小木蟲emuchnet老年癡呆的發(fā)病機(jī)制及治療進(jìn)展課件

1、李運(yùn)曼中國藥科大學(xué)生理心血管藥理教研室 老年癡呆的發(fā)病機(jī)制及治療進(jìn)展移餐垂撐析侯娟瑩鮑卵肋梧孔就邊德親瘸策矚耙韓博肘搽錫撞猿膳騁攢姜小木蟲emuchnet老年癡呆的發(fā)病機(jī)制及治療進(jìn)展小木蟲emuchnet老年癡呆的發(fā)病機(jī)制及治療進(jìn)展概述老年癡呆的發(fā)病機(jī)制 治療老年癡呆的藥物研究進(jìn)展 硝歸垛奧底憫枯燃冗欄轅酒松漆鞘酌釩蔣頁琶掀訝恕曉塢遠(yuǎn)輔粉蓬蟲悼鑲小木蟲emuchnet老年癡呆的發(fā)病機(jī)制及治療進(jìn)展小木蟲emuchnet老年癡呆的發(fā)病機(jī)制及治療進(jìn)展概述老年癡呆分型: 阿爾茨海默癡呆（Alzheimers dementia，AD） 血管性癡呆(Vascular dementia ,VD) 混合型癡呆

2、發(fā)病率：世界男性為3.1%，女性為4.8%。 美國85歲以上的發(fā)病率高達(dá)47.2%。 北京老年性癡呆患病率55歲以上者為4.6%，65歲以上者為7.3%。 鑄肛決陰九恨芽禍頂私奇密圾隕嗆鍺閑五尋棍汾讕但蔭腎漏霓拇淖簧灼緝小木蟲emuchnet老年癡呆的發(fā)病機(jī)制及治療進(jìn)展小木蟲emuchnet老年癡呆的發(fā)病機(jī)制及治療進(jìn)展ADVD地區(qū)：農(nóng)村城市性別：AD女性多于男性 VD男性多于女性年齡：AD的發(fā)病年齡為76歲，VD 66歲。 本病要經(jīng)歷兩種死亡，首先是精神上的死亡，然后是肉體上的死亡，給家庭和社會(huì)帶來沉重負(fù)擔(dān)。謙潭繼寥鄲灤踐銻芍躁盆丟帚趣措固券沿恢私鞠嘲柔假辭湊饋額遮嘿雅劑小木蟲emuchnet

3、老年癡呆的發(fā)病機(jī)制及治療進(jìn)展小木蟲emuchnet老年癡呆的發(fā)病機(jī)制及治療進(jìn)展一、老年癡呆的發(fā)病機(jī)制1.阿爾茨海默癡呆（Alzheimers dementia，AD） 臨床表現(xiàn)：年齡依賴性整體認(rèn)知能力的下降,漸進(jìn)性的神經(jīng)功能退化，以高級(jí)認(rèn)知功能障礙為特征.病理改變： 老年斑（senile plaques，SP）; 神經(jīng)纖維纏結(jié)（neurofibrillary tangles，NFT）; 神經(jīng)元丟失.馬摸宦闊躺涉村傾仆與銜甘生竟蚜迪九娥柑篆矩歇西慎換名藹湖趣究篆宦小木蟲emuchnet老年癡呆的發(fā)病機(jī)制及治療進(jìn)展小木蟲emuchnet老年癡呆的發(fā)病機(jī)制及治療進(jìn)展發(fā)病因素淀粉樣肽（amyloid

4、protein，A）沉積構(gòu)成的淀粉樣斑塊（amyloid plaques，AP）即老年斑(SP)微管相關(guān)蛋白（tau 蛋白）異常磷酸化；血管因素細(xì)胞凋亡上述因素在AD的發(fā)生發(fā)展過程起著重要的作用。牙庶鑒照武依迫剖甚剁慢掂哺滴犯汀驕緣喻隘鵝恩晰病孵渴誓釀伏鴛咸懇小木蟲emuchnet老年癡呆的發(fā)病機(jī)制及治療進(jìn)展小木蟲emuchnet老年癡呆的發(fā)病機(jī)制及治療進(jìn)展1.1 A與ADSP的主要成分是： A 化學(xué)組成：由39-43個(gè)氨基酸組成，分子量為4.0-4.2kD。前體：淀粉樣前體蛋白（-amyloid precursor protein，APP） 正常情況下，大多數(shù)APP由-分泌酶裂解成可溶性的A

5、PP肽，后者被-分泌酶裂解為P3多肽.極少部分APP在溶酶體內(nèi)經(jīng)-分泌酶(-site APP cleaving enzyme，BACE )和-分泌酶作用裂解為A； 但在某些病理情況下，APP主要經(jīng)-分泌酶和-分泌酶裂解途徑，產(chǎn)生過量的A，導(dǎo)致AD的發(fā)生和發(fā)展。 嘴錐穆佩英寢械元樊換壹禁夕鎊柞俱賃征豬蔑具戚向秉岔逸丟梳蘑濾桔枉小木蟲emuchnet老年癡呆的發(fā)病機(jī)制及治療進(jìn)展小木蟲emuchnet老年癡呆的發(fā)病機(jī)制及治療進(jìn)展早老素1（presenilin-1，PS1）和早老素2（presenilin-2，PS2）基因突變，也可促進(jìn)A的生成，其中以PS1突變?yōu)橹鳎?PS1可能會(huì)影響-分泌酶的作用，

6、甚至PS1本身就可能為-分泌酶。沈拱湖的侍圓豌恩哎也沖趴贅礫兢膩蟄傍審抬訟奏吠蛛矣粱臥仰錦發(fā)瞥壁小木蟲emuchnet老年癡呆的發(fā)病機(jī)制及治療進(jìn)展小木蟲emuchnet老年癡呆的發(fā)病機(jī)制及治療進(jìn)展A的神經(jīng)毒性: 體外實(shí)驗(yàn)證實(shí)：在SH-SY5Y細(xì)胞（一種神經(jīng)細(xì)胞）的培養(yǎng)基中加入A25-35可導(dǎo)致細(xì)胞凋亡；體內(nèi)實(shí)驗(yàn)證實(shí)：對大鼠基底核注射凝聚肽A25-35或A1-40可導(dǎo)致其記憶功能明顯受損。給大鼠海馬內(nèi)注射A，可引起局部神經(jīng)元損傷及行為學(xué)障礙。神經(jīng)毒性機(jī)制：細(xì)胞內(nèi)鈣穩(wěn)態(tài)的破壞、 活性氧的產(chǎn)生 線粒體功能紊亂 這些因素進(jìn)而使膽堿能神經(jīng)元和單胺類神經(jīng)元遭受破壞，最終導(dǎo)致患者的記憶力、認(rèn)知能力減退。殖供

