抗腫瘤藥物上市申請時風險管理計劃撰寫的格式與內容要求

1、（說明：本案例的目的是更具體地向申請人說明應該如何使用RMP模板，部分內容被隱去，以字母代替或用覆蓋，可能會影響到閱讀者對文字內容的理解/抗腫瘤藥物上市申請時風險管理計劃撰寫的格式與內容要求A （商品名）風險管理計劃簽名頁版本生效時間1.0YY年MM月DD日 獲批上市時首次批準的RMP2.0YY年MM月DD日（說明主要修訂理由）3.0YY年MM月DD日（說明主要修訂理由）企業(yè)名稱：公司代表：略公司代表聯系方式：略公司地址：略批準時間：20YY年MM月DD日風險管理計劃摘要產品信息商品名（中/英文）A （商品名）活性成分（中/英文）X中國批準上市時間YY年MM月DD中國獲批適應癥 癌（與說明書一

2、致）風險概述重要的已識別風險風險1：肝臟毒性風險2：肺炎風險3： QTc間期延長風險4：心動過緩風險5：視覺障礙重要的潛在風險風險1：腎囊腫風險2：水腫風險3：白細胞減少癥風險4：神經病變風險5：生殖毒性風險6：光敏感性重要的缺失信息人群1：肝功能損傷患者人群2：腎功能損傷患者人群3：老年患者人群4：兒童患者人群5：妊娠和哺乳婦女和育齡婦女人群6：服用CYP3A抑制劑/誘導劑、P糖蛋白底 物，質子泵抑制劑或H2拮抗劑的患者人群7：長期接受治療的患者額外的藥物警戒活動活動1：肝臟毒性/肺炎/ QTc間期延長/心動過緩/視覺障礙/ 肝功能損傷患者/腎功能損傷患者/老年患者/長期接 受治療的患者計劃

3、實施一項多國家批準后數據庫監(jiān)測研究 （A038）?；顒?：QTc間期延長在A005患者中進行的亞組研究活動3：QTc間期延長研究A014.活動4：視覺障礙研究A001，修訂#17活動5：肝功能損傷患者研究A012活動6：腎功能損傷患者研究（A020）活動7：與CYP3A抑制劑，誘導劑，底物，質子泵抑制劑或H2拮抗劑間的藥物相互作用研究A001修訂#18活動8：與CYP3A抑制劑，誘導劑，底物，質子泵抑制劑或H2拮抗劑間的藥物相互作用研究A035上市后有效性研究不適用額外的風險最小化措施措施1：制定患者信息手冊使患者用藥者了解癌和X治療，包括不良藥物 反應和同X相關風險。它將解決所有相關不良藥物

4、 反應，并著重關注視覺障礙和QTc間期延長。此外 還計劃納入肺炎和肝臟毒性相關信息。措施2：準備制定治療指南考慮使其他專職醫(yī)務人員（例如全科醫(yī)師）了解X 治療的相關方面。風險管理計劃正文1.產品概述中國注冊申請獲批時 間YY年MM月DD批準文號略商品名（中/英文）A活性成分（中/英文）X規(guī)格與劑型膠囊劑:200mg, 250mg適應癥 癌（與說明書一致）用量用法推薦劑量X推薦給藥方案為250mg 口服，每日兩次，持續(xù)用藥。 只要患者能夠從治療中得到臨床獲益就繼續(xù)治療。無論 是否進食，都可以服用X。膠囊應該被整粒吞服。如果 漏服了一劑X，則應該在患者記起時盡快服用，但是在 距離下一次給藥時間不足

5、6小時的情況下，患者不應該 服用漏服劑量。患者不應該為了彌補漏服劑量而在同一 時間服用2劑藥物。劑量調整可能需要根據個體安全性和耐受性中斷給藥和/或減少劑 量。如果有必要減少劑量，則應該根據個體安全性和耐 受性將X的劑量減少至200mg，每日口服兩次，如果有 必要進 步降低劑量，則減少到250mg，每日口服 次。是否有條件批準不適用全球首次獲批時間YY年MM月DD備注不適用安全性概述2.1安全性概述匯總重要的已識別風險風險1：肝臟毒性風險2：肺炎風險3： QTc間期延長風險4：心動過緩風險5：視覺障礙重要的潛在風險風險1:腎囊腫風險2：水腫風險3：白細胞減少癥風險4：神經病變風險5：生殖毒性風

