)進展與發(fā)展方向載體材料和連接功能基的開發(fā)：纖維素（載體，降費用）；目前(mqin)的功能基：氯甲基苯等，酰胺鍵、酯鍵、醚鍵。液相合成：實質(zhì)：藥物化學(xué)家?guī)资陙硌赜玫慕?jīng)典有機合成；液相合成的關(guān)鍵是反應(yīng)產(chǎn)物的分離提純：液相合成僅局限于一步多組分或一鍋多步反應(yīng)，副產(chǎn)物多，分離復(fù)雜，很難用于混合物的合成。組合庫的結(jié)構(gòu)類型和擴容多元分析計算機輔助設(shè)計及虛擬庫合成共八十九頁第三節(jié) 生命科學(xué)基礎(chǔ)基于結(jié)構(gòu)的藥物設(shè)計：根據(jù)小分子、大分子的結(jié)構(gòu)基于機理的藥物設(shè)計（mechani

29、sm-based drug design，MBDD）：根據(jù)疾病機理（發(fā)病(f bng)原因、信號傳導(dǎo)途徑）、體內(nèi)的轉(zhuǎn)運、代謝等設(shè)計藥物。作用(zuyng)靶點藥物設(shè)計信號傳導(dǎo)途徑機體作用過程共八十九頁細胞質(zhì)膜有著許多(xdu)重要的生物學(xué)功能，這些功能大多數(shù)是由膜蛋白來執(zhí)行膜蛋白的某些(mu xi)功能轉(zhuǎn)運特殊的分子和離子進出細胞催化與酶相關(guān)的代謝反應(yīng)起連接作用起信號接收和轉(zhuǎn)導(dǎo)作用共八十九頁乙酰膽堿（ACh）細胞(xbo)間信號傳導(dǎo)神經(jīng)(shnjng) 內(nèi)分泌神經(jīng)遞質(zhì) 激素膜受體 胞漿受體特定組織細胞核內(nèi)，激活DNA誘導(dǎo)產(chǎn)生蛋白酶發(fā)揮作用傳遞和放大信號等皮質(zhì)激素、性激素等血液循環(huán)內(nèi)源性活性物質(zhì)

30、細胞間信號傳導(dǎo)的第一信使生物活性多肽、內(nèi)源性調(diào)節(jié)因子、神經(jīng)遞質(zhì)、共八十九頁乙酰膽堿（ACh）細胞間信號(xnho)傳導(dǎo)神經(jīng)(shnjng) 內(nèi)分泌神經(jīng)遞質(zhì) 激素膜受體 胞漿受體特定組織細胞核內(nèi)，激活DNA誘導(dǎo)產(chǎn)生蛋白酶發(fā)揮作用傳遞和放大信號等皮質(zhì)激素、性激素等血液循環(huán)內(nèi)源性活性物質(zhì)細胞間信號傳導(dǎo)的第一信使生物活性多肽、內(nèi)源性調(diào)節(jié)因子、神經(jīng)遞質(zhì)、第二信使信號調(diào)空機制M受體共八十九頁第二信使信號(xnho)調(diào)空機制M受體乙酰膽堿（ACh）M膽堿能受體M1受體激動劑治療(zhlio)老年癡呆水平降低認知功能障礙膽堿酯酶抑制劑N膽堿受體激動劑、腺苷受體拮抗劑、ACh水平上升共八十九頁第二信使信號(xn

31、ho)調(diào)空機制藥物(yow)作用靶點膽堿酯酶膽堿酯酶抑制劑M受體核酸、離子通道信號傳導(dǎo)：外部信號傳到內(nèi)部，引起細胞內(nèi)一系列反應(yīng)的過程。作用靶點藥物設(shè)計信號傳導(dǎo)途徑針對胞內(nèi)第二信使的藥物調(diào)控磷酸二酯酶抑制劑等cGMP磷酸二酯酶催化分解cAMPM受體激動劑、拮抗劑鈣通道拮抗劑共八十九頁藥物作用(zuyng)的靶點-核酸反義藥物的間接作用方式反義核苷酸（Antisense oligonucleotides）Common building-blocks of nucleic acids胸腺嘧啶(m dn)鳥嘌呤胞嘧啶A腺嘌呤尿嘧啶GCTU共八十九頁能夠與DNA 或信使RNA發(fā)生特異性結(jié)合，分別阻斷核酸