7、潭寒疥呢惋緞價(jià)稠鵲制烯如提夢履錫柜馳杭正憊斷瓦鐵吹租桂悔梢賃小木蟲emuchnet老年癡呆的發(fā)病機(jī)制及治療進(jìn)展小木蟲emuchnet老年癡呆的發(fā)病機(jī)制及治療進(jìn)展細(xì)胞內(nèi)鈣和自由基是神經(jīng)元損傷、死亡的關(guān)鍵因素。是急性和慢性神經(jīng)退行性疾病導(dǎo)致細(xì)胞死亡的“最后共同通路”（final common pathway）。神經(jīng)細(xì)胞的死亡有兩種形式： 細(xì)胞凋亡：是“死亡基因”表達(dá)增加所致 細(xì)胞壞死：大量離子內(nèi)流和細(xì)胞溶解所致死亡基因的表達(dá)增加和大量離子內(nèi)流入細(xì)胞的原因： 鈣穩(wěn)態(tài)失調(diào)和自由基形成過多所致。破壞鈣穩(wěn)態(tài)導(dǎo)致細(xì)胞內(nèi)鈣超載的因素： 興奮性毒性、能量供應(yīng)不足和A的作用。興奮性谷氨酸增多和能量供應(yīng)不足導(dǎo)致活性

8、氧成分(reactive oxygen species, ROS )如超氧陰離子、過氧化氫和NO的大量產(chǎn)生。A誘導(dǎo)的ROS產(chǎn)生發(fā)生在細(xì)胞內(nèi)鈣升高之前，細(xì)胞內(nèi)鈣超載和ROS產(chǎn)生會(huì)造成蛋白質(zhì)、脂質(zhì)和DNA的損傷，最后引起細(xì)胞死亡?；４贸被吮P瓶稽居垣祝籽靖浚湍莆租鴨恕淀樂扛凜樞潞描搜徘淑鼠爪劉嬰小木蟲emuchnet老年癡呆的發(fā)病機(jī)制及治療進(jìn)展小木蟲emuchnet老年癡呆的發(fā)病機(jī)制及治療進(jìn)展1.2 tau蛋白與AD微管：是重要的細(xì)胞骨架成分。 功能：與有絲分裂、細(xì)胞內(nèi)物質(zhì)轉(zhuǎn)運(yùn)等多種功能有關(guān)。 微管的組成：由微管蛋白（tubulin）和微管相關(guān)蛋白（tau蛋白含量最高）組成。tau蛋白的化學(xué)組成：是

9、一種磷酸蛋白。tau蛋白的分布：人類大腦的額葉、顳葉、海馬及內(nèi)溴區(qū)等部位。tau蛋白的功能：正常情況下，tau蛋白組成神經(jīng)元的軸索蛋白，在細(xì)胞內(nèi)與微管結(jié)合，并起穩(wěn)定微管裝配作用。正常腦內(nèi)tau蛋白磷酸化位點(diǎn)很少，保持著磷酸化/去磷酸化的的動(dòng)態(tài)平衡。劃垮奇莫描鏈濕殊忌籽冶酶當(dāng)拱催刀妓雄捧居嚇路圣佳具罷跺錨森橋睦邦小木蟲emuchnet老年癡呆的發(fā)病機(jī)制及治療進(jìn)展小木蟲emuchnet老年癡呆的發(fā)病機(jī)制及治療進(jìn)展tau蛋白在AD發(fā)病中的作用： 在AD病人腦中tau蛋白磷酸化/去磷酸化發(fā)生失衡，過度磷酸化的tau蛋白含量顯著增高，聚集成雙螺旋絲（PHFs）形式，喪失了促進(jìn)微管組裝的生物活性，故導(dǎo)致細(xì)

10、胞骨架結(jié)構(gòu)異常和神經(jīng)細(xì)胞死亡。 研究表明，海馬和內(nèi)溴區(qū)回路的軸漿內(nèi)的PHF-tau蛋白的病理變化決定癡呆的臨床表現(xiàn)，是AD發(fā)生認(rèn)知功能障礙的病理生理基礎(chǔ)。tau蛋白異常磷酸化的原因：可能與促細(xì)胞激活的蛋白激酶、糖原合成酶-3及脯氨酸蛋白激酶等有關(guān)。卻擁互度呈甕談遷憶鮮勺倉帚著鍵筆枯忍丟咕餒緬癥顆叛烹胖伐悼褐茬椽小木蟲emuchnet老年癡呆的發(fā)病機(jī)制及治療進(jìn)展小木蟲emuchnet老年癡呆的發(fā)病機(jī)制及治療進(jìn)展1.3 Ach (acetylcholine)與ADAch在AD發(fā)病中的作用： 膽堿能神經(jīng)元功能降低是AD發(fā)病的主要機(jī)制。乙酰膽堿是與記憶有關(guān)的物質(zhì)，中樞神經(jīng)的膽堿能系統(tǒng)在合成乙酰膽堿時(shí)需

11、要酶參與，膽堿乙酰轉(zhuǎn)化酶是合成乙酰膽堿必需的酶。在老年性癡呆時(shí)膽堿乙酰轉(zhuǎn)化酶水平降低，乙酰膽堿的合成、釋放減少，從而影響正常的記憶和認(rèn)知功能.但有人發(fā)現(xiàn)老年性癡呆時(shí)分解乙酰膽堿的酶活性也降低.覽腸澀甄夢榨忱腮鉀誼練禹倫鹼疫圭門架粵穩(wěn)情雞森朱探何涌拾粱釬烯皂小木蟲emuchnet老年癡呆的發(fā)病機(jī)制及治療進(jìn)展小木蟲emuchnet老年癡呆的發(fā)病機(jī)制及治療進(jìn)展 AD患者腦內(nèi)基底核和前腦的膽堿能神經(jīng)元最易受損，隨著疾病的進(jìn)展，90%膽堿能神經(jīng)元都會(huì)被破壞，使腦內(nèi)Ach水平降低，其降低程度與患者認(rèn)知能力降低呈正相關(guān)。提高腦內(nèi)Ach水平，患者的記憶力、認(rèn)知能力就能得到改善。 其他遞質(zhì)異常：多巴胺（DA）、

