肝移植病人術(shù)前評分或分級的演變和進展

1、肝移植病人術(shù)前評分或分級的演變和進展衛(wèi)生部移植醫(yī)學(xué)工程技術(shù)研究中心 中南大學(xué)湘雅移植醫(yī)學(xué)研究院 中南大學(xué)湘雅三醫(yī)院麻醉科明安紹衛(wèi)生部移植醫(yī)學(xué)工程技術(shù)研究中心中南大學(xué)湘雅移植醫(yī)學(xué)研究院中南大學(xué)湘雅三醫(yī)院葉啟發(fā)審校對終末期肝硬化患者的術(shù)前評估和并預(yù)測肝移植手術(shù)效果，一直是肝移植專家們亟待 解決的重要課題，近半個世紀(jì)來對肝硬化病情的分級和評分已提出和應(yīng)用過多種方案，因各 有不同的弊端均難令人滿意。隨著肝移植技術(shù)迅速進展，這一課題的研究對適宜手術(shù)的終末 期肝病患者的術(shù)前綜合評估顯得尤為重要。本文茲就肝病嚴(yán)重程度評級和評分的歷史變革和 進展作一綜述，并對現(xiàn)在國內(nèi)外常用的Child分級、CTP評分系統(tǒng)、U

2、NOS分級和終末期肝 病模型(Model for end-stage liver disease MELD)評分的產(chǎn)生、特點和目前存在的問題， 并根據(jù)作者的臨床實踐進行探討。早期臨床經(jīng)驗已提示我們，肝硬化病人術(shù)前低蛋白、腹水、黃疸的程度越重則手術(shù)風(fēng) 險越大。早在1964年Child-Turcotte肝功能分級巳問世，其分級模式包括三個臨床因素 和兩個實驗室參數(shù)：即腹水、腦病和營養(yǎng)不良，血清膽紅素和白蛋白濃度參見表1)。該分 級是根據(jù)門-體靜脈分流手術(shù)的長期經(jīng)驗總結(jié)提出的，其目的是評價接受這種分流手術(shù)病人 的危險因素。Child分級的優(yōu)點是簡便易記，頗為實用，故被廣泛接受，并沿用至今仍作為 肝硬

3、化病人嚴(yán)重程度和風(fēng)險因素的基本標(biāo)準(zhǔn)。表 1Child-Turcotte 分級A級B級C級血膽紅素(mg/dl)3血白蛋白(mg/dl)3.53.03.53.0腹水無或很少少，易控制頑固營養(yǎng)狀態(tài)正常欠佳惡病質(zhì)肝性腦病無輕、譫妄重度、昏迷經(jīng)過多年的實踐發(fā)現(xiàn)這種分級方法過于簡陋且缺乏統(tǒng)計學(xué)基礎(chǔ)，還有不少缺點：如按 Child分級的原則是就低不就高，即某例病人五項中四項為C，僅一項屬B就劃為B級，這與 五項均屬B的B級病人的病情嚴(yán)重程度會有很大差別；臨床因素營養(yǎng)不良、腹水和腦病分級 沒有可操作性量化指標(biāo)，顯示出其粗糙之處。1973年P(guān)ugh等上對Child分級進行了修改，即為通Child-Turcot

4、-Pugh(CTP)評分系統(tǒng)。 評分的初衷是為了評估食管靜脈曲張結(jié)扎術(shù)的手術(shù)效果，CTP評分系統(tǒng)從Child分級的五項變量中 刪去營養(yǎng)狀態(tài)一項，因它不易量化，且與白蛋白的指標(biāo)有重復(fù)。Pugh增加一項實驗室參數(shù)-凝血 酶原時間，將淤膽型肝硬化的血膽紅素的評分標(biāo)準(zhǔn)單獨列出，共計列出六項變量。將原每項變量 分A、B、C三級改為評13分，依據(jù)病人各個變量得分的總和數(shù)多少，再按Child分級，總分56 分為A級，79分列入B級，310分為C級，即等於將終末期肝硬化病人的病情量化，總分越多 則病情越重。雖然經(jīng)過CTP評分量化的Child分級較原來Child直接評級進一步反映了終末期肝病 的病情嚴(yán)重程度，但

5、CTP評分系統(tǒng)缺少反映腎臟功能的指標(biāo)，所以我們在原CTP評分系統(tǒng)基礎(chǔ)上, 增加一項尿量指標(biāo)共為七項變量,得分和分級標(biāo)準(zhǔn)不變，原A級病人可因并發(fā)腎功能受損引起的尿 少而升至B級。經(jīng)修訂的CTP評分系統(tǒng)(參見表2 )是依據(jù)我們以往近500例背馱式肝移植的臨床經(jīng) 驗而建立的，在實踐中發(fā)現(xiàn)有利于術(shù)前訪視時評估病情輕重和預(yù)測手術(shù)風(fēng)險。表2改良。hild-Turcotte-Pugh評分系統(tǒng) 評分肝性腦病分級無1234腹水無少量中度或較多尿量正常500ml/d200ml/d血膽紅素(mg/dl)3血白蛋白( g/dl)3.52.83.52.8凝血酶原時間(PT延長秒數(shù))6淤膽型肝硬化的血膽紅素(mg/dl)

