醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)-遺傳分子基礎(chǔ)

1、醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)第三章 遺傳的分子基礎(chǔ)DNA是遺傳信息的載體，遺傳信息編碼在DNA分子的核苷酸序列中，它以化學(xué)鍵的形式存在于染色體上。在人類，DNA通過生殖細(xì)胞從親代向子代傳遞。遺傳分子基礎(chǔ)第一節(jié) DNA的分子結(jié)構(gòu)與特征遺傳分子基礎(chǔ)DNA分子及其結(jié)構(gòu)DNA是一種雙螺旋的生物大分子，其基本組成單位是單核苷酸，每個(gè)DNA分子都是由許許多多的核苷酸組成的多聚體。DNA分子的組成和一級(jí)結(jié)構(gòu)遺傳分子基礎(chǔ)核酸的組成成分核酸 nucleic acid核苷酸 nucleotide核苷 nucleoside磷酸 phosphate堿基 base戊糖 amyl sugar嘌呤 purine嘧啶 pyrimidine核糖

2、 ribose 脫氧核糖 deoxyribose遺傳分子基礎(chǔ)堿 基嘌呤（purine） 腺嘌呤(adenine，A)鳥嘌呤(guanine，G)遺傳分子基礎(chǔ)堿 基嘧啶（pyrimidine） 尿嘧啶(uracil，U)胸腺嘧啶(thymine，T)胞嘧啶(cytosine，C)遺傳分子基礎(chǔ)DNA的雙螺旋結(jié)構(gòu)DNA分子及其結(jié)構(gòu)1953年，Watson和Crick提出遺傳分子基礎(chǔ)DNA的雙螺旋結(jié)構(gòu)DNA分子及其結(jié)構(gòu)DNA (deoxyribonucleic acid)核酸的基本單位單核苷酸nucleotide戊糖 脫氧核糖磷酸堿基嘧啶： 嘌呤： 遺傳分子基礎(chǔ)DNA的雙螺旋結(jié)構(gòu)DNA分子及其結(jié)構(gòu)核苷

3、(ribonucleoside)的形成堿基和核糖（脫氧核糖）通過糖苷鍵連接形成核苷（脫氧核苷）。核苷：AR, GR, UR, CR脫氧核苷：dAR, dGR, dTR, dCR11遺傳分子基礎(chǔ)DNA的雙螺旋結(jié)構(gòu)DNA分子及其結(jié)構(gòu)核苷酸(ribonucleotide)的形成核苷(脫氧核苷)和磷酸以磷酸二酯鍵連接形成核苷酸)脫氧核苷酸)。核苷酸：AMP, GMP, UMP, CMP脫氧核苷酸：dAMP, dGMP, dTMP, dCMP遺傳分子基礎(chǔ)35磷酸二酯鍵53遺傳分子基礎(chǔ)DNA雙螺旋模型特點(diǎn)DNA分子及其結(jié)構(gòu)兩條反向平行的多聚核苷酸鏈沿一個(gè)假設(shè)的中心軸右旋相互盤繞而形成。磷酸和脫氧核糖單位作

4、為不變的骨架組成位于外側(cè)，作為可變成分的堿基位于內(nèi)側(cè)。鏈間堿基按A-T，G-C配對(duì)（堿基配對(duì)原則）。螺旋直徑2nm，相鄰堿基平面垂直距離0.34nm，螺旋結(jié)構(gòu)每隔10個(gè)堿基對(duì)（base pair，bp）重復(fù)一次，間隔為3.4 nm遺傳分子基礎(chǔ)DNA雙螺旋結(jié)構(gòu)穩(wěn)定因素DNA分子及其結(jié)構(gòu)氫鍵 堿基堆集力 磷酸基上的負(fù)電荷被胞內(nèi)組蛋白或正離子中和堿基處于疏水環(huán)境中遺傳分子基礎(chǔ)細(xì)胞內(nèi)遺傳物質(zhì)DNA分子的存在形式作為遺傳物質(zhì)載體的染色體，主要化學(xué)組成包括脫氧核糖核酸(DNA)，組蛋白，非組蛋白和少量的RNA (chromatin RNA，cRNA)，在各成分含量的比較中發(fā)現(xiàn)，DNA和組蛋白的含量接近1:

5、1，比值相對(duì)穩(wěn)定，而非組蛋白和cRNA的含量常有較大變化，一般是隨細(xì)胞的生理狀態(tài)的不同而發(fā)生改變。遺傳分子基礎(chǔ)細(xì)胞內(nèi)遺傳物質(zhì)DNA分子的存在形式人類每個(gè)體細(xì)胞內(nèi)含有兩個(gè)染色體組，每個(gè)染色體組的DNA構(gòu)成一個(gè)基因組(genome)，每個(gè)基因組的DNA含有3.2109 bp。遺傳分子基礎(chǔ)單一序列(unique sequence)重復(fù)序列(repetitive sequence)多基因家族(multigene family)假基因(pseudogene)細(xì)胞內(nèi)遺傳物質(zhì)DNA分子的存在形式遺傳分子基礎(chǔ)單一序列(unique sequence)在人類基因組中約占DNA的10%，是單拷貝的單一序列，在一個(gè)