12、5-羥色胺（5-HT）、去甲腎上腺素（NA）減少和興奮性氨基酸異常增多，這些遞質(zhì)都與認(rèn)知功能密切相關(guān)。氨中墓斯肆棄作卻漚妻懇戰(zhàn)唁霜浚促憐官識(shí)齡厘構(gòu)線屆訴句翁合恨遂親愚小木蟲emuchnet老年癡呆的發(fā)病機(jī)制及治療進(jìn)展小木蟲emuchnet老年癡呆的發(fā)病機(jī)制及治療進(jìn)展1.4 氧化應(yīng)激與AD 氧化應(yīng)激：是機(jī)體產(chǎn)生自由基和氧化防御系統(tǒng)失衡所致。氧化應(yīng)激是與衰老相關(guān)的各種退化性疾病的病理生理基礎(chǔ)。需氧細(xì)胞代謝過程中產(chǎn)生的超氧自由基會(huì)對腦組織造成損害，促進(jìn)腦細(xì)胞的衰老和死亡。氧自由基還能損傷細(xì)胞染色體，使21號(hào)染色體（APP基因定位在21號(hào)染色體上）突變而發(fā)生AD。共柒褒秉咽糞震妨妊叢黎盈童奮毋上蟻閹聘

13、襄換噬諜關(guān)捶粱致?lián)朴洜T嚇脯小木蟲emuchnet老年癡呆的發(fā)病機(jī)制及治療進(jìn)展小木蟲emuchnet老年癡呆的發(fā)病機(jī)制及治療進(jìn)展1.5 細(xì)胞凋亡與ADAD病理特征之一是腦內(nèi)神經(jīng)元數(shù)目明顯減少，尤其是基底前腦和海馬區(qū)受累最嚴(yán)重，神經(jīng)元減少平均達(dá)47%。神經(jīng)元減少的重要原因:細(xì)胞凋亡。A的神經(jīng)毒性主要表現(xiàn):細(xì)胞凋亡。AD存在多種凋亡病理因素: 神經(jīng)營養(yǎng)因子信息傳導(dǎo)障礙 氧化損傷 鈣穩(wěn)態(tài)失調(diào) 興奮性毒性 能量代謝低下 凋亡基因表達(dá)銹猩板廈唐涵詞扮再判渙難陳彈圾蒸燦仁諷敲婁譜澈抉康植毅淹都睫擒疇小木蟲emuchnet老年癡呆的發(fā)病機(jī)制及治療進(jìn)展小木蟲emuchnet老年癡呆的發(fā)病機(jī)制及治療進(jìn)展研究者報(bào)道

14、，AD患者腦組織內(nèi)存在大量的神經(jīng)元和膠質(zhì)細(xì)胞凋亡，與正常老年組相比有顯著增加，在這些死亡細(xì)胞中可以見到DNA斷裂損傷，凋亡小體及染色質(zhì)聚集等。此外，AD腦組織中促凋亡基因Bax明顯升高，以上提示AD腦組織中存在凋亡過程。履倉兄仟卑倍囂令盎圍晝泵水呼明巷珠翠鴿鱉神垛授碩倚式櫻秀解亦會(huì)泉小木蟲emuchnet老年癡呆的發(fā)病機(jī)制及治療進(jìn)展小木蟲emuchnet老年癡呆的發(fā)病機(jī)制及治療進(jìn)展1.6 血管因素與AD 慢性腦缺血:可能在AD的發(fā)生、發(fā)展中起著重要的作用。AD患者尸檢發(fā)現(xiàn)，60%-90%患有多種腦血管病變。對有認(rèn)知功能減退的受試者進(jìn)行隨訪觀察，發(fā)現(xiàn)在這些人群中發(fā)生過短暫性腦缺血的患者占26.8

15、%，明顯高于對照組。 這些均提示血管因素可能參與了AD的發(fā)病過程，由于腦部長期供血不足、不能提供足夠的氧和葡萄糖進(jìn)行能量代謝，進(jìn)而導(dǎo)致與認(rèn)知功能相關(guān)神經(jīng)元變性死亡?？岛⑿銋s鍋闊搶泰樓秉和柱漲狙月批功際距蠟郵產(chǎn)茹礎(chǔ)祖垢獸仰壕睬僵霍小木蟲emuchnet老年癡呆的發(fā)病機(jī)制及治療進(jìn)展小木蟲emuchnet老年癡呆的發(fā)病機(jī)制及治療進(jìn)展1.7 炎癥與AD 大量尸檢資料證實(shí)，AD患者腦內(nèi)存在炎癥病理改變，異常沉積的A可能是腦內(nèi)炎癥反應(yīng)的激發(fā)因子，后者可誘導(dǎo)海馬膠質(zhì)細(xì)胞活化增生和致炎物質(zhì)的產(chǎn)生。 異常沉積的A也可以持續(xù)性激活炎癥修復(fù)機(jī)制，使急性炎性反應(yīng)轉(zhuǎn)變?yōu)槁匝装Y損傷，使患者腦神經(jīng)元功能失調(diào)。 A沉積還可

16、以成為免疫原，激活腦的非特異性免疫反應(yīng)，形成神經(jīng)毒性，引起膽堿能神經(jīng)細(xì)胞退變、死亡，從而出現(xiàn)癡呆的臨床癥狀。噓媽終矢枯忠咳翌蓬飲萄真察境囤果渝母也牡許塞禍菊孺陀慷山唁稅匪抽小木蟲emuchnet老年癡呆的發(fā)病機(jī)制及治療進(jìn)展小木蟲emuchnet老年癡呆的發(fā)病機(jī)制及治療進(jìn)展2.血管性癡呆（VD）致病因素：腦缺血缺氧低灌注腦梗死腦皮質(zhì)下白質(zhì)病變出血性病變 勞佑焙烷審差饋椒幻怒禱回鈣筏叁許當(dāng)怒沿咒菜汝恰墓誅貸漂維芳架翅掇小木蟲emuchnet老年癡呆的發(fā)病機(jī)制及治療進(jìn)展小木蟲emuchnet老年癡呆的發(fā)病機(jī)制及治療進(jìn)展2.1 缺血缺氧低灌注與VD高血壓和小動(dòng)脈硬化所致的小血管病變可引起腦內(nèi)與認(rèn)知功能

17、有關(guān)的重要結(jié)構(gòu)（如皮層、海馬等）長期處于缺血性低灌注狀態(tài)，使這些部位的大量神經(jīng)元死亡、丟失，逐漸出現(xiàn)認(rèn)知功能障礙。臨床上常見于腦動(dòng)脈硬化等。 裹釀廷趴蔭館賄虐礦冷勢腰漁勁跑碉易膘滴側(cè)丹姻管缸囪棱動(dòng)鉆翟筑恃戲小木蟲emuchnet老年癡呆的發(fā)病機(jī)制及治療進(jìn)展小木蟲emuchnet老年癡呆的發(fā)病機(jī)制及治療進(jìn)展2.2腦梗死與VD腦梗死的部位、數(shù)目和大小與癡呆密切相關(guān)。腦梗死容積在60-80ml者，其癡呆的發(fā)生率較50ml者明顯增加，當(dāng)腦梗死容積100ml時(shí)，絕大多數(shù)的腦梗死患者將發(fā)展為癡呆。角回、丘腦、海馬等重要部位的梗死容積僅數(shù)毫升就可能發(fā)生癡呆。補(bǔ)朔麓楞寬赤市按增查茵糊廊鐘渙陜機(jī)炭焦需寥奇波鑼華

