CAR-T細(xì)胞免疫治療市場和創(chuàng)新技術(shù)研究報(bào)告

1、TCApatsnap %.CONTENT HYPERLINK l _TOC_250023 綜述 03 HYPERLINK l _TOC_250022 第一篇 基礎(chǔ)篇 05 HYPERLINK l _TOC_250021 一CAR-T 細(xì)胞免疫療法簡介 06 HYPERLINK l _TOC_250020 CAR-T 細(xì)胞免疫療法的技術(shù)原理 06 HYPERLINK l _TOC_250019 CAR-T 細(xì)胞免疫療法的治療流程 07 HYPERLINK l _TOC_250018 二CAR-T 細(xì)胞免疫療法的應(yīng)用場景 08 HYPERLINK l _TOC_250017 三CAR-T 細(xì)胞免疫

2、療法的發(fā)展歷程 09 HYPERLINK l _TOC_250016 CAR-T 細(xì)胞免疫療法的技術(shù)發(fā)展 09 HYPERLINK l _TOC_250015 CAR-T 細(xì)胞免疫療法的產(chǎn)業(yè)化進(jìn)程 10 HYPERLINK l _TOC_250014 CAR-T 細(xì)胞免疫療法的里程碑事件 10 HYPERLINK l _TOC_250013 四CAR-T 細(xì)胞免疫療法面臨的挑戰(zhàn) 11 HYPERLINK l _TOC_250012 五CAR-T 細(xì)胞免疫療法在中國的情況 12 HYPERLINK l _TOC_250011 市場前景 12 HYPERLINK l _TOC_250010 產(chǎn)業(yè)鏈

3、情況 14 HYPERLINK l _TOC_250009 發(fā)展階段 15 HYPERLINK l _TOC_250008 第二篇 專利篇 17 HYPERLINK l _TOC_250007 一全球 CAR-T 細(xì)胞療法技術(shù)發(fā)展趨勢 18 HYPERLINK l _TOC_250006 全球已上市 CAR-T 細(xì)胞療法產(chǎn)品 18 HYPERLINK l _TOC_250005 全球 CAR-T 細(xì)胞療法技術(shù)發(fā)展趨勢 18 HYPERLINK l _TOC_250004 中美 CAR-T 細(xì)胞療法技術(shù)發(fā)展對比 20 HYPERLINK l _TOC_250003 中美技術(shù)發(fā)展趨勢對比 20 H

4、YPERLINK l _TOC_250002 合作研發(fā)模式值得借鑒 21 HYPERLINK l _TOC_250001 二巨大市場前景必然導(dǎo)致巨頭間商業(yè)糾紛 22 HYPERLINK l _TOC_250000 12 億美元 CAR-T 專利案 22CAR-T 專利保護(hù)：細(xì)節(jié)定成敗 23第三篇 企業(yè)篇 24一兩家國際代表企業(yè)分析 25領(lǐng)先者諾華 NOVARTIS 25諾華 CAR-T 療法發(fā)展趨勢 26諾華 CAR-T 技術(shù)布局 27諾華技術(shù)開發(fā)模式一窺 29“通用型”引領(lǐng)者 CELLECTIS 29二中國產(chǎn)品獲批的明星“混血”企業(yè) 30復(fù)星凱特：首個(gè)獲批 CAR-T 產(chǎn)品 31藥明巨諾：第

5、二個(gè)獲批 CAR-T 產(chǎn)品 32三本土兩家代表企業(yè) 33上海細(xì)胞治療集團(tuán) - 國內(nèi)首家用非病毒載體開發(fā) CAR-T 療法 33亙喜生物 - 國內(nèi)通用型 CAR-T 代表 36第四篇 趨勢篇：機(jī)遇與挑戰(zhàn)并存 38部分參考資料 4102智慧芽CAR-T 細(xì)胞免疫治療市場和創(chuàng)新技術(shù)研究報(bào)告（2022 年 2 月）綜述CAR-T 細(xì)胞免疫療法是 Chimeric Antigen Receptor T-Cell Therapy（嵌合抗原受體 T 細(xì)胞療法）的簡稱，其治療原理是通過對嵌合抗原受體進(jìn)行基因工程改造，以促進(jìn) T 淋巴細(xì)胞表達(dá)，從而實(shí)現(xiàn)腫瘤細(xì)胞靶向抗原識別并殺傷腫瘤細(xì)胞，起到治療相應(yīng)的血液系統(tǒng)惡

6、性腫瘤的效果。在免疫療法出現(xiàn)之前，化療、放療和外科手術(shù)是最傳統(tǒng)的癌癥治療方法，但這些治療方法的療效較低，副作用嚴(yán)重。免疫療法是當(dāng)下腫瘤治療領(lǐng)域最具潛力的發(fā)展方向之一，其中，CAR-T 細(xì)胞免疫療法憑借在治療血液系統(tǒng)惡行腫瘤方面的顯著優(yōu)勢，更是成為業(yè)內(nèi)目前的關(guān)注焦點(diǎn)。CAR-T 細(xì)胞免疫療法的研究已有多年，但其真正迎來快速發(fā)展期則是在 2015 年之后；里程碑事件是：2017 年美國 FDA 首次批準(zhǔn)諾華 CAR-T 細(xì)胞療法上市，同年吉利德旗下 Kite 制藥公司產(chǎn)品也獲批上市，隨著兩款產(chǎn)品獲批 2017 年也被稱為“CAR-T 細(xì)胞免疫療法元年”。鑒于 CAR-T 細(xì)胞療法在治療血液腫瘤方面

7、的矚目成績， CAR-T 細(xì)胞療法已成為全球目前最熱門的免疫療法，業(yè)內(nèi)對 CAR-T細(xì)胞療法的研究也不再局限于治療血液腫瘤方面，利用CAR-T 治療實(shí)體瘤方面也在飛速發(fā)展，盡管面臨巨大的挑戰(zhàn)。智慧芽CAR-T 細(xì)胞免疫治療市場和創(chuàng)新技術(shù)研究報(bào)告（2022 年 2 月）智慧芽創(chuàng)新研究中心結(jié)合國內(nèi)外公開資料 / 文獻(xiàn)、專利文獻(xiàn)、企業(yè)官方資料等針對 CAR-T 細(xì)胞療法，進(jìn)行綜合梳理和分析，形成CAR-T 細(xì)胞免疫治療市場和創(chuàng)新技術(shù)研究報(bào)告（以下簡稱“報(bào)告”）。報(bào)告主要包括四個(gè)篇章，具體如下：基礎(chǔ)篇：梳理 CAR-T 細(xì)胞療法的技術(shù)源起、臨床應(yīng)用、市場前景等；以及中國在該領(lǐng)域的發(fā)展進(jìn)程。專利篇：縱覽

8、該領(lǐng)域全球技術(shù)發(fā)展趨勢及中美技術(shù)發(fā)展趨勢，同時(shí)結(jié)合藥企巨頭間的技術(shù)之爭（專利糾紛）探討該賽道相關(guān)企業(yè)專利保護(hù)策略和思路。企業(yè)篇：淺析 CAR-T 細(xì)胞療法的 6 家代表性企業(yè)相關(guān)產(chǎn)品及技術(shù)側(cè)重，6 家代表性企業(yè)分別是：兩家國外藥企（諾華、Cellectis）、四家中國藥企（復(fù)星凱特、藥明巨諾、上海細(xì)胞治療集團(tuán)、亙喜生物）。趨勢篇：基于基礎(chǔ)調(diào)研、專利分析以及代表性企業(yè)的技術(shù)對比，梳理 CAR-T 的技術(shù)趨勢，以期為相關(guān)企業(yè)提供參考。報(bào)告主要包括以下結(jié)論，具體如下：美國在 CAR-T 細(xì)胞療法領(lǐng)域處于技術(shù)領(lǐng)先地位，中國以明顯領(lǐng)先于歐洲和日本的優(yōu)勢緊跟美國，并且中國已陸續(xù)出臺諸多細(xì)胞治療相關(guān)的政策法