6、基因組中只出現(xiàn)一次或者幾次。它們主要構(gòu)成編碼蛋白質(zhì)或酶的基因，稱為結(jié)構(gòu)基因(structure gene)。重復(fù)序列(repetitive sequence)細(xì)胞內(nèi)遺傳物質(zhì)DNA分子的存在形式遺傳分子基礎(chǔ)是指一個(gè)基因組中存在有多個(gè)拷貝的DNA序列，約占人類基因組的90%，這些重復(fù)序列對(duì)于維持染色體的結(jié)構(gòu)和穩(wěn)定、參與減數(shù)分裂時(shí)同源染色體的聯(lián)會(huì)配對(duì)，甚至對(duì)基因功能的調(diào)節(jié)具有重要的作用。重復(fù)序列高度重復(fù)序列(highly repetitive sequence)由很短的堿基序列(200 bp)組成，重復(fù)頻率很高，可以達(dá)106以上，分散在基因組中，占基因組的10%30%。高度重復(fù)順序主要功能為參與維持

7、染色體的結(jié)構(gòu)，如構(gòu)成著絲粒、端粒等間隔結(jié)構(gòu)基因并參與減數(shù)分裂時(shí)染色體的配對(duì) 。遺傳分子基礎(chǔ)重復(fù)序列中度重復(fù)序列(intermediate repetitive sequence)在人類基因組內(nèi)散在或成簇存在的、長(zhǎng)度大于300 bp的一些順序，約占基因組總DNA的30%。短分散元件(SINE)：Alu家族(Alu family)長(zhǎng)分散元件(LINE)：Kpn家族遺傳分子基礎(chǔ)細(xì)胞內(nèi)遺傳物質(zhì)DNA分子的存在形式遺傳分子基礎(chǔ)多基因家族(multigene family)指由一個(gè)祖先基因(ancestral gene)經(jīng)過重復(fù)和變異所產(chǎn)生的一組來源相同、結(jié)構(gòu)相似、功能相關(guān)的基因。遺傳分子基礎(chǔ)兩種類型多基

8、因家族基因家族的各個(gè)成員具有幾乎相同的堿基順序，串聯(lián)排列集中在一條染色體上，稱為基因簇(gene cluster)，同時(shí)發(fā)揮作用，合成某些蛋白質(zhì)。一個(gè)基因家族分為若干群，成簇地分布在幾條不同的染色體上，編碼序列雖有差異，但編碼的是一組功能上密切相關(guān)的蛋白質(zhì) 。細(xì)胞內(nèi)遺傳物質(zhì)DNA分子的存在形式遺傳分子基礎(chǔ)假基因(pseudogene)在多基因家族中，有些成員不具有任何功能，這些基因被稱為假基因。假基因是一種核苷酸序列同相應(yīng)的正?；蚧鞠嗤?，但不能合成功能蛋白質(zhì)的失活基因，常用符號(hào)表示。 第二節(jié) 遺傳的基本單位基因結(jié)構(gòu)及其功能 遺傳分子基礎(chǔ)遺傳分子基礎(chǔ)基因(gene)遺傳的基本單位基因基因是合

9、成一種有功能的多肽鏈或者RNA分子所必需的一段完整的DNA序列。產(chǎn)物類別：蛋白質(zhì)基因和RNA基因產(chǎn)物功能：結(jié)構(gòu)基因和調(diào)節(jié)基因遺傳分子基礎(chǔ)斷裂基因(split gene)真核生物基因的分子結(jié)構(gòu)特征 E1E2E3I1I2ExonIntronGT - AG law遺傳分子基礎(chǔ)側(cè)翼序列(flanking sequence) 真核生物基因的分子結(jié)構(gòu)特征 CAAT boxGC boxTATA boxExonIntron啟動(dòng)子(promoter)CAAT boxGC boxEnhancerTATA boxExonIntron遺傳分子基礎(chǔ)側(cè)翼序列(flanking sequence) 真核生物基因的分子結(jié)構(gòu)特