6、險6：光敏感性重要的缺失信息人群1：肝功能損傷患者人群2：腎功能損傷患者人群3：老年患者人群4：兒童患者人群5：妊娠和哺乳婦女和育齡婦女人群6：服用CYP3A抑制劑/誘導劑、P糖蛋白底物，質 子泵抑制劑或H2拮抗劑的患者人群7：長期接受治療的患者2.2目標適應癥流行病學未見關于癌發(fā)生率的已發(fā)表數據。在美國（US），據估計，男性和女性 中癌的發(fā)生率分別為87.3和55.4/ 100,000。在歐洲，男性和女性的發(fā)生率分 別為83/100,000和46 /100,000，提示男性的發(fā)生率略高的趨勢（在整個文獻檢索 過程中，均可觀察到這一點）。研究發(fā)現：美國的白種人以及馬來西亞的中國人的 癌發(fā)生率高

7、于其它種族群體。對于癌的癌組織學亞型，歐洲國家中，男性和女性的發(fā)生率分別為 3.5-26 / 100,000和1.1 - 18/100,000，女性的發(fā)生率始終低于男性。盡管文獻中尚無癌的發(fā)生率，但是若干研究報告了癌患者中該突變的 流行率。在單項亞洲研究中，一般癌患者間，突變的流行率為4.9%。在 世界癌群體中，重排率為1.4%-13.5% ；流行率估計值略高可能是由于與 相關的關鍵臨床和人口統(tǒng)計學特征的預篩選所致。在癌癌亞群體中， 突變流行率為0.45% -18.0%。在一定程度上，該范圍的寬度可能是由于各國 間取樣的差異，以及地區(qū)差異和不同的檢測方法所致。文獻中未見癌群體的存活率估計值。對

8、于總體癌患者，意大利研究中 1年存活估計值為89%，美國男性患者和女性患者則分別為51%和60%。比利時 研究報告粗略2-年存活率大約為30.8%。粗略5年存活率估計值為15-66%，在 癌百分數較高的群體中，估計值較低。在癌男性和女性患者中，粗略5年存 活估計值分別為51%和60%，男性和女性的存活率中位數的特點與相同，女 性中所觀察到的存活時間（1.4年）長于男性（1年）。在涉及幾十年內若干歐洲 國家患者的大型研究中，在診斷1年后以及對于患者中的年輕組而言，存活率 似乎更好。除了 70和以上患者（它們的存活率隨著時間的延長而穩(wěn)步上升），在 整個時間內，這些趨勢都相對穩(wěn)定。 癌的癌亞組患者中

9、，存活率似乎低于所有癌患者，粗略1年存活 率為38.9%- 64.9%， 癌患者的存活率較好。癌的癌亞組5年存活率 為18% - 28%，某些跡象表明這些比率隨著時間的延長而增加。在患者中可能會發(fā)現大量合并癥，如先前浸潤性惡性腫瘤、糖尿病、心臟 病和健康相關行為（如吸煙）。對National Library of Medicine Entrez-Pubmed數據 庫進行了主要文獻和綜述文章（報告被認為與相關的5種常見合并癥的流行率 和死亡率：慢性呼吸疾病（包括慢性阻塞性肺?。–OPD）和慢性支氣管炎），夕卜 周血管疾?。≒VD）,心血管事件（包括心血管死亡，非致命性心肌梗死（MI）， 非致命性

10、休克和充血性心衰）、糖尿病和人乳頭狀瘤病毒（HPV ）感染）進行了 檢索。由于的流行病學數據非常有限，故將這些檢索拓寬，以包括患者。 同時，因為文獻提示多數患者患有癌，故也回顧分析了專門報告癌 癌患者合并的研究。（此處將詳細檢索結果略去，申辦方提交正式文件時應包含）無X暴露時，人群中與11種重要已確認和潛在風險相關的發(fā)生率、流行 率和死亡率方面的現有文獻。感興趣的已確認風險為肝臟毒性、肺炎、QTc間期延 長、心動過緩和視覺障礙。感興趣的潛在風險為腎囊腫、白細胞減少癥、神經病變 和光敏感性。當 National Library of Congress Entrez-Pubmed 數據庫中突變的患

