(優(yōu)選)抗充血性心力衰竭藥課件

1、（優(yōu)選）抗充血性心力衰竭藥第1頁，共39頁。CHF血流動力學心功 心排空 V淤血 (體/肺循環(huán))腎血 鈉水 血容量 V壓 RAAS交感活性 迷走活性 血管收縮 HR 心負荷 室壁張力 耗氧 CO 強心苷CO 第2頁，共39頁。 心功障礙 （ 收縮功能，舒張功能） 輸出量 血管收縮 神經(jīng)激素 心肌1受體 （RAA，CA）阻抗 心收縮力順應性 水鈉潴留 順應性后負荷 血容量 心肌肥大、重構 血管肥厚、重構 靜脈淤血 回心血量前負荷 第3頁，共39頁。病因收縮物質(zhì)心肌肥大結構破壞能量生成利用能量代謝障礙鈣轉(zhuǎn)運異常鈣內(nèi)流鈣動員鈣結合障礙心肌收縮性減弱鈣復位延緩橫橋解離舒張負荷心室舒張心室內(nèi)外因素心室順

2、應性心室舒張順應性異常心力衰竭第4頁，共39頁。治療CHF藥物的分類一、正性肌力藥物1、強心苷類：2、非強心苷類：1）兒茶酚胺類：多巴胺 多巴酚丁胺 2）磷酸二酯酶抑制藥：米力農(nóng) 氨力農(nóng)二、減負荷藥1、利尿藥：氫氯噻嗪、呋塞米等2、血管擴張藥 ：肼屈嗪、硝 酸甘油、硝普鈉 哌唑嗪第5頁，共39頁。三、 RAAS抑制藥：1、血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制藥 卡托普利等2、血管緊張素（AT1）受體拮抗藥：氯沙坦3、醛固酮拮抗藥：螺內(nèi)酯四、受體阻斷藥 ：美托洛爾、卡維洛爾等。五、鈣拮抗藥： 氨氯地平等第6頁，共39頁。 強心苷類 強心苷（cardiac glycopsides）是一類具有強心作用的苷類化合物。

3、常用的有地高辛（digoxin），其他尚有洋地黃毒苷、毛花苷丙和毒毛花苷K，臨床用于治療心力衰竭和某些心律失常?！倔w內(nèi)過程】1、洋地黃毒苷脂溶性高、吸收好，T1/2達57天，屬長效制劑，大多經(jīng)肝代謝后經(jīng)腎排出，小部分具肝腸循環(huán)。2、中效制劑地高辛口服生物利用度個體差異大，臨床應注意調(diào)整劑量，T1/23336小時，大部分經(jīng)腎排泄。3、短效制劑毛花苷丙和毒毛花苷K口服吸收少，需靜脈給藥。第7頁，共39頁。第8頁，共39頁?！舅幚碜饔眉皺C制】一、對心臟的作用1、正性肌力作用：強心苷對心臟具有高度選擇性，能顯著增加衰竭心臟的收縮力，增加心輸出量，解除心衰的癥狀。特點：加快心肌纖維縮短速度，使心肌收縮敏

4、捷，舒張期相對延長。 加強衰竭心肌收縮力的同時，不增加心肌耗氧量，甚至使耗氧量降低。 降低舒張期壓力與容積，增加心輸出量第9頁，共39頁。強心苷的作用機制NKANCEAP2K+3Na+K+iNa+iCa2+iNa+iCa2+iNAK=Na+-K+-ATP酶AP=動作電位NCE=鈉鈣雙向交換第10頁，共39頁。第11頁，共39頁。強心苷作用機制抑制Na+-K+-ATP酶 正性肌力作用：酶活性部分抑制（約20） Na Na-Ca2+交換 內(nèi)Ca2+（ Ca2+內(nèi)流、釋放) 中毒機制：酶活性抑制 30% 中毒 （心律失常） 細胞內(nèi)失K+ 最大復極電位 細胞內(nèi)Ca2+堆積 后除極與觸發(fā)活動 （治療量）