32、的轉(zhuǎn)錄或翻譯功能，阻止與病理過程相關(guān)的核酸或蛋白質(zhì)的生物合成。這種可與DNA或信使RNA結(jié)合的互補(h b)鏈稱作反義寡核苷酸。mRNA反義核酸(h sun)抑制mRNA剪接藥物作用的靶點-核酸反義藥物的間接作用方式反義核苷酸（Antisense oligonucleotides）堿基配對是反義核酸作用的基礎(chǔ)共八十九頁基因治療主要用于由基因組的缺陷或在轉(zhuǎn)錄或翻譯(fny)過程中的失常而發(fā)生的疾病，如癌癥、病毒性疾病及遺傳性疾病。許多(xdu)抗癌藥是通過干擾癌細胞DNA或RNA代謝過程而發(fā)揮療效的。影響核酸代謝抗癌藥物、抗生素（喹諾酮類）mRNA反義核酸抑制mRNA剪接藥物作用的靶點-核酸反義

33、藥物的間接作用方式反義核苷酸（Antisense oligonucleotides）堿基配對是反義核酸作用的基礎(chǔ)共八十九頁反義寡核苷酸的分子(fnz)大小是設(shè)計的重要環(huán)節(jié)1225范圍，1520較佳，超過25 難以通過細胞膜藥物作用(zuyng)的靶點-核酸反義藥物的間接作用方式反義核苷酸（Antisense oligonucleotides）mRNA反義核酸抑制mRNA剪接堿基配對是反義核酸作用的基礎(chǔ)共八十九頁mRNA反義核酸(h sun)抑制(yzh)mRNA剪接堿基配對是反義核酸作用的基礎(chǔ)藥物作用的靶點-核酸反義藥物的間接作用方式反義核苷酸（Antisense oligonucleotid

34、es）反義核苷酸作為藥物的條件制備方法簡便、經(jīng)濟具有一定的穩(wěn)定性具有較強的細胞通透性能在靶細胞內(nèi)保持一定的濃度能與靶細胞內(nèi)特定位點作用不與其他生物大分子反應(yīng)共八十九頁反義核苷酸的類似物：局部(jb)修飾（堿基雜環(huán)、硫代、甲基磷酸酯等）共八十九頁福米韋生 Fomivirsenlowercase, deoxyribose (DNA);s, phosphorothioate linkage反義核苷酸的類似物：局部(jb)修飾（堿基雜環(huán)、硫代、甲基磷酸酯等）共八十九頁Peptide Nucleic Acids (PNA)反義核苷酸的類似物：骨架(gji)類似物（肽核酸等）肽核酸共八十九頁第四節(jié) 先導(dǎo)物

35、的優(yōu)化一、天然生物活性物質(zhì)作為先導(dǎo)物來源廣泛(gungfn)（植物、動物、微生物、海洋生物、礦物）天然生物活性物質(zhì)的特點新穎的結(jié)構(gòu)(jigu)類型（分子多樣性）獨特的藥理活性資源有限及地域性差異有效成分含量很低大多數(shù)結(jié)構(gòu)復(fù)雜，作用強度不同結(jié)構(gòu)簡化共八十九頁青蒿素青蒿素Artemisinin黃花(hunghu)蒿Artemisia annula蒿甲醚Artemether生物(shngw)利用度較低復(fù)發(fā)率高第四節(jié) 先導(dǎo)物的優(yōu)化一、天然生物活性物質(zhì)作為先導(dǎo)物來源廣泛（植物、動物、微生物、海洋生物、礦物）療效比青蒿素高5倍，且毒性比青蒿素低共八十九頁喜樹堿羥基(qingj)喜樹堿Hydroxycamp

36、tothecin喜樹Camptotheca acuminata拓撲(tu p)替康Topotecan水溶性較差，毒性大第四節(jié) 先導(dǎo)物的優(yōu)化一、天然生物活性物質(zhì)作為先導(dǎo)物來源廣泛（植物、動物、微生物、海洋生物、礦物）共八十九頁紫杉醇紫杉醇Taxol紅豆杉Taxus紫杉(z shn)特爾Taxotere第四節(jié) 先導(dǎo)物的優(yōu)化一、天然生物活性物質(zhì)作為先導(dǎo)物來源廣泛（植物、動物(dngw)、微生物、海洋生物、礦物）共八十九頁局麻藥(myo)可卡因Cocaine南美洲古柯( k)Erythroxylum coca Lam普魯卡因Procaine第四節(jié) 先導(dǎo)物的優(yōu)化一、天然生物活性物質(zhì)作為先導(dǎo)物來源廣泛（植