11、者中這些風險的背景流行病學方面的文獻時，拓寬文獻檢索以包括所有患 者。同時也總結（如果有）了癌患者中這些風險的數據，因為文獻提示多數 患者均存在癌。當無法獲得群體研究時，則對群體隨機臨床試驗（未涉 及X）的安慰劑組或治療組也進行了回顧分析并予以總結。由于各個臨床試驗間隨 訪事件差異非常低，故不能直接比較研究見的發(fā)生率和死亡率。（此處將詳細檢索 結果略去，申辦方提交正式文件時應包含）2.3重要的已識別風險肝臟毒性MedDRA 術語：肝臟相關的檢驗結果、體征和癥狀（狹義標準化MedDRA查詢詞SMQ）膽汁淤積和肝源性黃疸（狹義SMQ）非感染性肝炎（狹義SMQ）肝功能衰竭，肝纖維化和肝硬化以及其他肝

12、功能損害相關病癥（狹義SMQ）認定為 重要已 識別風 險的原 因風險機制：通過CYP3A的肝臟代謝是X消除的主要途徑。非臨床數據：在大鼠、家犬和猴子中，X給藥長達3個月，未觀察到 肝酶升高（ALT、AST和/或y-谷氨酰轉】GGT）的組織學相關性。 在大鼠和家犬中證明了隨X觀察到的肝酶升高具有可逆性。臨床：1、目標適應癥特征：沒有報告非小細胞肺癌患者中肝臟毒性流行率的研究。在臨床試驗中，一般肝臟毒性的發(fā)生率范圍為0%到28.6%，細胞 溶解性肝臟毒性和膽汁淤積性肝臟毒性以及y-谷氨酰轉肽酶升高的 比率也處于此范圍內。更大范圍的發(fā)生率范圍可見于堿性磷酸酶升 高（0%至53%，1級毒性的發(fā)生率較高

13、）、轉氨酶升高（0%至 40%）、膽紅素升高（0%至40%，在 個單項IV期癌的 聯合試驗中的發(fā)生率不同尋常的高，為98.1%）、血清轉氨酶升高（0%至43.8%, 1或2級毒性的發(fā)生率較高）。2、臨床數據:研究A001和A005 （使用X 250 mg BID治療的患者；N=588）：按嚴重程度（CTCAE級別）給出的可能兼有肝臟毒性的全因AE數目 （%）MedDRA PT1級2級3級4級總計丙氨酸氨基轉移酶升36(6.1)18 (3.1)25 (4.3)5 (0.9)84 (14.3)高天冬氨酸氨基轉移酶38(6.5)10 (1.7)13 (2.2)1 (0.2)62 (10.5)升高肝功

14、能異常2(0.3)1 (0.2)003 (0.5)肝功能檢查異常1(0.2)02 (0.3)03 (0.5)血液膽紅素升高1(0.2)001 (0.2)2 (0.3)Y-谷氨酰轉移酶升高2(0.3)0002 (0.3)肝酶升高1(0.2)01 (0.2)02 (0.3)轉氨酶升高2(0.3)1 (0.2)003 (0.5)細胞溶解性肝炎002 (0.3)02 (0.3)肝損害01 (0.2)001 (0.2)肝臟毒性001 (0.2)01 (0.2)高膽紅素血癥10001 (0.2)(0.2)肝臟疾病01001 (0.2)(0.2)肝周不適10001 (0.2)(0.2)AE總數111(18.

15、9%)來源：表 按嚴重程度（CTCAE級別）給出的可能兼有肝臟毒性的治療相關性AE的 數目（%）MedDRA PT1級2級3級4級總計丙氨酸氨基轉移酶升高30 (5.1) 17(2.9)204 (0.7)71 (12.1)(3.4)天冬氨酸氨基轉移酶升33 (5.6)8(1.4)10051 (8.7)高(1.7)肝功能異常2 (0.3)1(0.2)003 (0.5)肝功能檢查異常1 (0.2)02 (0.3)03 (0.5)Y-谷氨酰轉移酶升高2 (0.3)0002 (0.3)肝酶升高1 (0.2)01 (0.2)02 (0.3)轉氨酶升高2 (0.3)01 (0.2)03 (0.5)細胞溶解