5、（過量）接近閾電位 自律性 0相除極速度、幅度 傳導抑制第12頁，共39頁。 機制：強心苷與心肌細胞膜上的受體Na-K-ATP酶結合并抑制其活性，導致鈉泵失靈，使細胞內(nèi)Ca2增加。治療量強心苷抑制Na-K-ATP酶，使細胞內(nèi)Na量增加，而K減少，胞內(nèi)Na增多后通過Na- Ca2雙向交換機制使Na內(nèi)流 Ca2外流，或使Ca2 內(nèi)流 Na外流 ，最終使細胞內(nèi)Na Ca2 ，肌漿網(wǎng)攝取Ca2增加， “以鈣釋鈣”。2、減慢心率作用（負性頻率，negative chronotropic action） 強心苷心輸出量 反射性興奮迷走神經(jīng) 增加心肌對迷走神經(jīng)敏感性 （阿托品對抗） 心率第13頁，共39頁。

6、3、對傳導組織和心肌電生理特性的影響 強心苷興奮迷走神經(jīng) 心房細胞 K 外流 心肌細胞靜息電位 0相除極速率 心房傳導加快 復極加速 APD ERP竇房結細胞 K 外流治療房撲時轉(zhuǎn)為房顫的基礎竇房結自律性房室傳導 房室結細胞浦肯野細胞抑制Na-K-ATP酶 K最大舒張電位 自律性為強心苷中毒時室性心動過速或室顫的基礎第14頁，共39頁。對心肌電生理的作用 電生理特性 竇房結 心房 房室結 浦肯野纖維 自律性 降低 增高 傳導性 減慢 有效不應期 縮短 縮短第15頁，共39頁。對心電圖的影響 治療量：T波壓低，雙相，倒置 ST-T波呈魚鉤狀 P-R間期延長（房室傳導減慢） Q-T間期縮短（復極加

7、快，浦肯 野纖維、心室肌APD縮短） P-P間期延長（心率 ） 中毒量：各種心律失常第16頁，共39頁。（二）對神經(jīng)和內(nèi)分泌的作用中毒劑量的強心苷可興奮延髓極后區(qū)催吐化學感受區(qū)而引起嘔吐；可興奮交感神經(jīng)中樞，引起快速性心律失常。其減慢心率和抑制房室傳導與興奮腦干副交感神經(jīng)中樞有關能降低CHF患者血漿腎素活性，對過度激活RAAS系統(tǒng)產(chǎn)生抑制作用。（三）利尿作用強心苷對心功能不全著有明顯利尿作用。改善心功能腎血流量及腎小球濾過抑制腎小管Na-K-ATP酶 Na重吸收第17頁，共39頁。對腎臟的作用 強心苷 CO 腎血流量 Na+-K+-ATP酶 （腎小管細胞） Na+重吸收 利尿 抑制RAAS活性

8、 對血管的作用 正常人收縮血管，外周阻力增加，局部血流減少， 心衰病人強心苷抑制交感神經(jīng)，外阻降低，局部 血流增加第18頁，共39頁。（四）對血管的作用強心苷能直接收縮血管平滑肌，使外周阻力上升，此作用與交感神經(jīng)系統(tǒng)及心排血量的變化無關。但CHF患者用藥后，因交感活性降低，故外周阻力下降，心排血量及組織灌流增加，動脈壓不變或略升?！九R床應用】治療慢性心功能不全：對多種CHF均有療效對伴有心房纖顫或心室率快者療效最佳。對瓣膜病、風濕性心臟?。ǜ叨榷獍戟M窄除外）、冠狀動脈粥樣硬化性心臟病和高血壓性心臟病所致CHF療效較好。對有機械性阻塞和有能量代謝障礙CHF及肺源性心臟病、活動性心肌炎或嚴重心肌

