局部麻醉藥教學(xué)課件

1、 局部麻醉藥Local anesthetics第1頁(yè)，共29頁(yè)。局部麻醉藥 Local Anesthetics概述作用機(jī)制結(jié)構(gòu)類(lèi)型構(gòu)效關(guān)系發(fā)展第2頁(yè)，共29頁(yè)。定義：當(dāng)局部使用時(shí)能夠阻斷神經(jīng)沖動(dòng)從局部向大腦傳遞的藥物特點(diǎn)：意識(shí)清醒，無(wú)痛覺(jué)要求： 麻醉作用強(qiáng)，吸收快，作用時(shí)間長(zhǎng)； 無(wú)明顯毒性，安全范圍大，對(duì)神經(jīng)組織及其它組織無(wú)刺激性和局部毒性； 能透過(guò)粘膜并在組織中擴(kuò)散，穿透神經(jīng)組織的能力強(qiáng)； 性質(zhì)穩(wěn)定，可制成水溶液等一、概述第3頁(yè)，共29頁(yè)。二、作用機(jī)制神經(jīng)細(xì)胞在靜息時(shí)其細(xì)胞膜對(duì)k+有較大的通透性，造成膜外正內(nèi)負(fù)的膜電位。當(dāng)神經(jīng)纖維傳導(dǎo)沖動(dòng)時(shí)，發(fā)生興奮性變化，膜對(duì)離子的通透性也發(fā)生變化，此時(shí)N

2、a+可由膜外進(jìn)入膜內(nèi)而造成膜的去極化，然后又復(fù)極化。由去極化過(guò)程到復(fù)極化過(guò)程即為動(dòng)作電位的全過(guò)程。細(xì)胞某處興奮產(chǎn)生動(dòng)作電位后，可向神經(jīng)纖維四周擴(kuò)布，即稱為神經(jīng)沖動(dòng)。局部麻醉藥通過(guò)穩(wěn)定神經(jīng)細(xì)胞膜上Na+通道，降低神經(jīng)細(xì)胞興奮性，從而阻斷神經(jīng)沖動(dòng)傳導(dǎo)。 第4頁(yè)，共29頁(yè)。可卡因1884年應(yīng)用于臨床毒性大（中樞）、成癮性、水溶液不穩(wěn)定C3酰基改變苯甲?；饔米顝?qiáng)苯乙酰基作用減弱其他?；鶡o(wú)效氮上甲基去除可以保留局麻活性季胺化無(wú)效C2甲氧羰基改變以其他烷氧基取代，作用減弱甲氧羰基去除仍有效保留可卡因母核三、局麻藥的發(fā)展結(jié)構(gòu)分析法：將可卡因分子中的各個(gè)部分加以適當(dāng)簡(jiǎn)化尋找具局麻作用的基本結(jié)構(gòu)愛(ài)康寧甲醇苯甲

3、酸第5頁(yè)，共29頁(yè)。對(duì)母核進(jìn)行簡(jiǎn)化 優(yōu)卡因優(yōu)卡因局麻藥的發(fā)展將四氫吡咯環(huán)打開(kāi)可卡因具有局麻作用，毒性小，性質(zhì)穩(wěn)定第6頁(yè)，共29頁(yè)。 結(jié)論甲氧羰基和N-甲基的去除，四氫吡咯環(huán)的開(kāi)裂保留局麻作用苯甲酸酯部分必須保留 第7頁(yè)，共29頁(yè)。局麻藥的發(fā)展（1890）現(xiàn)仍應(yīng)用于臨床，水溶性小，不能注射給藥，局麻作用弱均有較強(qiáng)的局麻作用溶解性小，不能注射引導(dǎo)后來(lái)合成許多對(duì)氨基苯甲酸酯類(lèi)局麻藥（1904）愛(ài)康寧=氨代烷基側(cè)鏈第8頁(yè)，共29頁(yè)。四、結(jié)構(gòu)類(lèi)型芳酸酯類(lèi)酰胺類(lèi)氨基酮類(lèi)氨基醚類(lèi)氨基甲酸酯類(lèi)脒類(lèi)第9頁(yè)，共29頁(yè)。鹽酸普魯卡因 procaine hydrochloride4-氨基苯甲酸-2-（二乙氨基）乙酯鹽

4、酸鹽又名鹽酸奴佛卡因1、芳酸酯類(lèi)第10頁(yè)，共29頁(yè)。含有酯基酸、堿和體內(nèi)酯酶均能促使其水解。在堿性溶液中比酸性溶液中更易水解。在體內(nèi)的代謝過(guò)程也主要為水解生成對(duì)氨基苯甲酸和二乙氨基乙醇。不穩(wěn)定性：水解、易被氧化 理化性質(zhì)過(guò)敏微弱麻醉作用第11頁(yè)，共29頁(yè)。理化性質(zhì)含芳伯氨基，顯芳香第一胺類(lèi)反應(yīng) 在稀鹽酸中與亞硝酸鈉生成重氮鹽，加堿性-萘酚試液，生成猩紅色偶氮顏料。芳伯氨基的氧化是其變色的原因。其氧化受pH和溫度的影響。酸性溶液中較穩(wěn)定，堿性溶液中較易氧化。溫度高，氧化增多。紫外光、空氣中的氧、重金屬離子均可加速其氧化變色。第12頁(yè)，共29頁(yè)。合成路線（掌握）第13頁(yè)，共29頁(yè)。對(duì)易水解、易氧化