16、性肝炎002 (0.3)02 (0.3)肝損害01(0.2)001 (0.2)肝臟毒性001（0.2）01（0.2）高膽紅素血癥1（0.2）0001（0.2）肝臟疾病01（0.2）001（0.2）AE 總數95（16.2）來源：表 研究A001和A005中可能兼有肝臟毒性的全因AE的結果匯總表（數目 %）風險已康復未康復a總計肝臟毒性50 (8.5)61 (10.4)111(18.9)來源：表（a）包括缺失結果和未知結果。因為樣本量小，所以不適用于使用置信區(qū)間。不過，可能兼有肝臟毒 性的治療相關性AE很常見，發(fā)生率為16.2%。3、識別和分析相關危險因素：未識別到特殊的風險群體或風險因素?？深A

17、防性：尚未明了哪些患者在使用X治療期間發(fā)生肝臟毒性的風險可能增力口。所有患者都應該每月測定一次轉氨酶、總膽紅素水平，出現臨床指征時增加 測定頻率。肝酶升高患者中的X劑量下調：在3-4級ALT或AST升高（M1級膽紅素）的情況下，中斷X給藥，直到恢復到 2倍ULN的患者。老年人群在588例藥物暴露量為X250 mg BID的患者中，只有83人（14.1%） 65 歲。在老年患者中的經驗有限，與非老年人群相比，目前在老年人群中沒有任何證 據表明安全性特征存在實質性差異。兒科人群尚未建立X在兒科患者中的安全性和有效性。兒童腫瘤協(xié)作組（COG）申辦 的1期/2期研究（ADVL0912）正在復發(fā)性或難治

18、性實體瘤和間變性大細胞淋巴瘤 兒科患者中進行。孕婦和哺乳期婦女妊娠基于非臨床研究，給孕婦用藥時，X可能會對胎兒造成傷害。尚無使用X在孕婦中展開的充分且良好對照的研究。應該建議育齡婦女在接 受X用藥期間避免懷孕。如果在懷孕期間使用這種藥物，或者如果患者在接受這 種藥物的期間懷孕，那么應該告知患者這對胎兒具有潛在危害。在治療過程中以及治療結束后至少90天內，應該使用適當的方法避孕。所有肺癌死亡病例中婦女約占四分之一。2011年，歐洲人群中育齡婦女 的潛在X暴露量估計值約為1,709。2011年后，估計每年可能有585例患有癌 的育齡婦女有可能使用X進行治療。哺乳尚未明確X及其代謝產物是否在人乳中排

19、泄。因為許多藥物通常都在人乳中 排泄，并且由于X暴露有可能對哺乳期嬰兒造成嚴重不良反應，所以應該決定是 否終止哺乳或終止用藥，同時須考慮藥物對母親的重要性。CYP3A抑制劑/誘導劑、P糖蛋白底物、質子泵抑制劑或H2受體拮抗劑服用CYP3A抑制劑或誘導劑、P糖蛋白底物、質子泵抑制劑或H2受體拮抗 劑的患者中，X的用藥經驗有限。正在進行或計劃進行研究以獲取這方面的遺失信 息，包括研究A001第18次修訂版，目的是探討CYP3A抑制劑和誘導劑對X多劑 量藥代動力學的影響，研究A035的目的是探討質子泵抑制劑或H2受體拮抗劑對 X藥代動力學的影響使用X進行長期治療的患者使用X進行長期治療的經驗有限。對

20、正在進行的以及已完成的研究項目繼續(xù) 進行評價將會增加對X潛在長期治療效應的了解。預測上市后存在超適應癥使用的其他人群存在未批準癌癥適應癥的患者（表現為和對其它治療無應答）或許可給與 X以試圖治療癌癥。具有生物學理由或科學證據支持X的可能超適應癥使用的其它腫瘤類型包括 ，而不是X靶標部位改變（除外），如和。已經報告初步抗腫瘤活性的其它腫瘤包括炎性肌纖維母細胞瘤，間變性大 細胞淋巴瘤和擴展大B-細胞瘤。公開發(fā)表文獻中報告的其它腫瘤包括神經母 細胞瘤和炎性乳腺癌。除以外的X靶標的腫瘤部位改變（已經報告對其的初步抗腫瘤活性） 包括，以及。公開發(fā)表文獻中報告的其它腫瘤包括 。所有這些癌癥亞型的發(fā)生率低，

