醫(yī)學(xué)專題血液科病例討論

1、血液科病例討論LOGO2021/7/20 星期二1病例摘要患者女性，30歲，因“咽痛4天”入院?；颊?天前無明顯誘因下出現(xiàn)咽痛、乏力、低熱，體溫最高37.8度，伴咳嗽，咽部清水樣分泌物增多，伴惡心、納差，無頭暈、無鼻塞流涕等不適，遂至寶中心就診，查血常規(guī)：紅細(xì)胞2.85*1012/L,血紅蛋白88g/L,白細(xì)胞 1.8*109/L,血小板13*109/L,今為進(jìn)一步診治，門診擬“全血細(xì)胞減少”收治入院。（2012-4-27）2021/7/20 星期二2既往史：否認(rèn)高血壓、糖尿病、冠心病等慢性病史。否認(rèn)結(jié)核、肝炎等傳染病史，否認(rèn)食物、藥物過敏史，否認(rèn)手術(shù)、外傷、輸血史。個(gè)人史：否認(rèn)吸煙飲酒史。月

2、經(jīng)史：目前已停經(jīng)2月，妊娠8+周?；橛罚阂鸦橐延?，家人體健。家族史：否認(rèn)特殊家族遺傳病史。2021/7/20 星期二3體格檢查神清，氣平，精神可，查體配合，全身皮膚未見出血點(diǎn)，鞏膜無黃染，淺表淋巴結(jié)未及腫大，頸軟，氣管居中，雙側(cè)扁桃體度腫大，兩肺呼吸音粗，未及明顯干濕羅音，心臟濁音界無擴(kuò)大，HR 92次/分，律齊，各瓣膜未聞及雜音，全腹軟，無壓痛、反跳痛及肌衛(wèi)，肝肋下1cm可及，脾肋下未及，雙下肢無浮腫。2021/7/20 星期二4輔助檢查血常規(guī)：紅細(xì)胞2.92*1012/L,血紅蛋白79g/L,白細(xì)胞 1.73*109/L,血小板11*109/L,CRP44mg/L凝血功能：PT 13S,

3、APTT 38.3S,TT 13.4S,FIB 2.94g/L,D2 35.2ug/L,FDP 158.2ug/ml,3P弱陽性絨毛膜促性腺素 71109mIU/ul2021/7/20 星期二5骨穿2021/7/20 星期二6初步診斷急性早幼粒細(xì)胞白血病（M3型）診斷依據(jù)青年女性，急性起病癥狀：乏力、低熱、納差體征：肝區(qū)輕度腫大血象+凝血：凝血功能偏低，全血細(xì)胞減少骨穿檢查：早幼粒細(xì)胞30%（確診）2021/7/20 星期二7提出問題：還需完善哪些檢查？與哪些疾病相鑒別？如何選擇治療方案？治療存在哪些風(fēng)險(xiǎn)？2021/7/20 星期二8急性早幼粒細(xì)胞白血病（M3型）急性早幼粒細(xì)胞白血病是以早幼粒

4、細(xì)胞增生為主的急性白血病，為FAB分型的M3型。起病多急驟，迅速惡化，出血傾向明顯，易發(fā)生彌漫性血管內(nèi)凝血。外周血白細(xì)胞數(shù)常不增高，骨髓中早幼粒細(xì)胞30%。這類白血病可通過誘導(dǎo)白血病細(xì)胞成熟分化或凋亡使之緩解。2021/7/20 星期二9臨床表現(xiàn)1、貧血 常常為白血病的首發(fā)癥狀，主要表現(xiàn)為臉色蒼白，自覺虛弱乏力、多汗。2、發(fā)熱 半數(shù)以上的患者以發(fā)熱為早期表現(xiàn)，可為38度以下的低熱，或39度甚至40度以上的高熱。多數(shù)為反復(fù)不規(guī)則的發(fā)熱3、出血 白血病以出血為早期表現(xiàn)者近40%，出血可發(fā)生在全身各個(gè)部位，常見于皮膚不明原因的瘀斑，口腔、鼻腔、牙齦出血，月經(jīng)過多等。M3最為常見，發(fā)生率高達(dá)7294，