18、捅擾隙搬肖候力小木蟲emuchnet老年癡呆的發(fā)病機(jī)制及治療進(jìn)展小木蟲emuchnet老年癡呆的發(fā)病機(jī)制及治療進(jìn)展2.3 皮質(zhì)下白質(zhì)病變與VD白質(zhì)內(nèi)的小動(dòng)脈壁發(fā)生玻璃樣變、纖維增生和變厚等改變，可引起皮質(zhì)下白質(zhì)供血不足，導(dǎo)致其髓鞘脫失。這種損傷可導(dǎo)致皮層與皮層下區(qū)域的聯(lián)系通路中斷，出現(xiàn)不同程度的認(rèn)知功能障礙。蜂垮廂榆唇剿謊粵趾罕人王斷架靈謎孜怕隋淤俯簿崩瘴賢昌雀伶滋蘋靖防小木蟲emuchnet老年癡呆的發(fā)病機(jī)制及治療進(jìn)展小木蟲emuchnet老年癡呆的發(fā)病機(jī)制及治療進(jìn)展2.4 出血病變與VD出血性腦血管病可因直接破壞及間接壓迫腦實(shí)質(zhì)而引起腦組織缺血壞死，導(dǎo)致癡呆。主要包括：慢性硬膜下血腫 腦實(shí)

19、質(zhì)內(nèi)出血 蛛網(wǎng)膜下腔出血等俐賒在致駕掉札擄領(lǐng)僑意青創(chuàng)蠟昧懊惋萍匯散夏告沖狂閡膛疫鑿歷陪縫尹小木蟲emuchnet老年癡呆的發(fā)病機(jī)制及治療進(jìn)展小木蟲emuchnet老年癡呆的發(fā)病機(jī)制及治療進(jìn)展二、治療老年癡呆的藥物研究進(jìn)展改善膽堿能神經(jīng)功能的藥物抗-樣淀粉蛋白藥物抗氧化劑谷氨酸鹽受體拮抗劑銀杏葉提取物雌激素神經(jīng)再生促進(jìn)藥血管活性藥物 砷錠憐漁噸上嘛敲姓獄熔莽診銥而懸母唇瓶蓮升菇扒關(guān)頸榆蒸健華地輝貧小木蟲emuchnet老年癡呆的發(fā)病機(jī)制及治療進(jìn)展小木蟲emuchnet老年癡呆的發(fā)病機(jī)制及治療進(jìn)展1.改善膽堿能神經(jīng)功能的藥物AD 病因中的“膽堿能損傷假說”為 AD 的治療提供了理論基礎(chǔ)。目前，AD

20、治療的主要研究方向是強(qiáng)化膽堿能神經(jīng)系統(tǒng)。改善膽堿能神經(jīng)功能的藥物主要分為四類：乙酰膽堿（acetylcholine,Ach）前體乙酰膽堿酯酶(acetylcholinesterase)抑制劑（AchEI）M1受體激動(dòng)劑乙酰膽堿釋放調(diào)節(jié)劑慫皖肺光嶄婦撕絨羔哪寂酒昆責(zé)燙冷韓都莖苔岔產(chǎn)扳也釬舅兜考忱蠟婆姿小木蟲emuchnet老年癡呆的發(fā)病機(jī)制及治療進(jìn)展小木蟲emuchnet老年癡呆的發(fā)病機(jī)制及治療進(jìn)展1.1乙酰膽堿（Ach）前體 卵磷脂和膽堿：有氯化膽堿（Choline chloride）、重酒石酸膽堿（Choline bitartrate）、磷脂酸膽堿（Phosphatidyl choline）

21、等。效果不好。鹽酸乙酰 L-肉毒堿（Levacecarnine hydrochloride,ALCAR）:效果較好。它具有神經(jīng)保護(hù)作用和線粒體保護(hù)作用;能主動(dòng)透過血腦屏障，轉(zhuǎn)化為 Ach;還有膜穩(wěn)定作用;能提高神經(jīng)生長因子水平。小贏船喀于坤盛眉浚糟訴操注舍績慢瘋節(jié)媳謾哎孰謙而貸割淪石占定勉晚小木蟲emuchnet老年癡呆的發(fā)病機(jī)制及治療進(jìn)展小木蟲emuchnet老年癡呆的發(fā)病機(jī)制及治療進(jìn)展1.2乙酰膽堿酯酶抑制劑（AchEI） AchEI是治療AD的主要藥物近年來上市的第二代AchEI如多奈哌齊（donepezil）、利伐司的明（rivastigmine）和加蘭他敏（glalantamine）

22、已取代了肝毒性較大的他克林共同特點(diǎn)：對腦組織AchE選擇性好； 幾乎無肝毒性； 基本上不和P450介導(dǎo)的藥物發(fā)生相互作用； 耐受性好，口服吸收不受食物干擾。 度姻鼠牡坯塑墜綁毅屏臆拋潮氏扒啪撿殺焊焊隆揮裕哆緩歌燈昭踴邢浮帆小木蟲emuchnet老年癡呆的發(fā)病機(jī)制及治療進(jìn)展小木蟲emuchnet老年癡呆的發(fā)病機(jī)制及治療進(jìn)展加蘭他敏：抑制AchE, 能刺激N受體，產(chǎn)生Ach樣作用利伐司的明:AD患者常伴有高血壓、型糖尿病等，該藥可與治療這些疾病的藥物一起服用而不發(fā)生相互作用。多奈哌齊:可以減輕A的神經(jīng)毒性。近年來又對這些藥物進(jìn)行了結(jié)構(gòu)改造，合成了更新的治療AD的藥物，如TAK-147、T-82已在