9、損傷療效較差。第19頁，共39頁。治療某些心律失常心房纖顫：心房纖顫的主要危害是心房過多沖動下傳心室，引起心室率過快，導致循環(huán)障礙。 強心苷通過興奮迷走神經(jīng)或?qū)Ψ渴医Y的直接作用減慢房室傳導，減慢心室率，增加心排血量。但對多數(shù)患者并不能終止心房纖顫。 心房撲動：強心苷是治療心房撲動最常用的藥物心房撲動的沖動較強而規(guī)則，更易于傳入心室，故心室率快且難控制。強心苷可不均一縮短心房的ERP，使撲動變?yōu)轭潉?。心房撲動：縮短心房肌ERP，房撲 房顫 心室率 陣發(fā)性室上性心動過速：強心苷通過興奮迷走神經(jīng)，降低心房的興奮性而治療陣發(fā)性室上性心動過速。第20頁，共39頁。【不良反應及防治】 強心苷的安全范圍小，

10、且生物利用度及對強心苷敏感性的個體差異大，故易發(fā)生毒性反應。心臟反應：為強心苷最嚴重、最危險的不良反應常見表現(xiàn)1、快速性心律失常：最多見及最早見的是室性早搏。機制：抑制Na-K-ATP酶2、房室傳導阻滯：機制：興奮迷走神經(jīng)；抑制Na-K-ATP酶3、竇性心動過緩機制：興奮迷走神經(jīng)，抑制竇房結第21頁，共39頁。 胞內(nèi)Ca 2+ 后除極觸發(fā)活動 胞內(nèi)K+ 最大舒張電位 自律性 、 傳導 心律失常 強心苷 抑制Na+-K+-ATP酶 第22頁，共39頁。防治措施1、氯化鉀是治療強心苷中毒所引起的快速性心律失常的有效藥物。鉀離子能與強心苷競爭心肌細胞膜上Na-K-ATP酶，減少強心苷與酶的結合，從而

11、減輕或阻止毒性的發(fā)生和發(fā)展。但鉀離子與酶的結合比強心苷與酶的結合疏松，故鉀離子只能阻止強心苷繼續(xù)與心肌細胞的結合而不能將已與心肌細胞結合的強心苷置換出來，因此防止低血鉀比治療更重要。對并發(fā)心動過緩、傳導阻滯的中毒禁用氯化鉀，可使用阿托品治療。2、對心律失常嚴重者應使用苯妥因鈉。利多卡因可用于室性心動過速和室顫。另外，近年也有人主張用鈣拮抗藥治療。3、國外應用地高辛抗體Fab片段治療嚴重地高辛中毒，每80mgFab可拮抗1mg地高辛。第23頁，共39頁。胃腸道反應：是最常見的早期中毒癥狀表現(xiàn)：厭食、惡心、嘔吐及腹瀉等劇烈嘔吐可致失鉀而加重強心苷中毒。中樞神經(jīng)系統(tǒng)反應表現(xiàn)：眩暈、頭疼、失眠譫妄及視

12、覺障礙 為中毒的先兆，可作為停藥的指征。【給藥方法】1、全效量后再用維持量為強心苷經(jīng)典的給藥方法，此法顯效快，但易致強心苷中毒，臨床已少用。2、每日維持量法 對病情不急CHF，目前傾向小劑量維持療法，可減少中毒發(fā)生率。如地高辛每日0.25（0.1250.375），67日達穩(wěn)定有效的血藥濃度。第24頁，共39頁。 全效量法（洋地黃量、負荷量，即有 效控制癥狀的足夠劑量） 適用于急、重癥（少用，中毒率達20） 每日維持量給藥方法 地高辛 全效量0.25mg tid2 維持量 0.25mg /天 每日維持量 0.25mg /天，67天達穩(wěn)態(tài)濃度給藥方法第25頁，共39頁?！舅幬锵嗷プ饔谩靠岫　返?/p>

