(優(yōu)選)耐藥突變預(yù)防濃度抗菌藥物耐藥研究新指標(biāo)課件

1、（優(yōu)選）耐藥突變預(yù)防濃度抗菌藥物耐藥研究新指標(biāo)第1頁，共26頁。目錄耐藥是細(xì)菌性感染治療面臨的難題MPC及MSW的概念和臨床意義氟喹諾酮類藥物的MPC與MSW MPC的臨床應(yīng)用 第2頁，共26頁。耐藥：細(xì)菌性感染治療面臨的難題縱觀細(xì)菌耐藥現(xiàn)象，應(yīng)該看到無論社區(qū)還是院內(nèi)感染，既沒有不耐藥的細(xì)菌，也沒有對細(xì)菌仍然保持完全抗菌活性的藥物：耐青霉素類肺炎鏈球菌、耐大環(huán)內(nèi)酯類化膿性鏈球菌、耐氨芐西林流感嗜血桿菌、社區(qū)獲得性MRSA、多重耐藥志賀菌、多重耐藥結(jié)核等已經(jīng)成為社區(qū)感染治療的主要難題產(chǎn)ESBLs腸桿菌、MRSA、VRE(耐萬古霉素腸球菌)、多重耐藥以及泛耐藥非發(fā)酵菌正成為威脅住院患者生命安全的超

2、級殺手第3頁，共26頁。目錄耐藥是細(xì)菌性感染治療面臨的難題MPC及MSW的概念和臨床意義氟喹諾酮類藥物的MPC與MSW MPC的臨床應(yīng)用 第4頁，共26頁?！胺劳蛔儩舛龋∕PC）”和“突變選擇窗（MSW）”第5頁，共26頁。MPC概念MPC是指：防止第一步耐藥突變菌株選擇性增殖所需的最低抗菌藥物濃度，在此濃度下，病原菌必須同時發(fā)生兩步以上突變才能生長；或指：在一個菌群中，對第一步耐藥變異菌株的最小抑菌濃度（MIC）第6頁，共26頁。MSW概念介于MIC和MPC之間的抗生素血藥濃度實(shí)質(zhì)上是藥物的“危險地帶”可以加速耐藥亞群的選擇第7頁，共26頁。MSW敏感菌株被抑制第一步突變菌株不被抑制耐藥亞群

3、選擇性增殖用藥后時間血清或組織藥物濃度MPCMICMSW 概念第8頁，共26頁。MPC的臨床意義在經(jīng)標(biāo)準(zhǔn)藥敏試驗證實(shí)為敏感的菌株中，發(fā)現(xiàn)第一步耐藥突變菌株闡明了耐藥菌株的選擇和增殖機(jī)制提出了有助于預(yù)防耐藥亞群選擇性增殖的抗生素應(yīng)用策略最重要的是，提供了一種降低耐藥性的方法第9頁，共26頁。MSW臨床意義易感菌株和出現(xiàn)第一步突變的菌株均不被抑制，沒有耐藥菌株的選擇增殖抗生素濃度MPC耐藥菌群被選擇擴(kuò)增抗生素濃度在MSW內(nèi)藥物濃度在MSW之上時間越長，越有利于清除病原菌第10頁，共26頁。氟喹諾酮類MPC與MSWMPCMICABCABCTime Con.Time CFU圖：不同藥代動力學(xué)情況下細(xì)菌

4、生長曲線與MPC關(guān)系藥代動力學(xué)藥時曲線細(xì)菌生長曲線藥物濃度細(xì)菌菌落數(shù)第11頁，共26頁。目錄耐藥是細(xì)菌性感染治療面臨的難題MPC及MSW的概念和臨床意義氟喹諾酮類藥物的MPC與MSW MPC的臨床應(yīng)用 第12頁，共26頁。各抗菌藥物對細(xì)菌耐藥的誘導(dǎo)不同深入的研究發(fā)現(xiàn)，細(xì)菌耐藥的發(fā)生與抗菌藥物應(yīng)用具有必然聯(lián)系但不同類別藥物以及同一類別藥物中不同產(chǎn)品，對細(xì)菌耐藥的誘導(dǎo)是不同的第13頁，共26頁。氟喹諾酮類藥物的作用靶位傳統(tǒng)觀點(diǎn)：革蘭氏陰性菌：DAN旋轉(zhuǎn)酶是主要作用靶位革蘭氏陽性菌：拓樸異構(gòu)酶IV是主要作用靶位傳統(tǒng)觀點(diǎn)并不完善第14頁，共26頁。新型氟喹諾酮類藥物具有雙重功效作用于兩個靶位環(huán)丙沙星左

5、氧氟沙星諾氟沙星曲氟沙星培氟沙星作用于拓?fù)洚悩?gòu)酶加替沙星莫西沙星吉米沙星同時作用于拓?fù)洚悩?gòu)酶和DNA旋轉(zhuǎn)酶Masaya Takei，et al. Antimicrob Agents Chemother. 2001 December; 45(12): 35443547.Garrison MW，et al. Diagn Microbiol Infect Dis. 2003 Dec;47(4):587-93. 第15頁，共26頁。左氧氟沙星對肺炎鏈球菌抗菌活性跟據(jù)MPC值判斷012345616121824左氧氟沙星血藥濃度MSW的時間：0小時小時抗生素血藥濃度MPC90 8ug /mlMIC901u