9、規(guī)，這將有利于 CAR-T 細(xì)胞療法在中國的快速發(fā)展；CAR-T 細(xì)胞免疫療法商業(yè)化價(jià)值的確認(rèn)，使得更多資本涌入，促使技術(shù)井噴式增長，刺激企業(yè)快速迭代現(xiàn)有技術(shù)，積極成長；對于 CAR-T 細(xì)胞療法來說，“有效 + 安全”是贏家必備。盡管 CAR-T 細(xì)胞免疫療法在治療血液腫瘤方面表現(xiàn)突出，但仍面臨不少挑戰(zhàn)，副作用控制、實(shí)體瘤療效等問題仍是全行業(yè)時(shí)下待攻克的焦點(diǎn)課題。CAR-T 細(xì)胞療法的另一個(gè)難題是由于技術(shù)本身帶來的治療費(fèi)用天價(jià)的問題，通用型 CAR-T細(xì)胞療法有可能是破解這一難題的關(guān)鍵，但通用型 CAR-T 細(xì)胞療法仍任到重遠(yuǎn)。巨頭之間已開始通過專利訴訟方式爭奪 CAR-T 技術(shù)的巨大市場。

10、專利壁壘（或技術(shù)壁壘）將是 CAR-T 細(xì)胞免疫療法的核心“關(guān)卡”，可以預(yù)見在未來的數(shù)年內(nèi)，專利訴訟將是行業(yè)巨頭爭奪或穩(wěn)固市場份額的主要方式之一。02第一篇 基礎(chǔ)篇02一CAR-T 細(xì)胞免疫療法簡介CAR-T 細(xì)胞免疫療法的技術(shù)原理CAR-T 是指嵌合抗原受體（Chimeric Antigen Receptor，CAR）T 細(xì) 胞。CAR-T 細(xì) 胞 免 疫療 法（Chimeric Antigen Receptor T-Cell Immunotherapy）是新型治療腫瘤的精準(zhǔn)靶向療法，已成為未來攻克癌癥腫瘤疾病的關(guān)鍵性技術(shù)之一。CAR-T 細(xì)胞免疫治療主要部件包括腫瘤嵌合抗原受體（CAR）和

11、 T 細(xì)胞，其中核心部件腫瘤嵌合抗原受體（CAR）由三部分組成：胞外抗原結(jié)合區(qū)、跨膜區(qū)和胞內(nèi)信號轉(zhuǎn)導(dǎo)區(qū)。胞外抗原結(jié)合區(qū)通常來源于單克隆抗體抗原結(jié)合區(qū)域的單鏈抗體（scFV），可以識別特定的抗原，在 T 細(xì)胞尋找對應(yīng)腫瘤細(xì)胞時(shí)起到導(dǎo)航功效；跨膜區(qū)主要連接胞外域和胞內(nèi)信號轉(zhuǎn)導(dǎo)區(qū)，負(fù)責(zé)將 CARs 固定在癌癥細(xì)胞膜上，對 T 細(xì)胞導(dǎo)入癌癥細(xì)胞的表達(dá)量起到重要作用；胞內(nèi)信號轉(zhuǎn)導(dǎo)區(qū)主要負(fù)責(zé)向T 細(xì)胞發(fā)出信號，表明 CARs 已經(jīng)固定于癌癥細(xì)胞膜上，最后激活 T 細(xì)胞并摧毀目標(biāo)細(xì)胞。簡而言之，CAR-T 細(xì)胞免疫治療就是通過基因修飾使 T 細(xì)胞表達(dá)特殊設(shè)計(jì)的 CAR，然后在體外增殖之后，再輸注到患者體內(nèi)，

12、通過 CAR 與靶細(xì)胞表面抗原的特異性結(jié)合，T 細(xì)胞能夠精準(zhǔn)識別靶細(xì)胞，進(jìn)而殺死靶細(xì)胞，達(dá)到治療腫瘤的目的。CAR-T 細(xì)胞免疫療法的治療流程CAR-T 細(xì)胞免疫療法治療流程一般包括以下步驟：首先從癌癥患者血液、骨髓或胸腺內(nèi)提取單個(gè)核細(xì)胞，將核細(xì)胞通過磁珠法進(jìn)行分離純化，從而獲取患者具有免疫活性的 T 細(xì)胞；獲取的 T 細(xì)胞經(jīng)由基因重組技術(shù)進(jìn)行基因修飾后，將 CAR 嵌在 T 細(xì)胞的表面組成 CAR-T 細(xì)胞；在體外大量培養(yǎng) CAR-T 細(xì)胞；將其通過靜脈回輸入患者體內(nèi)，CAR 將自動識別癌細(xì)胞表面的特征蛋白，并將其作為靶點(diǎn)，通過人體內(nèi)的抗原遞呈細(xì)胞與非正常細(xì)胞表面的主要組織相容性復(fù)合體（MH

13、C）接觸，發(fā)動 T 細(xì)胞自身的免疫細(xì)胞清除癌細(xì)胞。（如圖表 1）正常情況下，治療一個(gè)癌癥患者需要幾十億至上百億個(gè) CAR-T 細(xì)胞。CAR-T 細(xì)胞免疫療法的一個(gè)治療周期持續(xù)約 3 個(gè)星期，其中 T 細(xì)胞從提取到體外擴(kuò)增需要約 2 個(gè)星期。圖表 1：CAR-T 治療流程（圖片來源網(wǎng)絡(luò)）07圖表 2：血液腫瘤涉及的主要靶點(diǎn)（資源來自研究報(bào)告、智慧芽整理）血液腫瘤靶點(diǎn)名稱B 細(xì)胞惡性腫瘤CD19、CD20、CD22、CD22、CD23、ROR1急性髓細(xì)胞性白血病CD123、CD33、CD44、CD174霍奇金淋巴瘤CD30多發(fā)性骨髓瘤CD38、CD138、BCMA08二CAR-T 細(xì)胞免疫療法的應(yīng)

14、用場景CAR-T 細(xì)胞免疫療法的出現(xiàn)改變了血液腫瘤傳統(tǒng)以化療和放療為主的治療方式，目前大部分該療法主要應(yīng)用于血液腫瘤，主要包括以下應(yīng)用場景：復(fù)發(fā)的急性 B 系淋巴細(xì)胞白血?。ń?jīng)過治療緩解后再次發(fā)作），或者難治的急性 B 系淋巴細(xì)胞白血?。ㄊ褂闷渌拱籽≈委熀蟛∏闆]有緩解的）；兩種或兩種以上方法治療失敗的大 B 細(xì)胞非霍奇金淋巴瘤；CD19 陽性復(fù)發(fā)、難治惡性淋巴瘤；CD19 治療失敗，CD22 陽性的急性淋巴細(xì)胞白血病。雖然 CAR-T 細(xì)胞免疫療法在其他抗血液腫瘤領(lǐng)域也有臨床實(shí)驗(yàn)研究，但目前來看效果尚不明確。而究其在治療血液惡性腫瘤中取得的顯著療效，和血液惡性腫瘤具有特異性靶點(diǎn)之間的密不可