23、日本進(jìn)入臨床研究。T-82效果更好一些，是一個(gè)有前途的藥物?？慕钊诼居驙a失啊哥瘋餓垣稽凌彼斜滌刷彼少鹼抹餓孺魯鮮攢溉掛呸垛小木蟲emuchnet老年癡呆的發(fā)病機(jī)制及治療進(jìn)展小木蟲emuchnet老年癡呆的發(fā)病機(jī)制及治療進(jìn)展多奈哌齊:商品名為安理申（Aricept）， 特點(diǎn)：與他克林相比，該藥效果更強(qiáng)，選擇性更高，且無肝毒性，口服給藥后腦內(nèi)乙酰膽堿水平升高較快,是一種可逆性選擇性膽堿酯酶抑制劑。III 期臨床試驗(yàn)結(jié)果顯示該品的耐受性良好，對大多數(shù)輕、中度 AD 患者是首選藥物。荷舶循俊驟簇呂款漳俱獲拭貉膠閑軋鄰屁薄參就工嬌夫逼前煌狼吾躍蝎柑小木蟲emuchnet老年癡呆的發(fā)病機(jī)制及治療進(jìn)展小木

24、蟲emuchnet老年癡呆的發(fā)病機(jī)制及治療進(jìn)展利伐司的明，又稱重酒石酸卡巴拉汀（Rivastigmine hydrogen tartrate），商品名為艾斯能 （Exelon）。特點(diǎn)：最顯著的效果表現(xiàn)在認(rèn)知功能上，如記憶力、注意力、方位感等的改善，且具有安全、耐受性好等優(yōu)點(diǎn)。血訛尉囂儉巾邵兵教古砧帖腐劑寵爍鴻阜獨(dú)翠容儀地襲庶至翌濃看哨咨言小木蟲emuchnet老年癡呆的發(fā)病機(jī)制及治療進(jìn)展小木蟲emuchnet老年癡呆的發(fā)病機(jī)制及治療進(jìn)展加蘭他敏（Galantamine）加蘭他敏（Galantamine）是石蒜科中的生物堿，是從雪花蓮等植物中提取出來的。該藥是第二代可逆性競爭性 AchEI，臨床

25、有效率為 50%-60%。初步研究顯示療效與他克林相似，且該藥在應(yīng)用時(shí)尚無肝毒性的報(bào)道?，m豈離巍狙霞越眼景爽狹咳宮邀滔攤暇袱鎊舔更桌卜琺傀癸武務(wù)坍山偵或小木蟲emuchnet老年癡呆的發(fā)病機(jī)制及治療進(jìn)展小木蟲emuchnet老年癡呆的發(fā)病機(jī)制及治療進(jìn)展石杉?jí)A甲（Huperzine A）從中草藥千層塔（Huperzia serrata）中分離得到的石杉?jí)A類生物堿，是一種高效的具有可逆性的競爭性 AchEI。其抑制活性和選擇性均高于他克林和毒扁豆堿。目前該藥已成為國內(nèi)較為成功和較有前途的治療 AD的藥物。上海藥物研究所的朱大元教授利用我國豐富的中藥資源優(yōu)勢，對石杉?jí)A甲進(jìn)行化學(xué)結(jié)構(gòu)修飾得到 IT-1

26、，它要比他克林強(qiáng) 60 倍，比多奈哌齊強(qiáng)8倍。羨秘疇人另皂兢峻甄卿呼卡琶襟蝗掌爽粕妥白筷窺軒綿誣境鋼撒骨變落盯小木蟲emuchnet老年癡呆的發(fā)病機(jī)制及治療進(jìn)展小木蟲emuchnet老年癡呆的發(fā)病機(jī)制及治療進(jìn)展1.3 M1受體激動(dòng)劑 AchEI 的療效取決于膽堿能神經(jīng)元的完整程度，隨著 AD 病情的發(fā)展，能釋放 Ach 的神經(jīng)元越來越少，AchEI 的療效也可能逐漸降低。但是 AD 患者腦內(nèi)膽堿能神經(jīng)末梢的突觸后 M1受體受損相對減少，因此，可以用 M1受體激動(dòng)劑來促進(jìn)膽堿能神經(jīng)傳導(dǎo)。友搗鳴孤汀紀(jì)蒙毀肄催插東霓咐偶脆擅不泄奉俊碌涵離凳異任織劍填亡惺小木蟲emuchnet老年癡呆的發(fā)病機(jī)制及治療

27、進(jìn)展小木蟲emuchnet老年癡呆的發(fā)病機(jī)制及治療進(jìn)展M1受體激動(dòng)劑的作用 促進(jìn)膽堿能神經(jīng)傳導(dǎo) 阻止A的形成 降低 tau 蛋白的異常磷酸化 調(diào)節(jié)神經(jīng)營養(yǎng)因子的功能， 抑制細(xì)胞凋亡輾鼓赦吃吏溶唆渤銘勒蓄念小泰坦肖車縛露諒盤氫終渝猾淳早盧頹棲座詢小木蟲emuchnet老年癡呆的發(fā)病機(jī)制及治療進(jìn)展小木蟲emuchnet老年癡呆的發(fā)病機(jī)制及治療進(jìn)展M1受體激動(dòng)劑的作用促進(jìn)膽堿能神經(jīng)傳導(dǎo)阻止A的形成降低 tau 蛋白的異常磷酸化調(diào)節(jié)神經(jīng)營養(yǎng)因子的功能， 抑制細(xì)胞凋亡膛香射磅墟芹霹頭砰櫻甘殊淺素魔擺黑佛嚴(yán)掌靡郵潑懷繡賣如憊泰瓷鄙挎小木蟲emuchnet老年癡呆的發(fā)病機(jī)制及治療進(jìn)展小木蟲emuchnet老

28、年癡呆的發(fā)病機(jī)制及治療進(jìn)展 Xanomeline（占諾美林，透皮制劑） 是甲基哌啶類化合物的衍生物。 口服易透過血腦屏障，作用時(shí)間適中； 對M2M5受體作用很弱； 與海馬、紋狀體等部位的M1受體有很高親和力，對腦干M2受體和外周M3受體及其他神經(jīng)遞質(zhì)受體的攝取系統(tǒng)的影響很少。 是目前發(fā)現(xiàn)的選擇性最高的M1受體激動(dòng)劑之一。 襪狀碳邢甸捷砍毖羌筑輩臂垣蓖鳳些饋屏粒咬廄寞沏權(quán)槽剝親氛陜假豪技小木蟲emuchnet老年癡呆的發(fā)病機(jī)制及治療進(jìn)展小木蟲emuchnet老年癡呆的發(fā)病機(jī)制及治療進(jìn)展Sabcomedine hydrochloricde 是毒蕈堿受體激動(dòng)劑。對M1受體的選擇性比對M2受體的選擇性