21、且和診斷試驗并不廣泛存在。因此， 預計X用于治療非患者的風險低。申請單位無任何理由相信其他癌癥類型存在顯著不同的風險特征，或必須采用 專門的風險最小化活動。兒科使用目前僅限于研究中-啟動的研究中，包括神經母細胞瘤、炎性肌纖維 母細胞瘤（IMT）和間變性大細胞淋巴瘤（ALCL）。由于兒科患者中的經驗非常 有限，故X不太可能用于超適應癥兒科情形。2.6需要進一步評價的風險將進一步開展研究對重要的己識別風險（肝臟毒性、肺炎、QTc間期延長和心 動過緩）進行真實世界研究；將在肝功能損傷、腎功能損傷、老年患者、長時間接 受治療和兒童患者中開展臨床研究（干預性或非干預性）以補充重要缺失信息；將 開展臨床研

22、究對合并使用CYP3A抑制劑/誘導劑、質子泵抑制劑或H2拮抗劑對X 的影響開展研究。3.藥物警戒活動3.1常規(guī)藥物警戒活動常規(guī)藥物警戒和風險管理活動是Worldwide Safety Strategy （WSS）Safety Surveillance and Risk Management （SSRM）部門的職責。在中，風險管理的定 義為全面主動地利用基于科學的方法學對風險進行鑒定、評估、溝通并使其最小化， 以建立并維持產品在患者中良好的獲益/風險特征。風險管理活動定義由SSRM的Safety Risk Leads、及其領導的Risk Management Committees和安全性評估委員

23、會負責定義和協(xié)調。RMC為產品安全管 理團隊，是一個跨職能的產品委員會，負責制定和保證旨在對產品風險進行鑒 定、評估、溝通和最小化的策略的執(zhí)行。RMC是一個跨部門團隊，通常在藥物研發(fā)2b階段為各候選藥物而設立，并保 持至上市產品成熟。之后，在產品生命周期中，由SSRM Safety Risk Leads及其領 導下的安全性評估委員會繼續(xù)對成熟產品安全進行管理。RMC成員，通常包括安 全利益相關者及其他部門的代表，可能依產品生命周期階段而改變。RMC為進行中風險管理策略的分享/討論，和安全性問題的預測、分析和答復 提供論壇。此委員會負責所有風險討論文檔的準備，尤其是RMP及風險評估和降 低策略（

24、REMS）文檔。以下也屬于RMC的職責：通過安全性數據定期審查（包括來自臨床試驗、自發(fā)報告、文獻和其他相關 渠道的數據），對潛在安全性信號進行評估。通過新的流程和工具（例如數據捕獲助手）的連續(xù)開發(fā)提高藥物警戒效率， 以確保安全性監(jiān)督和風險管理的持續(xù)改善。為定期（例如定期安全性更新報告PSUR）或臨時實施的安全性審查/分 析提供風險管理。對以下內容進行監(jiān)督：所有在RMP和REMS做出的承諾均已執(zhí)行，對這些 活動的結局進行了正確的評估，和在必要情況下，RMP/REMS文檔的修訂已于上 市后生效。RMC不可或缺的一個部門為Core Working Groups （CWG），可能為特定活動 （例如上市

25、后監(jiān)督數據、臨床研究數據的審查和評估、流行病學活動、標簽問題的 考慮或對監(jiān)管部門質詢的答復）的管理而設立。每個RMC CWG都是一個跨職能 的團隊，通常由醫(yī)療、藥品安全、風險管理方面的關鍵人員組成，負責藥品的安全。 RMC和RMC CWG是對潛在信號進行審查和做出決定以對符合信號標準的不良事 件進行針對性分析和審查的主要論壇。RMC的活動和決策記錄于它們的會議記錄 中。用于藥物警戒和風險管理活動的工具包括早期預警安全數據庫，分析和統(tǒng) 計工具（），產品專用數據捕獲工具，定期安全性報告和定期計劃標簽審查。 這些資源為目前申請人使用的安全數據庫的數據存儲、檢索和分析能力提供了補充。 這些資源包括：確