10、征 增強(qiáng)子(enhancer)CAAT boxGC boxAATAAAEnhancerTATA boxExonIntron遺傳分子基礎(chǔ)側(cè)翼序列(flanking sequence) 真核生物基因的分子結(jié)構(gòu)特征 終止子(terminator)第三節(jié) DNA復(fù)制遺傳分子基礎(chǔ)遺傳分子基礎(chǔ)DNA復(fù)制(replication)DNA復(fù)制 DNA分子合成一個(gè)與自己相同的DNA分子的過程。其結(jié)果DNA含量增加一倍。ATGCCGTAA-TA-TATCGG-C G-CA-TTAATGCTACGTAA-TA-TATCGGCG-C遺傳分子基礎(chǔ)半保留復(fù)制DNA復(fù)制 復(fù)制子(replicon)復(fù)制叉(replicati

11、on fork) T AATGCTACGTAA-TA-TATCGGCG-CT AT AA T C GG CT AT AAACGCTTGCG遺傳分子基礎(chǔ)DNA復(fù)制 復(fù)制子(replicon)復(fù)制叉(replication fork) T AATGCTACGTAA-TA-TATCGGCG-CT AT AA T C GG CT AT AAACGCTTGCGC GG CA TA TAACGCTTGCG半保留復(fù)制 遺傳分子基礎(chǔ)DNA復(fù)制 復(fù)制子(replicon)復(fù)制叉(replication fork) 半保留復(fù)制 T AATGCTACGTAA-TA-TATCGGCG-CATG-CAAA-TA-TAT

12、CGCGG-CGCA-TTTATG-CCGA-TA-TATCGG-CGCA-T遺傳分子基礎(chǔ)DNA復(fù)制 復(fù)制半不連續(xù)性 3 55 33 55 3遺傳分子基礎(chǔ)DNA復(fù)制 復(fù)制半不連續(xù)性 前導(dǎo)鏈 崗崎片段后隨鏈 復(fù)制叉復(fù)制子第四節(jié) 基因表達(dá)遺傳分子基礎(chǔ)遺傳分子基礎(chǔ)基因表達(dá)基因的表達(dá)(expression)是DNA分子中所蘊(yùn)藏的遺傳信息通過轉(zhuǎn)錄和翻譯形成具有生物活性的蛋白質(zhì)或通過轉(zhuǎn)錄形成RNA發(fā)揮功能作用的過程。遺傳分子基礎(chǔ)基因表達(dá)在原核生物中，轉(zhuǎn)錄和翻譯兩個(gè)過程是同步進(jìn)行的，隨著mRNA的轉(zhuǎn)錄，核糖體即與之結(jié)合，隨著mRNA的逐漸加長(zhǎng)而與核糖體相結(jié)合成多聚核糖體，并進(jìn)行翻譯產(chǎn)生蛋白質(zhì)。在真核生物中，

13、結(jié)構(gòu)基因的轉(zhuǎn)錄和翻譯是在不同的時(shí)間，不同的地點(diǎn)進(jìn)行的。遺傳信息的傳遞 遺傳分子基礎(chǔ)基因表達(dá)逆轉(zhuǎn)錄DNARNA蛋白質(zhì)復(fù)制轉(zhuǎn)錄翻譯復(fù)制信息流(information flow)中心法則遺傳分子基礎(chǔ)基因表達(dá)轉(zhuǎn)錄(transcription)是指按照基因的核苷酸順序合成mRNA分子的過程，是基因表達(dá)的第一步。真核生物基因的轉(zhuǎn)錄是在細(xì)胞核中進(jìn)行的?；虻霓D(zhuǎn)錄 遺傳分子基礎(chǔ)基因表達(dá)轉(zhuǎn)錄以DNA反編碼鏈為模板，從轉(zhuǎn)錄起始點(diǎn)開始，以堿基互補(bǔ)的方式合成一個(gè)RNA分子，稱為核內(nèi)異質(zhì)RNA(hnRNA)，它包括外顯子、內(nèi)含子和部分側(cè)翼順序。hnRNA要經(jīng)過戴帽、剪接、加尾等加工過程才能形成成熟的mRNA?；虻霓D(zhuǎn)錄

14、 遺傳分子基礎(chǔ)hnRNA加工剪接(splicing)GT-AG法則AT-AC內(nèi)含子 選擇性剪接(alternative splicing) 遺傳分子基礎(chǔ)hnRNA加工戴帽(capping)遺傳分子基礎(chǔ)hnRNA加工戴帽(capping)戴帽可以有效地封閉RNA 5末端戴帽使mRNA的5末端得以保護(hù)，使其不再接加核苷酸戴帽使mRNA能夠被核糖體的小亞基識(shí)別，并與之結(jié)合而進(jìn)行翻譯遺傳分子基礎(chǔ)hnRNA加工加尾(tailing)多聚腺苷酸化(polyadenylation)反應(yīng)Poly A尾可以保持mRNA的3末端穩(wěn)定，不受酶的破壞Poly A尾可以促使mRNA由細(xì)胞核轉(zhuǎn)運(yùn)到細(xì)胞質(zhì)中 第五節(jié) 遺傳變