13、酮、鈣拮抗藥等能使地高辛血藥濃度提高，合用時應減量。苯妥因鈉能增加地高辛的清除而降低地高辛血藥濃度。擬腎上腺素藥可提高心肌自律性，使心肌對強心苷的敏感性增高，而導致強心苷中毒。排鉀利尿藥可致低血鉀而加重強心苷中毒。第26頁，共39頁。血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制藥 及血管緊張素受體拮抗藥 一、血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制藥（ACEI) 卡托普利（captopril） 依那普利（enalapril） 西拉普利（cilazapril） 貝拉普利（benazapril） 雷米普利（ramipril）第27頁，共39頁。血管緊張素原 腎素 Ang 緩激肽 PGI2、NO ACE Ang 失活肽 舒血管 抗生長增殖 收

14、縮血管 促NE釋放 促醛固酮分泌 促ET-1分泌 促細胞增殖ACE抑制劑第28頁，共39頁。1、治療CHF的作用機制 ACE抑制藥 抑制循環(huán)與局部組織ACE Ang 緩激肽 擴張血管，降低前后負荷，CO 擴張冠脈，增加冠脈供血，保護心肌，增加運動耐量 腎血管阻力，腎血流量，腎小球濾過， 尿量 減少醛固酮釋放，減輕水鈉潴留 減少NA釋放和ET-1分泌，保護心臟 抑制心肌和血管的肥厚、增生，阻止或逆轉(zhuǎn)重構肥厚第29頁，共39頁。2、臨床應用廣泛用于治療CHF 改善血流動力學，改善左心室功能 提高運動耐力，逆轉(zhuǎn)心肌重構肥厚 改善生活質(zhì)量，降低死亡率 為治療CHF的基礎藥物，與利尿藥、 地高辛合用 第

15、30頁，共39頁。利尿藥中效能：噻嗪類（氫氯噻嗪、氯酞酮、吲達帕胺等） 高效能：呋塞米、托拉塞米等 低效能：螺內(nèi)酯、阿米洛利第31頁，共39頁。一、藥理作用 水鈉排泄 血容量 前負荷 利尿藥 鈉排泄 胞內(nèi)Ca2+ 外圍阻力 后負荷 改善心功能， CO，緩解淤血癥狀第32頁，共39頁。二、臨床應用 輕度CHF單用噻嗪類 中度CHF袢利尿藥或噻嗪類和 留鉀利尿藥合用 重度CHF、慢性CHF的急性發(fā)作、 急性肺水腫呋塞米第33頁，共39頁。受體阻斷藥 美托洛爾（metoprolol） 比素洛爾（bisoprolol） 卡維洛爾（carvedilol ） CHF 交感神經(jīng)活性增高 心肌耗氧量，損傷心肌

16、 RAAS活性 受體下調(diào)（ 肌漿網(wǎng)攝入Ca 2+，加劇 CHF舒張功能障礙）第34頁，共39頁。一、藥理作用及機制 1、阻斷受體，阻斷兒茶酚胺的心臟毒性 2、上調(diào)受體恢復對兒茶酚胺的敏感性，促進 心肌舒縮功能的協(xié)調(diào)性 3、抑RAAS和精氨酸加壓素的作用，擴張血管，減輕 水鈉潴留，降低心臟前后負荷，減少心肌耗氧量 4、減慢心率，延長左室充盈時間，增加心肌血流灌注 5、抗心率失常作用，降低CHF猝死的發(fā)生率 6、卡維洛爾阻斷受體，降低后負荷。第35頁，共39頁。二、臨床應用 負性肌力作用可能使CHF惡化（1975年前禁用） 用途： 1.擴張型心肌病的CHF 2.伴有高血壓、心律失常、冠心病、心梗等 3.常規(guī)治療無效者第36頁，共39頁。應用注意 1.小劑量（大劑量可加重心衰） 2.療效發(fā)揮需23月 3.合用其他抗CHF