5、明顯多于其他類型AL，發(fā)病早期或化療早期極易合并DIC或內(nèi)出血而死亡。2021/7/20 星期二104、原因不明無痛性腫大（）淺表淋巴結(jié)的腫大，以頜下、頸部、鎖骨上、腋下及腹股溝處多見，往往沒有明顯疼痛。（）一側(cè)性睪丸無痛性腫大。（）部分患者感到右上腹肝區(qū)、左上腹脾區(qū)不適和疼痛。體檢可發(fā)現(xiàn)肝脾腫大。胸骨下端可有壓痛。5、可有頭痛、惡心、嘔吐、偏癱、意識(shí)喪失等神經(jīng)系統(tǒng)癥狀是白血病對(duì)腦細(xì)胞和腦膜浸潤的緣故。2021/7/20 星期二11主要實(shí)驗(yàn)室檢查骨髓象：增生極度或明顯活躍，很少見增生低下，分類中可見清一色顆粒異常（化療時(shí)釋放促凝物質(zhì)導(dǎo)致出血原因之一）的早幼粒細(xì)胞，占有核細(xì)胞的3090以上，過氧

6、化酶、蘇丹黑、非特異性酯酶染色（）染色體檢查：9095%的病例有17號(hào)染色體長臂缺失，移位至15號(hào)染色體。改移位使15號(hào)染色體的PML（早幼粒白血病基因）與17號(hào)染色體上的維甲酸受體基因（RAR）形成PMLRAR融和基因（它是M3發(fā)病及應(yīng)用全反式維甲酸治療有效的分子基礎(chǔ)）DIC的實(shí)驗(yàn)室診斷結(jié)果陽性率高。即：活化部分凝血活酶時(shí)間APTT，凝血酶原時(shí)間PT，纖維蛋白原，硫酸魚精蛋白試驗(yàn)3P（），纖維蛋白原降解產(chǎn)物FDP，優(yōu)質(zhì)蛋白融解時(shí)間縮短導(dǎo)致出血甚至DIC2021/7/20 星期二12 M3a：胞質(zhì)中充滿粗大的嗜苯胺藍(lán)顆粒，且密集融合分布，顆粒也可以覆蓋在校上。2021/7/20 星期二13 M

7、3b：胞質(zhì)中嗜苯胺藍(lán)顆粒細(xì)小，而密集分布。2021/7/20 星期二14鑒別診斷1.骨髓增生異常綜合征 該病的RAEB及RAEB-T型除病態(tài)造血外，外周血中有原始和幼稚細(xì)胞，全血細(xì)胞減少和染色體異常，易與白血病相混淆。但骨髓中原始細(xì)胞不到30%。2.某些感染引起的白細(xì)胞異常 如傳染性單核細(xì)胞增多癥，血象中出現(xiàn)異形淋巴細(xì)胞，但形態(tài)與原始細(xì)胞不同，血清中嗜異性抗體效價(jià)逐步上升，病程短，可自愈。百日咳、傳染性淋巴細(xì)胞增多癥、風(fēng)疹等病毒感染時(shí)，血象中淋巴細(xì)胞增多，但淋巴細(xì)胞形態(tài)正常，病程良性，多可自愈。3.急性粒細(xì)胞缺乏癥恢復(fù)期 在藥物或某些感染引起的粒細(xì)胞缺乏癥的恢復(fù)期，骨髓中早幼粒細(xì)胞明顯增加。但

8、該癥多有明確病因，血小板正常，早幼粒細(xì)胞中無Auer小體。短期內(nèi)骨髓成熟粒細(xì)胞恢復(fù)正常。2021/7/20 星期二15治療（參照指南）誘導(dǎo)緩解治療：緩解后治療：復(fù)發(fā)及難治APL治療：對(duì)癥支持治療：2021/7/20 星期二16誘導(dǎo)緩解治療1.能耐受以蒽環(huán)類為基礎(chǔ)化療的患者，根據(jù)誘導(dǎo)前外周血WBC進(jìn)行危險(xiǎn)分層治療。低中危組（誘導(dǎo)前外周血WBC10*109/L)全反式維甲酸(ATRA)+去甲氧柔紅霉素(IDA)或柔紅霉素(DNR)+三氧化二砷(ATO)ATRA+IDA或DNR高危組(誘導(dǎo)前外周血WBC10*109/L)ATRA+ATO+IDA或DNRATRA+IDAATRA+DNR阿糖胞苷(Ara