15、分。其中，最成功并且研究最多的是表達(dá)在大多數(shù)急性淋巴細(xì)胞白血?。ˋLL），慢性淋巴細(xì)胞白血?。–LL）和B 細(xì)胞淋巴瘤中的CD19 靶點(diǎn)（已經(jīng)占到了臨床項(xiàng)目的 40% 以上），其他熱點(diǎn)靶點(diǎn)還有CD20、CD30、BCMA、CD174 等。（如圖表 2）CAR-T 細(xì)胞治療實(shí)體瘤的療效目前不如在血液腫瘤中效果顯著。主要原因有兩點(diǎn)：第一，實(shí)體瘤異質(zhì)性高，缺乏適合CAR-T 治療的細(xì)胞表面靶點(diǎn)；第二，實(shí)體瘤具有強(qiáng)烈抑制免疫的微環(huán)境。三CAR-T 細(xì)胞免疫療法的發(fā)展歷程CAR-T 細(xì)胞免疫療法的技術(shù)發(fā)展目前，CAR-T 療法已經(jīng)經(jīng)歷了四代技術(shù)發(fā)展，每一代都在細(xì)節(jié)上升級和突破，使 CAR-T 技術(shù)往更精

16、準(zhǔn)、高效、安全的方向發(fā)展。第一代 CAR 僅含有 CD3 分子鏈的 ITAM 區(qū)，無法有效激活 T 細(xì)胞，臨床療效有限。第二代 CAR 在一代 CAR 基礎(chǔ)上，在胞內(nèi)添加了一個(gè)來自共刺激分子CD28 或者CD137（4-1BB）的ITAM 區(qū)，胞外的抗原識別區(qū)與靶抗原結(jié)合后，可使 T 細(xì)胞同時(shí)獲得抗體刺激信號及共刺激信號。這使得二代 CAR 的活化能力遠(yuǎn)遠(yuǎn)強(qiáng)于第一代，在臨床治療中展現(xiàn)了較好的治療效果。此外二代 CAR-T 細(xì)胞使用的轉(zhuǎn)染病毒載體多為逆轉(zhuǎn)錄病毒。第三代 CAR 主要結(jié)構(gòu)與二代 CAR 大同小異，但第三代 CAR 使用了慢病毒作為轉(zhuǎn)染載體。相較逆轉(zhuǎn)錄病毒載體，慢病毒載體致癌風(fēng)險(xiǎn)更低

17、，臨床應(yīng)用更安全，可攜帶更大的基因片段進(jìn)入 T淋巴細(xì)胞。雖然理論上，第三代 CAR-T 細(xì)胞應(yīng)更具活化及殺傷能力，然而研究表明，第三代 CAR-T 細(xì)胞殺傷活性并沒有獲得明顯的提升。第四代 CAR 的設(shè)計(jì)思路通常是對 CAR-T 細(xì)胞進(jìn)行調(diào)控，如增加自殺基因，減少腫瘤清除后對自身正常組織損傷，或添加細(xì)胞因子，趨化因子受體結(jié)構(gòu)實(shí)現(xiàn)腫瘤組織浸潤，達(dá)到實(shí)體瘤殺傷效果等。01CAR-T 細(xì)胞免疫療法的產(chǎn)業(yè)化進(jìn)程CAR-T 技術(shù)發(fā)展、演變至今已有數(shù)十年歷史。但從美國 ClinicalT 網(wǎng)站登記的臨床研究項(xiàng)目數(shù)量來看，CAR-T 療法真正迎來快速發(fā)圖表 3：CAR-T 細(xì)胞療法發(fā)展里程

18、碑事件（資料來源網(wǎng)絡(luò)）展期是在 2015 年之后。全球以及中國相關(guān)臨床研究項(xiàng)目大幅增長是從 2015 年到 2017 年，而 CAR-T 產(chǎn)業(yè)化進(jìn)程加速則是直到 2017 年 FDA批準(zhǔn)兩款 CAR-T 產(chǎn)品上市才開始。結(jié)合市場調(diào)查數(shù)據(jù)顯示，截至 2018 年，全球 CAR-T 細(xì)胞治療市場估值已達(dá) 1.67 億美元。據(jù) Coherent Market Insights 預(yù)測，在 2018-2028年期間，全球 CAR-T 細(xì)胞治療市場價(jià)值將以高達(dá) 46.1% 的平均年復(fù)合增長率增長。CAR-T 細(xì)胞免疫療法的里程碑事件1989 年，美國 ZeligEshhar 教授首次提出 CAR技術(shù)，引起

19、了全球精準(zhǔn)治療技術(shù)的熱潮。2017 年2013 年2012 年1989 年1980 s1979 年首個(gè) CAR 藥物 Kymriah 上市爆發(fā)期Science 年度十大科學(xué)突破之首爆發(fā)期諾華 CTL019 治愈 Emily迷茫期CAR 概念首次出現(xiàn)細(xì)胞過繼療法首次嘗試狂熱期單克隆抗體技術(shù)1960 s發(fā)現(xiàn) T/B 細(xì)胞2011 年，美國賓夕法尼亞大學(xué) Carl H. June 教授團(tuán)隊(duì)的 CAR-T 療法在 1 例慢性淋巴細(xì)胞白血?。–LL）患者治療中獲得突破。1796 年Edward Jenner 發(fā)現(xiàn)疫苗免疫學(xué)開始發(fā)展2012 年，June 團(tuán)隊(duì)使用 CAR-T 治療急性淋巴細(xì)胞性白血病患者

20、 Emily 并取得成功。2013 年，Science 雜志將腫瘤免疫治療評為了2013 年科技突破進(jìn)展的第一名。2014 年 9 月，諾華斥資 2000 萬美元建立全球首個(gè)綜合性 CAR-T 細(xì)胞療法開發(fā)中心并任命該領(lǐng)域先驅(qū) Carl H.June 博士為中心主任。2017 年 8 月 30 日， 全球首個(gè) CAR-T 療法獲批（FDA 批準(zhǔn)諾華公司的突破性 CAR-T 新藥 Kymriah，治療兒童和 25 歲以下年輕成人中復(fù)發(fā)或難治性的急性B 細(xì)胞型淋巴性白血?。ˋLL）患者）。（如圖表 3）10四CAR-T 細(xì)胞免疫療法面臨的挑戰(zhàn)作為精準(zhǔn)靶向療法的 CAR-T 細(xì)胞免疫療法面臨的若干挑

21、戰(zhàn)，包括副反應(yīng)嚴(yán)重、對實(shí)體瘤治療效果有限、CAR-T 細(xì)胞制備工藝的挑戰(zhàn)、治療費(fèi)用昂貴（如圖表 4）等。在價(jià)格方面，以 2017 年全球獲批上市的兩款 CAR-T 療法為例，售價(jià)分別為 47.3 萬美元（Kymriah） 和 39.9 萬美元（Yescarta）， 折合人民幣約 250 萬美元 -298 萬美元。值得一提的是，上表中列出的僅為藥品價(jià)格，并不覆蓋整體治療費(fèi)用。CAR-T 細(xì)胞治療整體費(fèi)用包括藥品費(fèi)用、治療護(hù)理費(fèi)用、重癥監(jiān)護(hù)室費(fèi)用以及其他費(fèi)用，其中治療護(hù)理費(fèi)用也包括預(yù)防 / 治療在整個(gè)療程中出現(xiàn)的副作用及配套治療方案，比如常見副作用（細(xì)胞因子風(fēng)暴 CRS 和毒副作用 ICANS）。