26、保不間斷積極及時地對不良事件報告進行采集、處理、隨訪和分析，與遵循安全安全標準操作程序（SOP）為最基礎水平的藥物警戒。這些措施反映了應 用于所有產品和報告不良事件的常規(guī)安全性監(jiān)測。強制性研發(fā)階段安全性更新報告（DSUR），定期報告（PR）, PSUR, IND年度報告（IND AR）和計劃定期產品審查。對于X任何指定醫(yī)學事件（DME）報告，將對安全數據庫進行定期審查。 DME為預先定義的認為有臨床重要性和通常同藥物使用相關的醫(yī)學事件。此外， 對于產品特異性針對性醫(yī)學事件（TME，對X有重要性的事件），將對安全數據 庫進行定期審查。對X的安全性特征進行持續(xù)監(jiān)測，包括信號檢測、安全性審查、標簽更

27、新 和對監(jiān)管機構提出潛在安全性問題的答復。對涉及X潛在安全性信號的全球出版醫(yī)學文獻進行定期審查。需要時召集適當的專家組為潛在的安全性信號評估提供指南。以及時的方式，對產品標識文檔中的安全性信息進行更新。在適當時候提供標準醫(yī)學信息信函解決經常提出的問題。評估和報告時間表每年準備DSUR和IND AR。PSUR的周期性以歐盟藥品管理法9A卷為依據。 在適當情況下，申請人將同監(jiān)管機構商榷以對值得關注的相關事件進行討論。3.2額外的藥物警戒活動計劃中/正在進行的額外藥物警戒活動額外藥物警戒 活動名稱實施目的和必要性實施計劃關鍵節(jié) 點完成日 期條件性批準要求的強制性額外的藥物警戒活動不適用不適用不適用不

28、適用監(jiān)管機構要求的強制性額外的藥物警戒活動不適用不適用不適用不適用申辦方承諾/計劃開展的其他上市后藥物警戒活動計劃實施一項 多國家批準后 數據庫監(jiān)測研 究（A038）對真實條件下接受X治療的患者 中的肝臟毒性/肺炎/QTc間期延長/ 心動過緩/視覺障礙/肝功能損傷患 者/腎功能損傷患者/老年患者/長期 安全性進行研究。遞交CSR2018 年第二季度作為研究A007 （參與 者為研究 A005中符合 參與條件的患 者）的一部 分，一項QTc 亞組研究正在 進行中繼續(xù)對X的總體安全性進行監(jiān) o收集關于QTc間期延長頻率 和嚴重程度的相關信息，尤其對 于癥狀性QTc間期延長。確定高 危人群。遞交 A

29、005/A007 心電圖亞組研究 的CSR2014 年第二季度研究A 14一項3期間、隨機、開放標簽研 究，對存在基因位點相關轉 位或易位事件的既往未經治療的 癌患者中X相對于或 的有效性和安全性進行研究。遞交CSR，包括 ECG數據2016 年第二季度研究A001，修訂#17視覺障礙（一種選擇性酪氨酸 激酶抑制劑）1期安全性、藥代動 力學和藥效學研究，晚期癌癥患 者經口給藥。遞交CSR2014 年第二季度研究A012一項1期研究，對肝功能損傷關于 X在晚期癌癥患者中的藥代動力學 和安全性影響進行評估。遞交CSR2014 年第一季度研究A020一項1期、單劑量、平行分組研 究，對X（）在腎功能

30、損 傷受試者中的藥代動力學進行評 估。遞交CSR2012 年 10月研究A001，修訂#18 （一種選擇性酪氨酸 激酶抑制劑）1期安全性、藥代動 力學和藥效學研究，晚期癌癥患遞交CSR2015 年第三季者經口給藥（CYP3A抑制劑和誘 導劑）。度研究A035一項1期、單劑量給藥、隨機、交 叉研究，對健康志愿者中埃索美 拉唑關于X藥代動力學的影響（質子泵抑制劑或H2拮抗劑）進 行估計。遞交CSR2013 年第三季 度已完成/終止的額外藥物警戒活動不適用上市后有效性研究計劃不適用風險最小化措施5.1常規(guī)風險最小化措施常規(guī)風險最小化措施適用于所有藥物，包括產品包裝、產品說明書等。常規(guī)風險最小化措施根