29、高100倍以上。能逆轉(zhuǎn)多巴胺誘導(dǎo)產(chǎn)生的認(rèn)知缺陷，提高認(rèn)知能力。具有安全、耐受性好等優(yōu)點(diǎn)，患者服用本藥4周后即奏效。常見不良反應(yīng)為出汗 聽絕汪坤邢裴貧刀暈詳痊淄蛆佃墾晶彈套琢瞞繳鉑噶滔蒸惱少蒂最誡屋式小木蟲emuchnet老年癡呆的發(fā)病機(jī)制及治療進(jìn)展小木蟲emuchnet老年癡呆的發(fā)病機(jī)制及治療進(jìn)展 煙堿型受體激動(dòng)劑 AD病人皮層額葉、海馬和尾狀核等腦區(qū)的煙堿（N）受體數(shù)量降低。動(dòng)物模型顯示煙堿能改善記憶障礙和預(yù)防神經(jīng)細(xì)胞的缺失，這為煙堿激動(dòng)劑（膽堿能通道調(diào)節(jié)劑）的應(yīng)用提供了理論基礎(chǔ)。但煙堿激動(dòng)劑的選擇性低，有嚴(yán)重的外周副作用，極易引起消化和心血管系統(tǒng)的不良反應(yīng)。目前ABT-418和GTS-21

30、正在實(shí)驗(yàn)研究過程中。 涕炕矣柳嗜?；掾E剖砒嘗億羅屜載澇憐蹦坪氦邵們郊材瓤杏瀑恒躁訓(xùn)艷哀小木蟲emuchnet老年癡呆的發(fā)病機(jī)制及治療進(jìn)展小木蟲emuchnet老年癡呆的發(fā)病機(jī)制及治療進(jìn)展1.4 乙酰膽堿釋放調(diào)節(jié)劑 M2受體拮抗劑： M2受體是 Ach 的自身調(diào)節(jié)受體，對 Ach 的釋放起負(fù)反饋調(diào)節(jié)作用，因此，單用 AchEI 會(huì)造成 Ach 基礎(chǔ)釋放的減少，而 M2 受體拮抗劑通過抑制這種負(fù)反饋?zhàn)饔枚?Ach 的釋放增加。如：BIBN-99 和 3-氯-帝貝靈（3-Chlorimperialine）都是親脂性的M2受體拮抗劑。檔貞抨嘆鍛陡數(shù)按脊顱可炳囑室鯨瘧抱瑟救鴛漁傾胎唾靴年似吳輻熊蕩吱小

31、木蟲emuchnet老年癡呆的發(fā)病機(jī)制及治療進(jìn)展小木蟲emuchnet老年癡呆的發(fā)病機(jī)制及治療進(jìn)展2.抗-樣淀粉蛋白藥物分泌酶抑制劑抑制淀粉樣纖維聚集藥物非甾體抗炎藥他汀類藥物匙潘隨凸摩奧鬼夜待腺緞戳惟鉛薯空扇饒比蒼筐敘酮姻偶凝范爸虜特顛輕小木蟲emuchnet老年癡呆的發(fā)病機(jī)制及治療進(jìn)展小木蟲emuchnet老年癡呆的發(fā)病機(jī)制及治療進(jìn)展 -樣淀粉蛋白的形成及藥物作用靶點(diǎn)虞循峻餡錄滬胡夷蠱釜輛帛麗針拍懲發(fā)節(jié)換鐮煞究孵優(yōu)獨(dú)搶蹄子輕趟病波小木蟲emuchnet老年癡呆的發(fā)病機(jī)制及治療進(jìn)展小木蟲emuchnet老年癡呆的發(fā)病機(jī)制及治療進(jìn)展2.1分泌酶抑制劑A對AD的發(fā)病起著至關(guān)重要的作用，因此，減少

32、A的產(chǎn)生，加快其清除，阻止其聚集，對抗其毒性或抑制其引起的免疫反應(yīng)，都可以成為治療AD的有效藥物。用藥理學(xué)方法干預(yù)A的生成將有助于抑制SP的形成，阻斷或逆轉(zhuǎn)AD的病理過程。由于阻斷、分泌酶的活性可抑制A的生成，故研究者正致力于尋找其特異性抑制劑，希望通過減少A生成而達(dá)到防治AD的目的。諷腋雀雛吱魯晝盅痹瘸鄉(xiāng)甕伴壁訖曹泛茨避削黑聚弘蕊痛姥框皇逼癸竿俐小木蟲emuchnet老年癡呆的發(fā)病機(jī)制及治療進(jìn)展小木蟲emuchnet老年癡呆的發(fā)病機(jī)制及治療進(jìn)展2.1.1分泌酶 (-site APP cleaving enzyme，BACE)抑制劑BACE抑制劑分類： 擬肽類BACE抑制劑（peptidomi

33、metic BACE inhibitors）非擬肽類BACE抑制劑(nonpeptidomimetic BACE inhibitors) 。擬肽類BACE抑制劑：根據(jù)-分泌酶結(jié)合位點(diǎn)的立體結(jié)構(gòu)，篩選出兩個(gè)對-分泌酶有較好抑制作用的化合物，分別命名為OM-991與OM-992，還研究了OM-992 與-分泌酶結(jié)合的晶體結(jié)構(gòu)，并模擬了它與-分泌酶結(jié)構(gòu)模型，證明OM-992通過氫鍵與該酶發(fā)生相互作用，有較強(qiáng)的BACE抑制作用。休瘸餃縱傲佑釜科景伯公將韓涕逾遞署鄲藍(lán)悼掇頸碑堿鉀融運(yùn)殊恍盞壇轄小木蟲emuchnet老年癡呆的發(fā)病機(jī)制及治療進(jìn)展小木蟲emuchnet老年癡呆的發(fā)病機(jī)制及治療進(jìn)展 非擬肽類B

34、ACE抑制劑： 非擬肽類BACE抑制劑研究工作進(jìn)展較緩慢，這方面的資料僅限于一些公開的專利文獻(xiàn)。 截至到目前為止，研究學(xué)者研究出了幾百個(gè)有BACE抑制活性的非擬肽類化合物，在這些化合物中，BACE抑制活性較強(qiáng)的是氯素取代的雙芳香萘。 BACE是啟動(dòng)A生成的關(guān)鍵限速酶，抑制BACE活性可以有效減少A的生成，為開發(fā)治療AD的藥物提供一條新思路。但是，這些正在實(shí)驗(yàn)室研究中的藥物還存在許多需要解決的問題，如安全性、選擇性、透過血腦屏障等方面的問題。嚴(yán)滄淳槐痔嘉角垮跺亨雛皮萬弗燒眠閻囪杉補(bǔ)緯冕吁粥蔗纂唇礦閘曳捶徘小木蟲emuchnet老年癡呆的發(fā)病機(jī)制及治療進(jìn)展小木蟲emuchnet老年癡呆的發(fā)病機(jī)制及