22、綜合以上業(yè)內(nèi)人士認(rèn)為 CAR-T 細(xì)胞免疫療法的總費(fèi)用至少為 75 萬美元（其中非藥品的費(fèi)用與藥品費(fèi)用大致相當(dāng)）。目前中國獲批的兩款 CAR-T 細(xì)胞療法產(chǎn)品定價(jià)范圍為 120-129 萬元，參考以上分析，推測整體治療費(fèi)用約在 200 萬人民幣左右，雖均低于國外獲批產(chǎn)品，但是價(jià)格仍然不菲。圖表 4：CAR-T 療法費(fèi)用（信息來源網(wǎng)絡(luò)）1102五CAR-T 細(xì)胞免疫療法在中國的情況市場前景中國在細(xì)胞治療行業(yè)出臺系列相應(yīng)政策法規(guī)，引導(dǎo)免疫細(xì)胞治療的應(yīng)用步入正軌（如圖表 5）。很多企業(yè)和資本都涌入了 CAR-T 賽道，不少企業(yè)紛紛融資、上市。近年來中國涌現(xiàn)出一批優(yōu)秀企業(yè)，代表如復(fù)星凱特、藥明巨諾、傳

23、奇生物、永泰生物、科濟(jì)生物、上海細(xì)胞集團(tuán)等，相關(guān)臨床試驗(yàn)也呈井噴之勢。根據(jù)弗若斯特沙利文預(yù)測，2021 年中國 CAR-T市場規(guī)模約為 2 億元，到 2024 年將增長至 53億元，至2030 年市場規(guī)模有望達(dá)到289 億元（如圖表 6），中國有望在未來短時(shí)間內(nèi)彎道超車，占據(jù)大一部分全球市場份額。圖表 5：行業(yè)相關(guān)政策梳理（信息來源網(wǎng)絡(luò)，智慧芽整理）時(shí)間部門政策名稱主要內(nèi)容2009 年國家衛(wèi)生部醫(yī)療技術(shù)臨床應(yīng)將細(xì)胞治療作為第三類醫(yī)療技術(shù)進(jìn)行管理，05 月用管理辦法對新型治療方案提出了規(guī)范性管理要求。2009 年國家衛(wèi)生部首批允許臨床應(yīng)免疫細(xì)胞治療技術(shù)在法規(guī)層面獲準(zhǔn)臨床應(yīng)用05 月用的第三類醫(yī)療

24、技術(shù)目錄2017 年發(fā)改委“十三五”生物產(chǎn)培育符合國際規(guī)范的基因治療、細(xì)胞治療和1月 12日 業(yè)發(fā)展規(guī)劃免疫治療等專業(yè)化服務(wù)平臺，加快發(fā)展細(xì)胞治療和免疫治療等多個(gè)熱門領(lǐng)域，從而推動個(gè)體化敏阿姨細(xì)胞治療的標(biāo)準(zhǔn)化和規(guī)范化2017 年科技部“十三五”健康轉(zhuǎn)化中明確將干細(xì)胞與再生醫(yī)學(xué)、腫瘤免疫5月 26日 發(fā)改委產(chǎn)業(yè)科技創(chuàng)新細(xì)胞治療、CAR-T 細(xì)胞治療等新型診療服務(wù)衛(wèi)計(jì)委等專項(xiàng)規(guī)劃列為發(fā)展的重點(diǎn)任務(wù)，還明確要求加快干細(xì)胞與再生醫(yī)學(xué)的臨床應(yīng)用。2017 年CFDA細(xì)胞治療產(chǎn)品研究從安全性、有效性和穩(wěn)定性三方面，對干細(xì)12月 22日 與評價(jià)技術(shù)指導(dǎo)原胞制劑產(chǎn)業(yè)流程中的干細(xì)胞提供者篩選、組則（試行）織采集

25、、細(xì)胞分離、培養(yǎng)、凍存、復(fù)蘇、運(yùn)輸及檢測等環(huán)節(jié)建立了通用的要求，并且將細(xì)胞制品按照藥品評審原則進(jìn)行2018 年中國醫(yī)藥生嵌合抗原受體修加強(qiáng) CAR-T 細(xì)胞制劑制備質(zhì)量管理，促進(jìn)行08 月物技術(shù)協(xié)會飾 T 細(xì)胞（CAR-T業(yè)自律，標(biāo)準(zhǔn)適用于 CAR-T 細(xì)胞制劑制備的細(xì)胞）制劑制備質(zhì)所有階段。量管理規(guī)范2018 年食品藥品檢CAR-T 細(xì)胞治療明確 CAR-T 療法適用范圍和質(zhì)量監(jiān)控等規(guī)定06 月定研究院產(chǎn)品質(zhì)量控制檢測研究及非臨床研究考慮要求2019 年衛(wèi)健委體細(xì)胞治療臨床體細(xì)胞臨床研究進(jìn)行備案管理，并允許臨床3月 研究和轉(zhuǎn)化應(yīng)用管研究證明安全有效的體細(xì)胞治療項(xiàng)目經(jīng)過備理辦法（試行）（征案在

26、相關(guān)醫(yī)療機(jī)構(gòu)進(jìn)入轉(zhuǎn)化應(yīng)用。求意見稿）2020 年7月6日 CDE免疫細(xì)胞治療產(chǎn)品臨床試驗(yàn)技術(shù)指為細(xì)胞免疫治療產(chǎn)品開展臨床試驗(yàn)的總體規(guī)劃、設(shè)計(jì)、實(shí)施和試驗(yàn)數(shù)據(jù)分析等方面提供導(dǎo)原則（征求意見必要的技術(shù)指導(dǎo)，以減少受試者參加臨床試稿）驗(yàn)的風(fēng)險(xiǎn)，并規(guī)范對細(xì)胞免疫治療產(chǎn)品的安全性和有效性的評價(jià)方法。2020 年科技部關(guān)于推動我國細(xì)積極落實(shí)臨床研究項(xiàng)目備案綠色通道制度，9月 等部門胞產(chǎn)業(yè)高質(zhì)量發(fā)展強(qiáng)化對干細(xì)胞臨床研究機(jī)構(gòu)開展干細(xì)胞臨床的提案研究項(xiàng)目的輔導(dǎo)和指導(dǎo)，共同推進(jìn)細(xì)胞產(chǎn)業(yè)發(fā)展13智慧芽CAR-T 細(xì)胞免疫治療市場和創(chuàng)新技術(shù)研究報(bào)告（2022 年 2 月）圖表 6：中國CAR-T 細(xì)胞療法市場的預(yù)測市

27、場規(guī)模 （十億元）（信息來源網(wǎng)絡(luò)）2022 年（預(yù)測）至 2030 年（預(yù)測），復(fù)合年增長率 45%30252024.528.919.615.1151011.28.05.3502021 年2022 年2023 年 2024 年 2025 年202162027 年 2028 年 2029 年2030 年（預(yù)測） （預(yù)測） （預(yù)測） （預(yù)測） （預(yù)測） （預(yù)測） （預(yù)測） （預(yù)測） （預(yù)測） （預(yù)測）產(chǎn)業(yè)鏈情況中國 CAR-T 細(xì)胞治療行業(yè)產(chǎn)業(yè)鏈情況為：產(chǎn)業(yè)鏈上游：以設(shè)備、試劑、耗材、原材料和輔助原料等供應(yīng)商為主，主要包括細(xì)胞擴(kuò)增系統(tǒng)、血細(xì)胞分離淘洗機(jī)、流式細(xì)胞儀等設(shè)備生產(chǎn)商，細(xì)