37、物、動物、微生物、海洋生物、礦物）共八十九頁抗生素類天然(tinrn)抗生素微生物培養(yǎng)液半合成(hchng)抗生素第四節(jié) 先導(dǎo)物的優(yōu)化一、天然生物活性物質(zhì)作為先導(dǎo)物來源廣泛（植物、動物、微生物、海洋生物、礦物）共八十九頁他汀類降脂藥美伐他汀Mevastatin洛伐他汀 Lovastatin辛伐他汀Simvastatin普伐他汀Pravastatin桔青霉菌(mjn)等Penicillium citrinum氟伐他汀Fluvastatin第四節(jié) 先導(dǎo)物的優(yōu)化一、天然生物活性物質(zhì)(wzh)作為先導(dǎo)物來源廣泛（植物、動物、微生物、海洋生物、礦物）共八十九頁動物毒素蛇毒(sh d)Bungarotox

38、in，N2受體拮抗劑肌松藥蛇毒Batroxobin，溶血栓酶抗栓藥魚毒Tetrodotoxin，鈉通道阻斷劑心血管藥物蜂毒Apamin，鈣通道阻斷劑和鉀通道開放劑心血管藥物第四節(jié) 先導(dǎo)物的優(yōu)化一、天然生物活性物質(zhì)作為先導(dǎo)物來源(liyun)廣泛（植物、動物、微生物、海洋生物、礦物）共八十九頁二、不同生物(shngw)性質(zhì)的分離H1和H2拮抗作用的分離化合物R1R2R3XPA2（H1）PA2（H2）1HBrHS7.06.92HBrHCH28.76.53CH3OCH3HCH27.87.54CH3CH3HCH28.77.05CH3CH3BrCH29.55.9共八十九頁三、變副作用為治療藥物(yow)

39、基于臨床副作用觀察產(chǎn)生的先導(dǎo)物作用與作用的分離作用于2受體，使冠狀動脈(gunzhung-dngmi)、骨骼肌及肝臟的小動脈舒張作用于受體使皮膚、粘膜及腎臟等小動脈收縮腎上腺素，強心劑作用于心臟1受體，使心縮力加強、心率加快、心輸出量增加共八十九頁Promethazine異丙嗪（抗過敏， 如哮喘(xiochun)、蕁麻疹等）Chlorpromazine氯丙嗪（安定(ndng)）Thiazinamium噻丙胺（支氣管擴張）異丙嗪的鎮(zhèn)靜作用共八十九頁抑制碳酸酐酶，增加(zngji)排泄磺胺(hun n)，抗菌藥氯噻嗪，強利尿藥乙酰唑胺碳酸酐酶抑制劑共八十九頁四、老藥新用對原有藥物追加適應(yīng)癥加蘭他敏

40、 重癥肌無力（早期） 老年癡呆（1995年）抗消化性潰瘍藥-雷尼替丁的臨床新用途 組胺H2受體拮抗劑 抑制基礎(chǔ)胃酸和刺激引起的胃酸分泌，促進(cjn)潰瘍愈合，臨床用于治療消化性潰瘍（良性胃潰瘍、十二指腸潰瘍、返流性食管炎、手術(shù)后吻合口潰瘍等）。 雷尼替丁作為H2受體拮抗劑由過去治療消化性潰瘍這一傳統(tǒng)用途得以拓寬到許多非潰瘍疾病的治療，且可以收到良好的效果：心律失常、艾滋?。ˋIDS） 、治療呼吸系統(tǒng)疾?。ǔ扇撕粑狡染C合征（ARDS）、哮喘）共八十九頁酶反應(yīng)過程：酶抑制劑酶結(jié)構(gòu)底物、過渡態(tài)、產(chǎn)物結(jié)構(gòu)ACEI、COX-2、GABA-T、MAO抑制劑等抗代謝物：酶抑制劑與受體作用(zuyng)過程：激動劑或拮抗劑受體結(jié)構(gòu)配體