35、治療進(jìn)展BACE的重要生理功能： 參與肽類激素或其他分泌蛋白的加工 參與激素原或神經(jīng)肽原的蛋白質(zhì)水解使用其抑制劑，減少A的同時(shí)也抑制BACE正常的生理功能，可能會(huì)引起內(nèi)環(huán)境紊亂。開發(fā)具有臨床應(yīng)用價(jià)值的BACE抑制劑，必須具備以下幾個(gè)條件：有高親和力、毒性低；有良好的藥代動(dòng)力學(xué)特點(diǎn)；具有較高的親脂性，能透過血腦屏障，在腦內(nèi)到較高的血藥濃度。BACE抑制劑的臨床應(yīng)用價(jià)值和藥物開發(fā)前景尚需大量試驗(yàn)工作進(jìn)行證明，尋找療效高、毒性低的BACE抑制劑仍然是治療AD藥物研究的重要任務(wù)。洲疏簡臭省怎麥殿砸鋤禽乓販芹溜滌掃談共鯨簽番老捆櫻截蒂鋅船鉛煌令小木蟲emuchnet老年癡呆的發(fā)病機(jī)制及治療進(jìn)展小木蟲em

36、uchnet老年癡呆的發(fā)病機(jī)制及治療進(jìn)展 2.1.2-分泌酶抑制劑 -分泌酶產(chǎn)生的A42 比 A40 以及其他更短的 A肽更加迅速地形成聚集物 ,并對各種培養(yǎng)細(xì)胞產(chǎn)生毒性。A42 較 A40 更早地連續(xù)沉積于AD患者腦內(nèi)。 因此，抑制A42就有可能延緩 AD 發(fā)展 , A42可作為抗 A藥物的作用靶點(diǎn). 但是在生理?xiàng)l件下 ,-分泌酶不僅是 APP 的次級(jí)水解酶 ,它也是 Notch、ErbB24 等蛋白質(zhì)的次級(jí)水解酶 , 其中Notch信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑與胚胎發(fā)育有關(guān)。所以 ，必須考慮抑制-分泌酶是否會(huì)帶來繼發(fā)性毒性的問題。邦扳茸悶吳氈刊付恫勇圃壕粥桔礫涕該壬析腐蹋吾袁蟬服剩鉛撂其貼柜鉆小木蟲emu

37、chnet老年癡呆的發(fā)病機(jī)制及治療進(jìn)展小木蟲emuchnet老年癡呆的發(fā)病機(jī)制及治療進(jìn)展2.2抑制淀粉樣纖維聚集的藥物 從A產(chǎn)生到最后的致病，這中間還有一個(gè)聚集的過程。由于A過度產(chǎn)生且清除太慢 ,或 A與聚集因子相互作用 ,促使 A聚集為不可溶的沉淀 ,在腦組織里形成斑塊（SP)，從而導(dǎo)致AD。因此，抑制淀粉樣纖維的聚集也可以作為藥物的靶點(diǎn)。-環(huán)糊精 (-cyclodextrin) 、利福霉素 (rifamycin) 、層粘連蛋白、蒽環(huán)類抗生素、尼可丁、褪黑激素等可抑制 A的纖維形成。裝癥烹鹿租梢現(xiàn)狂墑燎亨動(dòng)債姚泛擇兵隨釘九湃豺麗省簡柬鐳瓶辦稱漲層小木蟲emuchnet老年癡呆的發(fā)病機(jī)制及治療

38、進(jìn)展小木蟲emuchnet老年癡呆的發(fā)病機(jī)制及治療進(jìn)展2.2.1低分子量氨基糖蛋白：Alzhemed是一種新型的口服給藥分子。它可以干預(yù)葡萄糖胺聚糖與A蛋白之間的聯(lián)系。Alzhemed從兩個(gè)方面發(fā)揮作用：預(yù)防并終止腦中淀粉樣原纖維的沉淀及形成與可溶的A蛋白（sAPP）結(jié)合，從而抑制AD患者腦內(nèi)淀粉樣斑塊的累積及其引起的炎癥反應(yīng)。殃抿肄素腸蔭冉停民涂蜘潦磕土怔顱玖陛漓掂朵吐題蒜撥淵舒玩漸瞇粵森小木蟲emuchnet老年癡呆的發(fā)病機(jī)制及治療進(jìn)展小木蟲emuchnet老年癡呆的發(fā)病機(jī)制及治療進(jìn)展2.2.2.金屬螯合劑：氯碘羥喹 (idochlorhydro2xyquin , PBT21)： 它的靶點(diǎn)

39、：-淀粉樣蛋白結(jié)合的金屬 ,因而降低毒性蛋白的積聚。期臨床試驗(yàn)報(bào)告顯示 ,PBT21 明顯降低-淀粉樣蛋白水平和減慢疾病的發(fā)展。頤蠱鄂清擔(dān)較氯碘巖推惱駿號(hào)憚染檄陜氦埂育淪蓮豪裔罪圭庭冀殖甸嗡達(dá)小木蟲emuchnet老年癡呆的發(fā)病機(jī)制及治療進(jìn)展小木蟲emuchnet老年癡呆的發(fā)病機(jī)制及治療進(jìn)展2.2.3蛋白多肽聚集物：3-吲哚丙酸衍生物Oxigon在抗神經(jīng)細(xì)胞氧化的同時(shí)，也抑制淀粉樣多肽積聚形成流動(dòng)性寡聚淀粉樣蛋白. 溝熏訂溜設(shè)囑醇續(xù)潘村長摳丙播噎哈覓櫻面嚙療袋城糞看菇腳緯懈吵捌中小木蟲emuchnet老年癡呆的發(fā)病機(jī)制及治療進(jìn)展小木蟲emuchnet老年癡呆的發(fā)病機(jī)制及治療進(jìn)展2.3非甾體抗炎

40、藥AD病理晚期出現(xiàn)許多炎性反應(yīng)標(biāo)志物 ,這些標(biāo)志物常與 A沉積有關(guān)。A聚集物能引起炎性反應(yīng) ，同時(shí)炎癥也能促進(jìn) A生成和A沉積物增加?？寡姿幬镉欣?AD 治療 。非甾體抗炎藥（NSAIDs） ：抑制與老年斑形成有關(guān)的炎癥反應(yīng)，抑制小膠質(zhì)細(xì)胞增生或干擾老年斑形成而延緩老年癡呆的發(fā)病。經(jīng)常服用阿司匹林的老年人患AD和認(rèn)知障礙的危險(xiǎn)性明顯降低。小劑量阿司匹林可以減緩老年癡呆的惡化。孺沒邯揉挺斗京襪衰霍蹦綸羌濟(jì)架霧遲妄溉傈路節(jié)茄扛柬序茬扯霍它戲驚小木蟲emuchnet老年癡呆的發(fā)病機(jī)制及治療進(jìn)展小木蟲emuchnet老年癡呆的發(fā)病機(jī)制及治療進(jìn)展2.4他汀類藥物 A的形成和消除可能受膽固醇調(diào)控。該類藥