28、胞激活劑、細(xì)胞轉(zhuǎn)染試劑等試劑生產(chǎn)商，以及細(xì)胞因子、病毒載體等原、輔材料提供商。 CAR-T 上游環(huán)節(jié)我國產(chǎn)業(yè)相對比較薄弱，關(guān)鍵設(shè)備及試劑多是跨國公司，如 GE、德國美天旎、賽默飛世爾等。產(chǎn)業(yè)鏈中游：主要參與者是 CAR-T 細(xì)胞治療研發(fā)機(jī)構(gòu)，負(fù)責(zé) CAR-T 細(xì)胞治療技術(shù)的研發(fā)、注射劑的生產(chǎn)及銷售，腫瘤治療的主要研發(fā)領(lǐng)域集中于淋巴細(xì)胞白血病、多發(fā)性骨髓瘤以及惡性淋巴瘤等。我國主要代表企業(yè)包括南京傳奇、安科生物、斯丹賽生物技術(shù)、優(yōu)卡迪、上海細(xì)胞治療、藥明巨諾等。產(chǎn)業(yè)鏈下游：以第三方外包服務(wù)商、綜合三甲醫(yī)院、腫瘤?？漆t(yī)院、癌癥治療中心為銷售終端，涉及的機(jī)構(gòu)主體包括研究學(xué)術(shù)機(jī)構(gòu)、生物技術(shù)公司和醫(yī)院等

29、。其中，第三方外包服務(wù)商以委托合同銷售組織 (CSO) 為主。（如圖表 6）14圖表 7：中國CAR-T 產(chǎn)業(yè)鏈圖譜（圖片來源：鯨準(zhǔn)研究院）發(fā)展階段2009 年前中國 CAR-T 細(xì)胞治療發(fā)展未成型，技術(shù)僅在少數(shù)大型高等研究所中進(jìn)行；隨著政策推動，2009 年中國CAR-T 細(xì)胞治療行業(yè)快速崛起。自 2009 年起，中國 CAR-T 細(xì)胞治療行業(yè)經(jīng)歷了起步階段、調(diào)整階段及規(guī)范化快速發(fā)展三個(gè)階段。起步階段：2009 年 5 月衛(wèi)生部發(fā)布醫(yī)療技術(shù)臨床應(yīng)用管理辦法將細(xì)胞治療作為第三類醫(yī)療技術(shù)進(jìn)行管理。152009 年 7 月斯丹賽生物技術(shù)有限公司成立，主要從事干細(xì)胞與再生醫(yī)學(xué)、分子生物學(xué)的新技術(shù)研發(fā)

30、，并于 2015 年成功首例 CAR-T 臨床試驗(yàn)。2015 年 2 月，西比曼與中國人民解放軍總醫(yī)院生命科學(xué)院分子免疫學(xué)研究室研發(fā)合作 4項(xiàng) CAR-T 產(chǎn)品，并進(jìn)行了難治性惡性血液腫瘤和惡性實(shí)體瘤的臨床研究。此階段，CAR-T 細(xì)胞治療技術(shù)尚處于研發(fā)初期，中國 CAR-T 細(xì)胞治療行業(yè)開始起步。調(diào)整階段：2016 年 4 月“魏則西”事件，引發(fā)監(jiān)管部門對濫用免疫細(xì)胞治療技術(shù)的高度重視。同年 5 月衛(wèi)計(jì)委召開關(guān)于規(guī)范醫(yī)療機(jī)構(gòu)科室管理和醫(yī)療技術(shù)管理工作的電視電話會議，明確要求所有類型的免疫細(xì)胞治療技術(shù)僅限于臨床研究，停止應(yīng)用臨床治療。受此影響，包括 CAR-T 細(xì)胞治療在內(nèi)的所有免疫細(xì)胞治療在

31、中國進(jìn)入調(diào)整期。規(guī)范化快速發(fā)展階段：2017 年 1 月復(fù)星醫(yī)藥引進(jìn) Kite Pharma 公司的 CAR-T 治療產(chǎn)品 KTE-C19，為中國淋巴癌患者帶來了全球領(lǐng)先的治療手段。2017 年 12 月，國家食品藥品監(jiān)督管理局藥品審評中心發(fā)布的細(xì)胞治療產(chǎn)品研究與評價(jià)技術(shù)指導(dǎo)原則進(jìn)一步保證 CAR-T 的安全性與有效性，從此開啟了 CAR-T 新階段。 2018 年 3 月，藥品審評中心針對 CAR-T 技術(shù)發(fā)布細(xì)胞治療產(chǎn)品申請臨床試驗(yàn)藥學(xué)研究和申報(bào)資料的考慮要點(diǎn)。2018 年 3 月 13 日，南京傳奇收到的 CAR-T 療法的臨床試驗(yàn)批件，成為中國首個(gè)獲得受理的 CAR-T 產(chǎn)品。中國 C

32、AR-T細(xì)胞治療行業(yè)整體進(jìn)入規(guī)范化的快速發(fā)展時(shí)期，行業(yè)規(guī)模持續(xù)擴(kuò)大。02第二篇 專利篇一全球 CAR-T 細(xì)胞療法技術(shù)發(fā)展趨勢全球已上市 CAR-T 細(xì)胞療法產(chǎn)品全球 CAR-T 細(xì)胞療法 7 款上市產(chǎn)品，分別是諾華的Kymriah(tisagenlecleucel)；Gilead/Kite 的 Yescarta（axicabtageneciloleucel）； 吉 利 德的 Tecartus（brexucabtageneautoleucel）； BMS 的 Breyanzi（lisocabtagene maraleucel）；BMS 和 藍(lán) 鳥 生 物 的 Abecma(idecabtage

33、nevicleucel)； 復(fù)星凱特的阿基侖賽注射液；藥明巨諾的瑞基侖賽注射液。除了BMS 和藍(lán)鳥生物的Abecma 為BCMA 靶點(diǎn)，其余都是 CD19 靶點(diǎn)。（如圖表 8）全球 CAR-T 細(xì)胞療法技術(shù)發(fā)展趨勢通過關(guān)鍵詞在智慧芽全球?qū)＠麛?shù)據(jù)庫中檢索，相關(guān)專利量約 2.1 萬件。結(jié)合 CAR-T 技術(shù)發(fā)展趨勢來看，1993 年誕生第一代 CAR-T 技術(shù)但臨床效果并不是很理想，2002 年與 2010 年分別誕生第二代和第三代 CAR-T 技術(shù)，促進(jìn)技術(shù)發(fā)展并取得臨床成功，2013 年隨著第四代 CAR-T治療技術(shù)的誕生，癌癥免疫療法被評為“年度突破療法”，此后，相關(guān)技術(shù)研究快速爆發(fā)；201

34、7年諾華產(chǎn)品獲批，作為行業(yè)里程碑事件，在帶動研發(fā)熱度的同時(shí)專利申請量也達(dá)到巔峰。（如圖表 9）圖表 8：全球 CAR-T 上市產(chǎn)品（截止時(shí)間 2022 年 1 月）（信息來源網(wǎng)絡(luò)，智慧芽整理）名稱適應(yīng)癥靶點(diǎn)公司價(jià)格Kymriah (tisagenlecleucel)復(fù)發(fā)或難治性急性淋巴細(xì)胞白血?。╮/r ALL）兒童和年輕成人患CD19諾華47.5 萬美元 / 針者（年齡至 25 歲）、復(fù)發(fā) / 難治性濾泡性淋巴瘤 (FL) 等Yescarta（axicabtagene ciloleucel）成人大 B 細(xì)胞淋巴瘤；復(fù)發(fā)性或難治性濾泡性淋巴瘤 (FL) 成人CD19GileadKite37.3