31、據所針對的風險列表說明:風險名稱常規(guī)風險最小化措施肝臟毒性預計說明書對于風險最小化已足夠。X禁用于重度肝功能損傷患者（參見【用法用量】、【禁忌】 及【注意事項】）。在治療前兩個月，應每月兩次對肝功能進行 監(jiān)測，包括ALT、AST和總膽汁酸，之后每月一次和在有臨床 指征時進行，對于2級、3級或4級增高患者，重復檢測頻率更 高。對于出現轉氨酶增高的患者，可參見【用法用量】。肺炎預計說明書對于風險最小化已足夠。在臨床試驗中，X已同重度、威脅生命或致死性治療相關肺炎建 立期相關性，在研究A001和A005中，其頻率為4/386（1.0%）。所有病例均發(fā)生于開始治療后兩個月內。出現提示 肺炎肺部癥狀的患

32、者應接受監(jiān)測。如果疑似肺炎應停止X治 療。在診斷為治療相關肺炎患者中，應排除其他肺炎病因并永 久性停止X治療（參見【用法用量】及【注意事項】）。QTc間期延長已觀察到QTc間期延長。對于有QTc間期延長病史或有易感性 的患者，或正在服用已知可使QT間期延長藥物的患者，使用X 須謹慎。這些患者在使用X時，應考慮定期進行心電圖和電解 質檢測。對于出現QTc間期延長的患者，請參見【用法用 量】。心動過緩預計說明書對于風險最小化已足夠。在臨床研究中已有心動過緩的報告；因此當聯用其他減慢心率藥 物時（例如非二氫毗啶鈣通道阻滯劑，例如維拉帕米和地爾硫 卓，0受體阻滯劑，可樂定，胍法辛，地高辛，甲氟哇，抗膽

33、堿 酯酶劑，毛果蕓香堿），因心動過緩風險過大，使用X須謹 慎，請參見【藥物相互作用】。視覺障礙在說明書中，視覺障礙被列為很常見的不良反應。如果視覺障礙持續(xù)存在或加重，說明書中還推薦進行眼科評估。如果視覺障礙持續(xù)存在或加重，應考慮眼科評估。參見【不良反 應】。腎囊腫預計說明書對于風險最小化已足夠。在說明書中，腎囊腫被列為罕見的不良反應。單純性腎囊腫常見于老年患者。但在接受X治療的6名患者中 相對突然發(fā)生的復雜腎囊腫為預期之外。盡管已經進行了有限研 究（抽吸，粗針活檢）以獲得更多關于觀測囊腫精確性質的相 關信息，目前尚不清楚其準確臨床意義。尚未建立囊腫同異常尿 液分析，腎功能或惡性腫瘤證據的相關性

34、。由于6名報告腎囊腫 的患者中4名之前即存在腎囊腫，接受X治療的患者人群出現 擴展復雜囊腫的風險可能增加?？紤]到上述不確定領域，及缺乏 同報告腎囊腫相關有臨床意義不良作用的證據，認為目前的常規(guī) 風險最小化活動已經足夠。水腫預計說明書對于風險最小化已足夠。在說明書中，水腫被列為很常見的不良反應。所有不良反應嚴重 程度均V3級。參見【不良反應】。白細胞減 少癥預計說明書對于風險最小化已足夠。在說明書中，白細胞減少癥被列為常見不良反應。參見【不良反 應】。根據肝臟毒性劑量調整，建議進行以下劑量調整：3級白細胞減少癥：停用X直至分級M2，之后按相同給藥方案繼續(xù)。4級白細胞減少癥：停藥直至分級M2，之后繼續(xù)200mg每天兩次。如果再次出現4 級白細胞減少，應停藥直至分級 2,之后繼續(xù)250mg每天一 次。如果再次出現4級白細胞減少，必須永久停止X治療。神經病變預計說明書對于風險最小化已足夠。在說明書中，神經疾病被列為很常見的不良反應。參見【不良反 應】。生殖毒性預計說明書對于風險最小化已足夠。應建議有生育能力的女性在接受X治療期間避免懷孕。在治療 期間應采取充分的避孕措施，并至少持續(xù)至治療結束后90天。 在向妊娠婦女給藥時，X可能導致胎兒損傷。動物研究已證實 其生殖毒性（參見【藥物相互作用】、【孕婦及哺乳期婦女用 藥】及【藥理毒理】）。尚無妊娠婦女使用X治療的