5、性加以改善，可增強(qiáng)并延長(zhǎng)其局麻作用苯環(huán)上取代基變化：空間障礙和電性因素的綜合效應(yīng)氨基上引入烷基，可增加局麻作用結(jié)構(gòu)改造第14頁(yè)，共29頁(yè)。S代替ONH代替O酯鍵變化：換以對(duì)水解作用較穩(wěn)定的功能基，產(chǎn)生了酰胺類(lèi)，氨基醚類(lèi)，氨基酮類(lèi)，氨基甲酸酯類(lèi)，脒類(lèi)等多種結(jié)構(gòu)類(lèi)型的局麻藥結(jié)構(gòu)改造第15頁(yè)，共29頁(yè)。2、酰胺類(lèi)用酰胺鍵來(lái)代替酯鍵，并將胺基和羰基的位置互換，使氮原子連接在芳環(huán)上鹽酸利多卡因 Lidocaine HydrochlorideN-（2，6-二甲苯基）-2-（二乙氨基）乙酰胺鹽酸鹽一水合物用作局部麻醉藥。作用比普魯卡因強(qiáng)，作用快，持續(xù)時(shí)間長(zhǎng)。還靜脈注射用于治療室性心動(dòng)過(guò)速和頻發(fā)室性早搏，是治

6、療室性心律失常和強(qiáng)心苷中毒引起的心律失常的首選藥物。還可用于頑固性癲癇、功能性眩暈癥以及各種疼痛的治療。 第16頁(yè)，共29頁(yè)。比普魯卡因作用強(qiáng)，維持長(zhǎng)，毒性大。原因：酰胺兩個(gè)甲基 沒(méi)有芳伯氨基水解穩(wěn)定性氧化穩(wěn)定性 利多卡因的性質(zhì)第17頁(yè)，共29頁(yè)。 利多卡因的代謝途徑 第18頁(yè)，共29頁(yè)。 利多卡因的合成（掌握）第19頁(yè)，共29頁(yè)。3、氨基酮類(lèi)羰基較酯基和酰胺鍵更穩(wěn)定 因此麻醉作用更持久。鹽酸達(dá)克羅寧Dyclonine Hydrochloride法立卡因 Falicaine 第20頁(yè)，共29頁(yè)。4、氨基醚類(lèi)普莫卡因 Pramocaine 奎尼卡因Quinisocaine 表面麻醉藥第21頁(yè)，共

7、29頁(yè)。5、氨基甲酸酯類(lèi)地哌冬Diperodon 卡比佐卡因Carbizocaine 第22頁(yè)，共29頁(yè)。6、脒類(lèi)非那卡因Phenacaine 眼科用于表面麻醉藥第23頁(yè)，共29頁(yè)。24局部麻醉藥的結(jié)構(gòu)與作用局麻藥通常含有如下基本結(jié)構(gòu)，包括三個(gè)部分：親脂性芳香環(huán)；中間連接功能基；親水性胺基。親脂性芳環(huán)部分保證藥物分子具有相當(dāng)?shù)闹苄?。親水性胺基部分通常為叔胺結(jié)構(gòu)（因其刺激性較輕），既保證藥物分子具有一定水溶性以利轉(zhuǎn)運(yùn)，也提供了與Na+通道受點(diǎn)部位結(jié)合的結(jié)構(gòu)基礎(chǔ)。親脂性的頭部中間連接鏈親水性的尾部第24頁(yè)，共29頁(yè)。25局麻藥的解離與其作用 第25頁(yè)，共29頁(yè)。五、局部麻醉藥的構(gòu)效關(guān)系 烷基以34個(gè)碳原子時(shí)活性最強(qiáng)，也可以是脂環(huán)胺第26頁(yè)，共29頁(yè)。1普魯卡因是由_的結(jié)構(gòu)改造和簡(jiǎn)化而合成的。2. 鹽酸普魯卡因不穩(wěn)定是由于結(jié)構(gòu)中的_易發(fā)生水解，而結(jié)構(gòu)中還具有的_容易氧化變色。思考題：為什么利多卡因比普魯卡因穩(wěn)定？鹽酸普魯卡因配成注射液時(shí)需注意哪些問(wèn)題？第27頁(yè)，共29頁(yè)。學(xué)習(xí)要求掌握局部麻醉藥的結(jié)構(gòu)