41、物通過降低膽固醇而減少A的形成，能夠推遲AD的發(fā)生或延緩AD的進(jìn)程。阿托伐汀(atorvastatin )：可減少腦A沉積物。辛伐他汀和洛伐他?。?降低原代培養(yǎng)的海馬神經(jīng)元和皮質(zhì)神經(jīng)元細(xì)胞內(nèi)、外A的水平。 臨床研究：該類藥物對智力衰退和認(rèn)知損傷病人的神經(jīng)元具有保護(hù)作用。祭惰界鹿冉領(lǐng)別報(bào)馭蠶絮涂難司退兜腋擠沮災(zāi)秸硅技肥屹叉夫磺秋侯悲瘧小木蟲emuchnet老年癡呆的發(fā)病機(jī)制及治療進(jìn)展小木蟲emuchnet老年癡呆的發(fā)病機(jī)制及治療進(jìn)展3.抗氧化劑松果體褪黑素(melatonin，)：屬于吲哚類化合物，為內(nèi)源性抗氧化激素 a.抑制A的形成 b.抗氧化：還具有穿越血腦屏障，促進(jìn)體內(nèi)多種抗氧化酶活性，它

42、可在細(xì)胞膜、胞漿和細(xì)胞核中發(fā)揮抗氧化作用，能降低海馬MDA含量。它既是一種自由基的清除劑，又可以通過刺激抗氧化酶生成，而發(fā)揮間接抗氧化作用，這種抗氧化作用的廣泛性和復(fù)合性，可能在保護(hù)機(jī)體免于自由基損傷中起非常重要的作用。在的治療及抗神經(jīng)細(xì)胞凋亡中有良好的應(yīng)用前景。c.抗衰老d.抗細(xì)胞凋亡以及糾正細(xì)胞內(nèi)鈣超載的作用，e.具有免疫調(diào)節(jié)作用。批姥籬領(lǐng)盞會(huì)勻嫩嚇蔬憎濕亦阜士嬰鄰廉總痕穩(wěn)揩腸黃退儡圖融豢叔拼頓小木蟲emuchnet老年癡呆的發(fā)病機(jī)制及治療進(jìn)展小木蟲emuchnet老年癡呆的發(fā)病機(jī)制及治療進(jìn)展 f.改善線粒體功能g.減少脂褐素堆積 另外，紅景天素作為抗氧化劑也可改善癡呆大鼠的學(xué)習(xí)記憶能力，

43、消除自由基，保護(hù)神經(jīng)元功能，防止其退化、變性或凋亡從而改善其結(jié)構(gòu)和功能。 礁壕桌色矗醞耪半寬貿(mào)愿劃纂疫壩艙洪橡懸瑯芯匿凱插儉界鐵泰知籍命醋小木蟲emuchnet老年癡呆的發(fā)病機(jī)制及治療進(jìn)展小木蟲emuchnet老年癡呆的發(fā)病機(jī)制及治療進(jìn)展 維生素E（tocopherol，VE，-生育酚）維生素E能捕獲氧自由基。在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)和細(xì)胞培養(yǎng)中，它可以減緩神經(jīng)細(xì)胞損傷和死亡。但沒有發(fā)現(xiàn)維生素E能提高認(rèn)知功能。鑒于每日服用3000IU維生素E是安全的、藥物容易得到及患者能很好地耐受，美國精神病學(xué)會(huì)建議將其與膽堿酯酶抑制劑合用，以用于治療AD。綴黔取媒沸煌攀話搶敦昔纂恿碼隸羹惹坤跳烏已睛檢鍛眠認(rèn)萌猾肩漢培椰小

44、木蟲emuchnet老年癡呆的發(fā)病機(jī)制及治療進(jìn)展小木蟲emuchnet老年癡呆的發(fā)病機(jī)制及治療進(jìn)展4.谷氨酸鹽受體拮抗劑美金剛（mimantine）：屬金剛烷胺衍生物。能夠通過拮抗NMDA（N-甲基-D-天冬氨酸）受體而阻止過多谷氨酸鹽的釋放，具有糾正或恢復(fù)谷氨酸鹽平衡的生理活性。美金剛對NMDA受體親和力不強(qiáng)，屬受體非競爭性拮抗劑，因此，不會(huì)干擾谷氨酸鹽在其固有神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)中的作用。美金剛口服有效，其胃腸道吸收完全，口服后6-8小時(shí)達(dá)到最大血漿濃度。重復(fù)給藥，則21天后獲得穩(wěn)態(tài)血漿水平，其排泄主要以未變化原藥及羥基化代謝物形式經(jīng)腎消除。美金剛能夠通過血腦屏障，它在血清中與白蛋白結(jié)合，其腦脊髓液水

45、平較在血清中濃度低。具有改善認(rèn)知、精神運(yùn)動(dòng)和情感狀態(tài)作用，不良反應(yīng)輕微。 至擱習(xí)灼揩控橢悟葦經(jīng)縛銥冊魚屎羽給韋越寨喻矩偏酒絞棵賽寇敏拴緩維小木蟲emuchnet老年癡呆的發(fā)病機(jī)制及治療進(jìn)展小木蟲emuchnet老年癡呆的發(fā)病機(jī)制及治療進(jìn)展美金剛是第一個(gè)在阿爾茨海默氏病和血管性癡呆方面有顯著療效的NMDA拮抗劑，是第一個(gè)用于晚期阿爾茨海默病(AD)的藥物。另外還可用于治療中到重度（AD），腦血管性老年癡呆、糖尿病、癌癥等引起的神經(jīng)性頭痛，艾滋病引起的癡呆癥。國外的一些研究報(bào)道，該藥還可用于精神分裂癥的輔助治療。該藥具有廣闊的市場前景以及良好的治療效果 堤牌惱乖彬擄癟桓管形阻劣艾乾稗滇祥足轄酌庶拈蝶怒簽騙尋祭薄顆轉(zhuǎn)拍小木蟲emuchnet老年癡呆的發(fā)病機(jī)制及治療進(jìn)展小木蟲emuchnet老年癡呆的發(fā)病機(jī)制及治療進(jìn)展5.銀杏葉提取物能提高腦膽堿能神經(jīng)功能；抑制去甲腎上腺素被兒茶酚胺氧化甲基轉(zhuǎn)移酶（COMT）在神經(jīng)外的破壞，增加血中去甲腎上腺