35、 萬美元 / 針Tecartus（brexucabtagene autoleucel）套細(xì)胞淋巴瘤CD19GileadKite37.3 萬美元 / 針Breyanzi（lisocabtagene）復(fù)發(fā)或難治性大B 細(xì)胞淋巴瘤（R/ R LBCL）成人患者，彌漫性大 BCD19BMS41 萬美元 / 針細(xì)胞淋巴瘤、高級別 B 細(xì)胞淋巴瘤（HGBL）、原發(fā)性縱隔大 B 細(xì)胞淋巴瘤（PMBCL）Abecma (idecabtagene vicleucel)成人復(fù)發(fā)性或難治性多發(fā)性骨髓瘤BCMABMSblue bird43.8 萬美元 / 針阿基侖賽注射液成人復(fù)發(fā)難治性大 B 細(xì)胞淋巴瘤CD19復(fù)星凱

36、特120 萬元 / 針瑞基侖賽注射液彌漫性大 B 細(xì)胞淋巴瘤CD19藥明巨諾未知18圖表 9：全球CAR-T 技術(shù)發(fā)展趨勢（數(shù)據(jù)整理：智慧芽）申請量授權(quán)量500040003000200010000圖表 10：技術(shù)所有國家排名（TOP10）（數(shù)據(jù)整理：智慧芽）CAR-T 療法的臨床研究集中度高，主要集中在美國和中國。其中，美國專利申請量為 1.1 萬件位居榜首，中國雖然排名第二位，但是申請量僅有 2600 多件，雖然領(lǐng)先于其他歐洲國家和日本，但是相較美國的技術(shù)發(fā)展和專利儲備差距仍然非常大。（如圖表 10）進(jìn)一步看該領(lǐng)域技術(shù)領(lǐng)先者時(shí)，值得一提的是，在該賽道出現(xiàn)了外國巨頭間的商業(yè)并購及制藥史上最大并

37、購案，具體包括：吉利德的收購：吉利德在美國藥監(jiān)局（FDA）批準(zhǔn) Kite Pharma 的 CAR-T 細(xì)胞療法 Yescarta幾周前將其收購，成為繼諾華后第二家將 CAR-T療法推向市場的公司。Juno 的被收購（制藥史上最大的并購案）：百時(shí)美施貴寶（Bristol-Myers Squibb）以 740億收購新基制藥（Celgene），而新基制藥以大約 90 億美元的價(jià)格收購 Juno Therapeutics 以獲得后者的 CAR-T 細(xì)胞療法技術(shù)。基于以上，在分析專利權(quán)利人時(shí)基于并購關(guān)系對申請人進(jìn)行適當(dāng)合并處理?？梢钥闯龀怂幤笸?，賓州大學(xué)、紀(jì)念斯隆 - 凱特琳癌癥中心等研究機(jī)構(gòu)也有很

38、強(qiáng)的技術(shù)儲備。（如圖表 11）19圖表 11：CAR-T 細(xì)胞療法技術(shù)前二十強(qiáng)（數(shù)據(jù)整理：智慧芽）中美 CAR-T 細(xì)胞療法技術(shù)發(fā)展對比中美技術(shù)發(fā)展趨勢對比對比中美技術(shù)發(fā)展趨勢，美國技術(shù)發(fā)展路徑在第四代技術(shù)出現(xiàn)后，技術(shù)熱度爆發(fā)驅(qū)動專利申請量一路漲高；中國則是在經(jīng)歷 2016 年調(diào)整階段后，隨著 2017 年指導(dǎo)原則出臺后，申請量也有了較大增長，2019 年首次突破千件專利申請。（如圖表 12 所示）而來自興業(yè)證券研報(bào)數(shù)據(jù)也顯示，目前美國和中國細(xì)胞治療研究數(shù)量為全球最多。2020 年至 2021 年，美國該類產(chǎn)品 IND 的數(shù)量從 479 起增長到 654 起，中國該類產(chǎn)品 IND 的數(shù)量從 2

39、64起增長到 420 起。截至 2021 年 4 月 16 日，全球共有 2073 種活性細(xì)胞治療藥物研發(fā)管線，比2020 年同期增加了 572 種，增長率為 38%。20圖表 12：中美 CAR-T 技術(shù)發(fā)展趨勢對比（數(shù)據(jù)整理：智慧芽）美國中國2002 2001 2003 2004 2005 2006 2007 2008 2009 2010 2011 2012 2013 2014 2015 2016 2017 2018 2019 2020 2021合作研發(fā)模式值得借鑒在專利申請模式方面，國外申請人和研究機(jī)構(gòu)之間合作更為密切，值得中國企業(yè)借鑒。例如，賓大與諾華在 2012 年宣布開始共同開發(fā)

40、CART 免疫療法之后，作為共同申請人一共申請了多達(dá) 500 多件專利；而紀(jì)念斯隆 - 凱特琳癌癥中心（MSK） 與優(yōu)瑞科生物（Eureka Therapeutics）、朱諾治療學(xué)股份有限公司合作申請百余件 CART 專利。國內(nèi)主要技術(shù)持有者為藥企，但是大多數(shù)藥企屬于自主研發(fā)、申請專利。僅有少數(shù)公司和研究機(jī)構(gòu)聯(lián)合研發(fā)，如科濟(jì)生物醫(yī)藥 ( 上海 ) 有限公司也和上海市腫瘤研究所合作申請多件專利，上海細(xì)胞與中國人民解放軍第二軍醫(yī)大學(xué)東方肝膽外科醫(yī)院有 5 件專利合作。（如圖表 13）圖表13：中國CAR-T 細(xì)胞療法主要技術(shù)持有者（數(shù)據(jù)整理：智慧芽）21二巨大市場前景必然導(dǎo)致巨頭間商業(yè)糾紛隨著 C

41、AR-T 細(xì)胞療法的迅速發(fā)展，巨大的市場前景推動該領(lǐng)域主要企業(yè)采取專利戰(zhàn)的策略來獲取競爭優(yōu)勢。專利之戰(zhàn)不僅僅是技術(shù)之爭，實(shí)際上是各大公司為爭奪 CAR-T 療法的巨大市場所采取的商業(yè)策略。12 億美元 CAR-T 專利案這場發(fā)生在吉利德（CAR-T 療法 Yescarta）和百時(shí)美施貴寶（BMS）之間，涉及 12 億美元的專利之戰(zhàn)，涉及的核心產(chǎn)品和技術(shù)是吉利德旗下 Kite Pharma 獲批產(chǎn)品 YesCAR-Ta 和 BMS 旗下 Juno Therapeutics 部門靶向 CD19 的 CAR-T技術(shù)。簡單整理案件相關(guān)信息如下：2013 年 11 月，Juno（ 后 屬 于 BMS）