9、C)2021/7/20 星期二172.不能耐受以蒽環(huán)類為基礎(chǔ)化療的患者,予ATRA+ATO治療。(1)藥物使用劑量(根據(jù)患者具體情況適當(dāng)調(diào)整):ATRA 20mgm2d口服至血液學(xué)完全緩解（CR）；ATO 0.16mgkgd靜脈滴注至血液學(xué)CR；IDA 812mgm2d靜脈注射，第2、4、6或第8天；DNR 4590mgm2d靜脈注射，第2、4、6或第8天；Ara-C 150mgm2d靜脈注射，第1-7天。（2）化療起始時(shí)間，低危組患者可于ATRA誘導(dǎo)治療72h后開始，高危組患者可考慮與ATRA誘導(dǎo)治療同時(shí)進(jìn)行。2021/7/20 星期二18誘導(dǎo)階段評(píng)估ATRA的誘導(dǎo)分化作用可以維持較長時(shí)間,

10、在誘導(dǎo)治療后較早行骨髓評(píng)價(jià)可能不能反映實(shí)際情況。因此,骨髓評(píng)價(jià)一般在第4-6周、血細(xì)胞計(jì)數(shù)恢復(fù)后進(jìn)行,此時(shí),細(xì)胞遺傳學(xué)一般正常。分子學(xué)緩解一般在鞏固2個(gè)療程后判斷。2021/7/20 星期二19初始誘導(dǎo)失敗患者的治療1.ATRA+蒽環(huán)類藥物誘導(dǎo)失敗者:(1)ATO再誘導(dǎo);(2)異基因造血干細(xì)胞移植。2.ATRA+砷劑+蒽環(huán)類藥物誘導(dǎo)失敗者(1)臨床研究;(2)異基因造血干細(xì)胞移植。2021/7/20 星期二20APL CR后的鞏固治療鞏固治療的目標(biāo)是獲得分子生物學(xué)緩解1.ATRA+葸環(huán)類藥物達(dá)CR者：（1）低/中危組：ATRA+IDA 812mgm2d或DNR4590mgm2d*3天，共2個(gè)療

11、程。（2）高危組：ATRA+IDA 812mgm2d或DNR 4590mgm2d*3天+Ara-C150mgm2d*7天，共2個(gè)療程；ATRA+HHT 4mgm2d*3天+Ara-C 1g/m2,每12h次,共3天，1個(gè)療程。以上每個(gè)療程中ATRA用法為20mgm2d口服14天。2021/7/20 星期二212.不能耐受化療以ATRA+砷劑達(dá)CR者：予ATRA+ATO鞏固治療6個(gè)療程。鞏同治療結(jié)束后采用定性或定量PCR方法檢測(cè)患者骨髓細(xì)胞的融合基因(主要是PML-RARa），以證實(shí)是否達(dá)到分子水平緩解。融合基因陰性者進(jìn)入維持治療階段；融合基因轉(zhuǎn)陽性者，4周內(nèi)復(fù)查，陰性者進(jìn)入維持治療階段，復(fù)查陽

12、性者按復(fù)發(fā)處理。2021/7/20 星期二22APL CR后的維持治療維持治療建議依據(jù)危險(xiǎn)度分層進(jìn)行。1.低/中危組:ATRA 20mgm2d*14天，間歇14天（第1個(gè)月）；ATO 0.16mgkgd*14天，間歇14后同等劑量14天（第2-3個(gè)月）；完成5個(gè)循環(huán)周期。2.高危組：ATRA 20mgm2d*14天，間歇14天（第1個(gè)月）；ATO 0.16mgkgd*14天，間歇14后同等劑量14天（第2-3個(gè)月）；甲氨蝶呤（MTX）15mgm2，每周1次，共4次，或者6-巰基嘌呤（6-MP）50mgm2d共2-4周（第3個(gè)月）。完成5個(gè)循環(huán)周期。2年內(nèi)每3個(gè)月采用PCR方法檢測(cè)患者骨髓細(xì)胞的