15、異分子基礎(chǔ)突變 遺傳分子基礎(chǔ)遺傳分子基礎(chǔ)基因突變概念基因突變(gene mutation) 指DNA分子中的核苷酸順序發(fā)生改變，導(dǎo)致遺傳密碼編碼信息改變，造成基因的表達(dá)產(chǎn)物蛋白質(zhì)的氨基酸變化，從而引起表型的改變?；蛲蛔兤毡榇嬖谟谧匀唤缰校魏紊锲浠蚨紩?huì)以一定的頻率發(fā)生突變。遺傳分子基礎(chǔ)基因突變概念基因突變(gene mutation) 點(diǎn)突變(point mutation)：基因(DNA鏈)中一個(gè)或一對(duì)堿基改變。突變基因(mutant gene)：基因突變后在原有座位上出現(xiàn)的新基因。遺傳分子基礎(chǔ)基因突變概念基因突變(gene mutation) 體細(xì)胞突變(somatic mutatio

16、n)生殖細(xì)胞突變野生型(wild type)突變型(mutant)遺傳分子基礎(chǔ)誘發(fā)基因突變的因素自發(fā)突變(spontaneous mutation)也稱自然突變，即在自然條件下，細(xì)胞在正常生活過程中產(chǎn)生的，或受環(huán)境隨機(jī)作用而發(fā)生的。誘發(fā)突變(induced mutation)在誘變劑(mutagen)的作用下發(fā)生的。遺傳分子基礎(chǔ)基因突變的分子機(jī)制點(diǎn)突變(point mutation)DNA分子中一個(gè)堿基對(duì)被另一個(gè)不同的堿基對(duì)所替代，也稱堿基替換，是DNA分子中發(fā)生的單個(gè)堿基的改變。轉(zhuǎn)換(transition)顛換(transversion)TGCA遺傳分子基礎(chǔ)基因突變的分子機(jī)制點(diǎn)突變(poin

17、t mutation)同義突變(same sense mutation) 無義突變(nonsense mutation) 錯(cuò)義突變(missense mutation)終止密碼突變(termination codon mutation)調(diào)控序列突變內(nèi)含子與外顯子剪輯點(diǎn)突變遺傳分子基礎(chǔ)基因突變分子機(jī)制移碼突變(frame-shift mutation)指DNA分子的堿基組成中插入或者缺失一個(gè)或幾個(gè)堿基對(duì)，造成在插入或缺失的那一點(diǎn)以下的DNA編碼全部發(fā)生改變。遺傳分子基礎(chǔ)基因突變分子機(jī)制是指DNA鏈中某些小片段的堿基序列發(fā)生缺失、重復(fù)或重排。片段突變?nèi)笔?重復(fù) 重排 遺傳分子基礎(chǔ)基因突變分子機(jī)制指

18、組成DNA分子中的核苷酸重復(fù)序列拷貝數(shù)發(fā)生不同程度的擴(kuò)增，揭示了導(dǎo)致人類遺傳病的一種新遺傳成分和突變機(jī)制。動(dòng)態(tài)突變(dynamic mutation)遺傳分子基礎(chǔ)基因突變分子機(jī)制基因突變與表型效應(yīng)分子病(molecular disease) 先天性代謝缺陷(inborn errors of metabolism)或遺傳性代謝病(genetic metabolic disease) 第六節(jié) DNA分子損傷修復(fù) 遺傳分子基礎(chǔ)遺傳分子基礎(chǔ)DNA分子損傷的修復(fù) 回復(fù)修復(fù)光修復(fù)(Photo-repair)單鏈斷裂的重接堿基的直接插入烷基的轉(zhuǎn)移遺傳分子基礎(chǔ)基因突變的分子機(jī)制切除修復(fù)(excision repair) 對(duì)多種DNA損傷包括堿基脫落形成的無堿基位點(diǎn)、嘧啶二聚體、堿基烷基化、單鏈斷裂等都能起修復(fù)作用，是修復(fù)DNA損傷最為普遍的方式，也是人體細(xì)胞主要的DNA修復(fù)機(jī)制。遺傳分子基礎(chǔ)DNA分子損傷的修復(fù) 由核酸酶識(shí)別DNA的損傷位點(diǎn)，在損傷部位的5端切開磷酸二酯鍵由53核酸外切酶將損傷的DNA片段切除在DNA聚合酶的催化下，以完整互補(bǔ)鏈為模板，按53方向合成DNA片段，填補(bǔ)切除空隙由DNA連接酶將新合成的DNA片段與原來的DNA斷鏈連接起來 切除修復(fù)(excision repair) 遺傳分子基礎(chǔ)基因突變的分子機(jī)制重組修復(fù)(re