42、獨(dú) 家 獲得了美國紀(jì)念斯隆 凱特琳癌癥中心的美國 7,446,190 號專利（簡稱“190 專利”）。（如圖表 14）2015 年 8 月 Kite（后屬于吉利德）向美國專利商標(biāo)局的多方專利復(fù)審程序（IPR）舉發(fā) 190 專利無效。2016 年專利訴訟及上訴委員會判決 190 專利有效。隨后，Kite 與美國國家癌癥研究所的研究人員合作開發(fā)自己的 CAR-T 結(jié)構(gòu)（開發(fā)名稱為 KTE-C19）。2017 年 9 月 Juno（后屬于百時(shí)美施貴寶）對 Kite 提起訴訟，稱其“已復(fù)制并正在商業(yè)化”Juno與紀(jì)念斯隆凱特琳癌癥中心申請的CAR-T 技術(shù)相關(guān)專利。而隨后一個(gè)月，吉利德的 YesCAR

43、-Ta 就獲批上市了。對此，美國地方法官 Philip Gutierrez 對 Kite 的 “非侵權(quán)和無效反訴”作出裁決，侵權(quán)賠償總額從先前的 7.52 億美元擴(kuò)大到 12 億美元。District court final judgment 判決意見部分截圖如下所示（如圖表 15）。圖表 14：US7,446,190 專利（圖片來源網(wǎng)絡(luò)）22值得注意的兩點(diǎn)：案件中涉案專利所有權(quán)是通過許可方式，從研究機(jī)構(gòu)轉(zhuǎn)到了公司名下，而研究人員之間的活動在案件裁定中受到法院的注意，間接導(dǎo)致吉利德被判或?qū)⑹芰P 12 億美元；而 2021 年 8 月聯(lián)邦法院在裁判中，認(rèn)同了 Kite 的申辯意見“涉案CAR-T

44、 專利公開不充分”，從而才逆轉(zhuǎn)了案件裁判結(jié)果。圖表 15：District court final judgment 裁決部分展示（圖片來源網(wǎng)絡(luò)）CAR-T 專利保護(hù)：細(xì)節(jié)決定成敗CAR-T 巨頭之間專利糾紛已浮上水面，而且涉案金額過 10 億美元，這無疑提醒了中國企業(yè) CAR-T 細(xì)胞療法的技術(shù)保護(hù)和專利布局的重要性。CAR-T 療法非常復(fù)雜，從專利保護(hù)著眼點(diǎn)出發(fā)，專利保護(hù)包括組合物、制備方法、治療方法、適應(yīng)癥等，每一項(xiàng)拆開來看就涉及到復(fù)雜和細(xì)致的技術(shù)點(diǎn)，舉例來看，組合物專利可以保護(hù) CAR 蛋白 ( 包括工程結(jié)構(gòu)域的優(yōu)化和修飾 )、載體結(jié)構(gòu) / 構(gòu)建、轉(zhuǎn)染方法等；而制備工藝作為方法專利在實(shí)

45、施中或維權(quán)中也存在一定挑戰(zhàn)。此外，結(jié)合已公開專利情報(bào)可以看出國外巨頭如朱諾治療學(xué)股份有限公司、諾華等公司已經(jīng)就 CAR-T 細(xì)胞療法在中國市場進(jìn)行專利布局，我國企業(yè)在技術(shù)發(fā)展中務(wù)必需要分析并關(guān)注海外巨頭技術(shù)方向，避免落入專利糾紛中。01在這一全新的未來市場中，企業(yè)表現(xiàn)究竟如何？中國企業(yè)有沒有競爭力？以下對 CAR-T 細(xì)胞療法賽道的國際企業(yè)、中國企業(yè)進(jìn)行淺析，其中中國企業(yè)包括產(chǎn)品已經(jīng)獲批的“明星混血”企業(yè)以及研發(fā)中的本土企業(yè)。一兩家國際代表企業(yè)分析在 CAR-T 療法的開發(fā)上，國際代表企業(yè)包括如諾華、吉利德 Gilead、朱諾（ 巨諾）Juno在內(nèi)全球 CAR-T 第一梯隊(duì)公司，BlueBir

46、d、 Cellectis、Celgene 等公司也在積極布局自家的 CAR-T 市場；此外，制藥行業(yè)巨頭如禮來、葛蘭素史克、強(qiáng)生、默克等知名藥企也紛紛通過投資介入 CAR-T 領(lǐng)域。領(lǐng)先者諾華 Novartis諾華主打 CAR-T 藥物 CTL019（tisagenlecleucel-T）獲得 FDA 的上市批準(zhǔn)，無疑為諾華奠定了領(lǐng)先者的地位，開創(chuàng)了細(xì)胞療法新時(shí)代。簡單梳理諾華 CTL019 上市之路：2017 年初完成 CTL019 上市申請的提交工作2017 年 3 月 3 日， 諾華的 CTL019 生物制劑獲得了美國 FDA 優(yōu)先審評資格。2017 年 4 月中旬，該療法又獲得了美國

47、FDA頒發(fā)的突破性療法認(rèn)定，治療復(fù)發(fā)性或難治性彌漫性大 B 細(xì)胞淋巴瘤。2017 年 7 月， 諾華的 CAR-T 療法 CTL019 獲 FDA 腫瘤藥物咨詢委員會專家一致推薦批準(zhǔn)，本預(yù)計(jì)于 10 月取得最終審評結(jié)果。2017 年 8 月 30 日，諾華 CAR-T 療法獲批上市。CAR-T 研發(fā)第一梯隊(duì)中，諾華一開始并不領(lǐng)先。但 JUNO 的 JACR015 在 2016 年臨床研究中先后出現(xiàn) 5 例腦水腫引起患者死亡，Kite 的 KTE-C19 也在 2017 年 4 月底出現(xiàn) 1 例患者死亡，這才讓諾華后來居上。（如圖表 16）25圖表 16：諾華產(chǎn)品截圖（圖片來源網(wǎng)絡(luò)）美國歐洲專利

48、局澳大利亞日本中國15%30%15%15%25%26諾華 CAR-T 療法發(fā)展趨勢雖然 1989 年全球首次提出和設(shè)計(jì) CAR-T 技術(shù)，然而 2013 年之前幾乎沒有檢索到諾華關(guān)于 CAR-T 細(xì)胞療法的專利申請（不過不代表沒有研發(fā)），2013 年以后諾華關(guān)于 CAR-T 細(xì)胞療法相關(guān)專利呈井噴，尤其以 2015 年為技術(shù)申請高峰；美國、歐洲、澳大利亞、日本、中國、加拿大是諾華主要市場。（如圖表 17、18）圖表 17：諾華公司 CAR-T 專利申請趨勢（數(shù)據(jù)整理：智慧芽）圖表 18：諾華公司 CAR-T 市場布局（數(shù)據(jù)整理：智慧芽）諾華 CAR-T 技術(shù)布局CAR-T 細(xì)胞免疫療法之所以可

49、以像導(dǎo)彈般高效識別、結(jié)合并清除帶有腫瘤抗原標(biāo)志的腫瘤細(xì)胞，關(guān)鍵是腫瘤細(xì)胞能否被 CAR-T 細(xì)胞識別，即我們所說的靶抗原。靶抗原的選擇對于 CAR的特異性、有效性以及基因改造 T 細(xì)胞自身的安全性等都是關(guān)鍵的決定因素。因此，選擇合適靶點(diǎn)是 CAR-T 細(xì)胞免疫治療在腫瘤臨床研究應(yīng)用中的基礎(chǔ)。以下針對諾華在該領(lǐng)域布局的 800 多件相關(guān)專利進(jìn)行簡單同族合并，從技術(shù)層面（包括靶點(diǎn)保護(hù)、CAR 構(gòu)建、載體構(gòu)建、提高效力、監(jiān)控治療效果、減少 CAR-T 副作用（脫靶效應(yīng)、細(xì)胞因子風(fēng)暴）、與其他治療或藥物聯(lián)合應(yīng)用等分析其技術(shù)保護(hù)策略：靶 點(diǎn) 保 護(hù)： 諾 華 主 要 在 CD19、CD20、 CD22、