13、融合基因。融合基因持續(xù)陰性者，繼續(xù)維持治療；融合基因轉(zhuǎn)陽性者，4周內(nèi)復(fù)查；復(fù)查結(jié)果陰性者，繼續(xù)維持治療，確實(shí)陽性者按復(fù)發(fā)處理。2021/7/20 星期二23治療后患者隨訪完成維持治療后患者第1年建議每3-6個(gè)月進(jìn)行融合基因檢測(cè),第2年及以后檢測(cè)間隔可漸變?yōu)?-12個(gè)月。融合基因持續(xù)陰性者繼續(xù)觀察;融合基因轉(zhuǎn)陽性者,4周內(nèi)復(fù)查陰性者進(jìn)入維持治療階段,復(fù)查陽性者按復(fù)發(fā)處理。對(duì)于長期生存患者隨訪中應(yīng)關(guān)注治療藥物(包括蒽環(huán)類和砷劑)的長期毒性反應(yīng),包括心臟毒性和第二腫瘤等。2021/7/20 星期二24復(fù)發(fā)及難治APL治療一般采用砷劑ATRA進(jìn)行再誘導(dǎo)治療。1.達(dá)二次緩解（細(xì)胞形態(tài)學(xué)）者進(jìn)行融合基因檢

14、測(cè)，融合基岡陰性者行自體造血干細(xì)胞移植或砷劑鞏固治療（不適合移植者）6個(gè)療程。融合基因陽性者行異基因造血干細(xì)胞移植或進(jìn)入臨床研究。 強(qiáng)烈建議二次緩解的患者行鞘內(nèi)注射，以預(yù)防中樞神經(jīng)系統(tǒng)的侵犯。 2.再誘導(dǎo)未緩解者可加入臨床研究，或行異基因造血干細(xì)胞移植2021/7/20 星期二25對(duì)癥支持治療1.臨床凝血功能障礙和明顯出血：輸注血小板維持PLT（30-50）*109/L,輸注冷沉淀、凝血酶原復(fù)合物和冰凍血漿維持FG1500mg/L、PT和APTT值接近正常。每日監(jiān)測(cè)DIC直至凝血功能正常。2.對(duì)高白細(xì)胞的APL患者，一般不推薦白細(xì)胞分離術(shù)。3.APL分化綜合征：警惕分化綜合征的發(fā)生（通常在初診

15、或復(fù)發(fā)時(shí)，與WBC10*109/L,并持續(xù)增長相關(guān)。表現(xiàn)為發(fā)熱、氣促、低氧血癥、胸膜或心包周圍滲出），應(yīng)考慮停用ATRA并密切關(guān)注容量負(fù)荷和肺功能狀態(tài)，盡早使用地塞米松（10mg，每日2次，大于2周），直至低氧血癥解除。2021/7/20 星期二264.亞砷酸不良反應(yīng)的監(jiān)測(cè)：治療前心電圖檢查（評(píng)估有無QT間期延長），血電解質(zhì)（鈣、鉀、鎂離子）和肌酐；治療期間維持血鉀離子濃度4mmol/L,維持血鎂離子濃度18mg/L,重新評(píng)估患者絕對(duì)QT間期500ms.5.誘導(dǎo)治療期間,除非粒細(xì)胞缺乏患者感染,一般不推薦使用粒細(xì)胞集落刺激因子。6.中樞神經(jīng)系統(tǒng)白血?。–NSL）的預(yù)防：診斷時(shí)為低/中危組患者,

16、應(yīng)進(jìn)行3次預(yù)防性鞘內(nèi)治療,診斷時(shí)為高危組或復(fù)發(fā)患者,因發(fā)生CNSL的風(fēng)險(xiǎn)增加，對(duì)這些患者應(yīng)進(jìn)行6次預(yù)防性鞘內(nèi)注射。2021/7/20 星期二27小結(jié) ATRA誘導(dǎo)分化早幼粒細(xì)胞白血 病 中幼晚幼成熟白 細(xì)胞發(fā)展 三個(gè)階段 凋亡有目的、有程序的 As2O3 讓早幼粒細(xì)胞白血病細(xì) 雙向調(diào)節(jié) 胞死亡 誘導(dǎo)分化同ATRA HA或DA方案小劑量化療直接殺傷或破壞 早幼粒細(xì)胞白血病2021/7/20 星期二28預(yù)后 經(jīng)過以上三個(gè)階段的治療使M3的有效率提高達(dá)95，CR率達(dá)92。所以我們有理由說M3是急性白血病中療效最好、前途最光明的一種，也是急性白血病中唯一可能治愈的一種。2021/7/20 星期二29后續(xù)情況該患者經(jīng)骨髓穿刺、融合基因篩查及染色體分型檢查