6、g/ml78第16頁，共26頁。加替沙星對肺炎鏈球菌抗菌活性跟據(jù)MPC值判斷MPC902ug/mlMIC900.5ug/ml加替沙星血藥濃度MSW的時間：6小時小時抗生素血藥濃度第17頁，共26頁。莫西沙星對肺炎鏈球菌抗菌活性跟據(jù)MPC值判斷莫西沙星血藥濃度MSW的時間：24小時小時抗生素血藥濃度MPC90 1ug /mlMIC900.125ug/ml第18頁，共26頁。吉米沙星對肺炎鏈球菌抗菌活性跟據(jù)MPC值判斷吉米沙星血藥濃度MSW的時間：9小時小時抗生素血藥濃度MPC90 0.5ug /mlMIC900.063ug/ml第19頁，共26頁。氟喹諾酮類MPC與MSW不同氟喹諾酮類藥物MPC

7、與MSW差異主要源于其本身的抗菌作用特征細(xì)菌DNA旋轉(zhuǎn)酶、拓?fù)洚悩?gòu)酶為喹諾酮類作用靶位，由于各種藥物結(jié)構(gòu)差異，特別是7、8為側(cè)鏈的修飾，導(dǎo)致了它們在作用靶位的傾向性不同如對肺炎鏈球菌，左氧沙星、司巴沙星、環(huán)丙沙星的主要作用靶位為DNA旋轉(zhuǎn)酶，而8位側(cè)鏈含甲氧基的莫西沙星與加替沙星為DNA旋轉(zhuǎn)酶和拓?fù)洚悩?gòu)酶雙作用位點(diǎn)藥物第20頁，共26頁。氟喹諾酮類MPC與MSW由此導(dǎo)致兩類藥物在耐藥發(fā)生上產(chǎn)生巨大差異：對單位點(diǎn)藥物，一當(dāng)細(xì)菌靶位變異便會出現(xiàn)顯著耐藥菌株雙位點(diǎn)藥物的單一靶位變異不會改變藥物的殺菌效果，也即：即或第一步變異產(chǎn)生，低濃度藥物也可以消除變異菌株，避免進(jìn)一步的變異累加而產(chǎn)生高水平耐藥細(xì)菌

8、因此臨床中可以看到不同種類氟喹諾酮類既存在交叉耐藥，也存在耐藥分離現(xiàn)象第21頁，共26頁。目錄耐藥是細(xì)菌性感染治療面臨的難題MPC及MSW的概念和臨床意義氟喹諾酮類藥物的MPC與MSW MPC的臨床應(yīng)用 第22頁，共26頁。MPC臨床應(yīng)用如何避免細(xì)菌耐藥細(xì)菌之所以出現(xiàn)耐藥是因為抗菌藥物存在MIC和MPC之間的MSW如果要避免細(xì)菌耐藥就必須是MSW關(guān)閉，MSW愈小，抗菌藥物處在該窗口的時間愈短，細(xì)菌耐藥可能性就愈小 第23頁，共26頁。提高給藥劑量難以推廣應(yīng)用提高給藥劑量，使抗菌藥物濃度始終保持在MPC之上這樣既可以殺滅所有細(xì)菌，也可以克服耐藥菌的出現(xiàn)但實(shí)際上，由于藥物安全性問題，臨床用藥無法保

9、證無限制的提高用藥劑量因此該方法實(shí)際難以在臨床加以推廣應(yīng)用第24頁，共26頁。盡量選擇耐藥MSW窄的抗菌藥物氟喹諾酮類藥物由于其結(jié)構(gòu)差異，不同藥物MPC和MSW差別明顯結(jié)合現(xiàn)有推薦藥物給藥劑量與藥代動力學(xué)特征，左氧氟沙星（500mg，qd）、加替沙星（400mg，qd）、吉米沙星（320mg，qd）、莫西沙星（400mg，qd）Cmax分別為5.7、4.2、1.5、4.5mg/L，對肺炎鏈球菌MPC分別為8、2、0.5、1mg/L由此推測用藥后藥物濃度處于MSW的時間依次左氧氟沙星加替沙星吉米沙星莫西沙星因此莫西沙星對細(xì)菌耐藥選擇顯著低于環(huán)丙沙星、氧氟沙星、左氧氟沙星等，對于呼吸道感染應(yīng)優(yōu)先選擇這些藥物Smith HJ, et al. Antimicrobial Agents & Chemotherapy, 2004,48:3954-3958 第25頁，共26頁。加拿大對肺鏈耐喹諾酮的監(jiān)測加拿大連續(xù)近20年肺炎鏈球菌耐喹諾酮類監(jiān)測證明，長期應(yīng)用左旋氧氟沙星，是細(xì)菌對喹諾酮