50、CD123、CD33、BCMA、EGFRvIII 等 靶點(diǎn)上進(jìn)行技術(shù)研發(fā)和專利保護(hù)（如圖表 19）。其中，應(yīng)用于臨床最成功的就是以 CD19 為靶點(diǎn)構(gòu)建的 CAR-T 細(xì)胞療法產(chǎn)品。人 CD19 屬于免疫球蛋白（Ig）超家族，是一種 95kd 跨膜糖蛋白，具有單個(gè)跨膜結(jié)構(gòu)域、胞內(nèi) C 末端和胞外N 末端。CD19 是 B 細(xì)胞最可靠的表面生物標(biāo)志物之一。CD19 在大多數(shù)急性淋巴細(xì)胞白血?。ˋLL），慢性淋巴細(xì)胞白血?。–LL）和 B細(xì)胞淋巴瘤中表達(dá)。圖表 19：諾華 CAR-T 療法靶點(diǎn)專利布局（數(shù)據(jù)整理：智慧芽）公開( 公告)號標(biāo)題申請日WO2017027392A1Treatment of

51、 cancer using chimeric cd3 receptor proteins2016-08-05WO2016028896A1Anti-cd123 chimeric antigen receptor (CAR) foruse in cancer treatment2015-08-19WO2016014576A1Treatment of cancer using a cd33 chimeric antigen receptor2015-07-21WO2015157252A8Treatment of cancer using Anti-cd19 chimeric antigen rece

52、ptor2015-04-07WO2014153270A1Treatment of cancer using humanized Anti-cd19chimeric antigen receptor2014-03-15WO2020069405A1Cd22 chimeric antigen receptor (CAR) therapies2019-09-27IN201717039111ACD20 therapies, CD22 therapies, and combination therapies with a CD19 chimeric antigen receptor (CAR) - exp

53、ressing cell2017-11-02WO2019241426A1Bcma chimeric antigen receptors and uses thereof2019-06-12IN5714CHENP2015ATreatment of cancer using humanized anti egfrviiichimeric antigen receptor2015-09-1827據(jù)不完全統(tǒng)計(jì)，全世界 300 多個(gè)已完成和正在進(jìn)行的 CAR-T 臨床試驗(yàn)，其中約 150 個(gè)針對 CD19， 占總數(shù)的 50 。CD19 顯然是目前 CAR-T 免疫治療最重要的分子生物標(biāo)志物。除了 CD1

54、9，BCMA 作為 B 細(xì)胞生物標(biāo)志物，也是熱門靶點(diǎn)，其 RNA 表達(dá)增加的癌癥多發(fā)生在骨髓瘤細(xì)胞中。載體及基因編輯相關(guān)專利申請：（如圖表 20）。效果及效力提高相關(guān)專利申請：（如圖表 21）?？偨Y(jié)來看，諾華的專利保護(hù)從產(chǎn)品（組合物、載體）、制備方法到用途進(jìn)行了較完整的保護(hù)。圖表 20：諾華CAR-T 療法載體及基因編輯相關(guān)專利布局（數(shù)據(jù)整理：智慧芽）公開( 公告)號 標(biāo)題申請日WO2020210678A1Methods of making chimeric antigenreceptor-expressing cells2020-04-10WO2017091786A1Optimized le

55、ntiviral transfer vectors anduses thereof2016-11-23WO2019106522A1Pooled crispr/cas9 screening in primarycells using guide swap technology2018-11-26圖表 21：諾華 CAR-T 療法效果及效力提升相關(guān)專利（數(shù)據(jù)整理：智慧芽）公開( 公告)號標(biāo)題申請日WO2020191316A1CAR-T cell therapies with enhanced efficacy2020-03-20WO2018175733A1Biomarkers and car t

56、cell therapies with enhancedefficacy2018-03-22WO2018059549A1Immune effector cell therapies with enhanced efficacy2017-09-29WO2017114497A1Immune effector cell therapies with enhanced efficacy2016-12-30WO2017049166A1Car t cell therapies with enhanced efficacy2016-09-16WO2015112626A9Enhanced antigen pr

57、esenting ability of car t cells by2015/1/21co-introduction of costimulatory moleculesWO2019213282A8Biomarkers for evaluating CAR-T cells to predict clinical2019-05-01outcome28諾華技術(shù)開發(fā)模式一窺諾華有多個(gè)專利是聯(lián)合賓夕法尼亞大學(xué)共同申請，而賓夕法尼亞大學(xué) CAR-T 研究的核心人物正是細(xì)胞免疫療法領(lǐng)軍人物 Carl June 博士。此外，諾華也與The Scripps Research Institute、 Massac

58、husetts Institute of Technolog 和 Oxford BioMedica 等機(jī)構(gòu)共同申請 CAR-T 相關(guān)專利。簡單說，諾華走了一條自身研發(fā)加合作研發(fā)的技術(shù)開發(fā)模式?！巴ㄓ眯汀币I(lǐng)者CellectisCellectis S.A.(NASDAQ:CLLS) 于 1999 年在法國巴黎成立，專注于抗癌藥物和腫瘤治療。區(qū)別于諾華、Kite、Juno 三家采用的自體移植方法，該公司致力開發(fā)通用型CAR-T（off-the-shelf），其研發(fā)核心技術(shù)為基因編輯技術(shù) TALEN。通用型 CAR-T 細(xì)胞療法的關(guān)鍵詞是“通用”“現(xiàn)貨”。而 off-the-shelf（OTS）的含

59、義，參考 OTC（非處方藥），在藥物買賣中凡是藥房里有現(xiàn)存，不用等待的藥品，也都可以看作是“OTS”。區(qū)別于目前多款獲批的自體 CAR-T 細(xì)胞療法，通用型 CAR-T 細(xì)胞療法在成本控制、生產(chǎn)時(shí)間、有限治療時(shí)間窗口等方面具有多個(gè)優(yōu)勢。在 CAR-T 細(xì)胞免疫治療領(lǐng)域，Cellectis 公司申請 400 多件專利（如圖表 22），有多條 CAR-T 研究管線， 包括基于熱門靶點(diǎn) CD19的 UCART19、 基 于 CD123 靶 點(diǎn) 的 UCART123及 以 間 皮 素（Mesothelin,MSLN） 為 靶 點(diǎn) 的 UCARTMESO 等（如圖表 23）。圖表 22：Cellecti

60、s 公司 CAR-T 專利申請趨勢（數(shù)據(jù)整理：智慧芽）29以其進(jìn)入臨床階段產(chǎn)品 Ucart-19 為例，2015 年英國 2 名白血病嬰兒患者在接受其他療法無效后，由英國醫(yī)藥和健康產(chǎn)品管理局（Medicines & Healthcare products Regulatory Agency）特批后，接受了 UCART19 產(chǎn)品治療后病情緩解，成為行業(yè)標(biāo)桿。而被譽(yù)為“癌癥免疫治療的后起之秀”的間皮素（Mesothelin,MSLN），雖然其生物學(xué)功能尚不清晰，但是作為由 MSLN 基因編碼的一種細(xì)胞表面糖蛋白。二中國產(chǎn)品獲批的明星“混血”企業(yè)其在正常組織很少表達(dá)但是在間皮瘤、胰腺癌、卵巢癌、非小