6、441010注：Child A級總分值56分；B級79分；C級310分。雖增多一項變量，但仍保持有CTP評分系統(tǒng)簡明實用的特點。CTP評分系統(tǒng)不足之處在于： 各項變量不是以大量數(shù)據(jù)的統(tǒng)計學(xué)為基礎(chǔ)，而是憑臨床經(jīng)驗挑選的；其中兩項臨床變量即腹水和肝 性腦病仍無量化指標(biāo)，評分含有主觀成分，隨意性較大；凝血酶原時間(PT)一項雖是實驗室參數(shù)， 但在不同醫(yī)院的實驗室的操作較國際標(biāo)準(zhǔn)化比值(international normalise ratio,INR)變異大； Child僅分三級，到C級為止，對總分達1218和單項因素如膽紅素4mg/dl等更重的患者不能區(qū) 分其嚴(yán)重程度，形成封頂效應(yīng)。后來雖有198

7、5年匹茲堡大學(xué)醫(yī)學(xué)院發(fā)表的Shaw評分表，1989年 May。臨床中心發(fā)表的原發(fā)性硬化性膽管炎肝移植生存模型等術(shù)前評估方法,均因有不同的缺陷未 能推廣。1997年2月,經(jīng)美國移植醫(yī)師協(xié)會和美國肝病學(xué)會討論，認(rèn)為經(jīng)30余年廣泛應(yīng)用的實踐 證明,CTP評分的C hild分級比較客觀，由CTP評分量化的Child分級對評估肝硬化的嚴(yán)重程 度和預(yù)后確有幫助，可以作為成人終末期肝硬化病人等待肝移植的最低標(biāo)準(zhǔn)(3)同年中華醫(yī) 學(xué)會外科學(xué)會門脈高壓癥學(xué)組在深圳召開的第五屆全國學(xué)術(shù)會議上決定不另制訂評分標(biāo)準(zhǔn)， 與國際接軌便于學(xué)術(shù)交流。此后，在國內(nèi)外更廣泛應(yīng)用CTP評分系統(tǒng)評估肝移植病人。在 國內(nèi)到目前仍普遍沿

8、用CTP評分量化的Child分級對肝移植病人進行術(shù)前評估，只是具體到 某移植中心或肝外科也有自己的考慮和補充，如我們增加一項尿量指標(biāo)。北大醫(yī)學(xué)院人民醫(yī) 院肝外科增選血肌酐水平和纖維蛋白原測定。在美國每年等待肝移植的病人約為供肝數(shù)量的 3倍多，1997年前美國器官共享網(wǎng) (United Network for Organ Sharing，UNOS)只好將供肝優(yōu)先分配給住在1。等待移植 的病人，其次是住在肝病科病房的病人，最后考慮未住院的病人，總之是以住院與否，是否 進1。來判斷病情輕重，相同情況再按登記等待時間長短排順序。1997年開始，UNOS根據(jù) 移植醫(yī)師和肝病學(xué)會意見，將等待肝移植病人的病

9、情分為1級、2A、2B和3級。1級為暴發(fā) 性肝衰、或移植肝一周內(nèi)無功能和血管栓塞，或CU中等待肝移植的小兒患者。其余以CTP 評分為基準(zhǔn)，病人的CTP評分310即Child C級肝硬化或原發(fā)肝癌無轉(zhuǎn)移者屬2級病情，已 住1。病房預(yù)計生存期不到七天者劃為2A級。CTP評分7，即Child分級達B級才夠3級病 情，才有資格上UNOS登記等待供肝。1級病情優(yōu)先供肝，其次2A級，再次2B級(詳見表3)。UNOS在以CTP評分C hild分級分類病情的數(shù)年，發(fā)現(xiàn)CTP評分中含有腹水和腦病兩項 不易量化的臨床指標(biāo)，有較大的主觀成份和隨意性,易受治療措施的干擾，影響供肝分配的 公平、公正和透明的原則。況且C

10、hild C級同級患者甚多，實際上在多數(shù)情況下等待時間長 短成為供肝優(yōu)先的重要因素。表3 UNOS成人(18歲)肝病嚴(yán)重程度分級1傳統(tǒng)定義暴發(fā)性肝功能衰竭移植肝七天內(nèi)無功能移植肝七天內(nèi)肝動脈栓塞急性失代償性Wilson病2A級 慢性肝衰在ICU院的病人估計存活期7天，CTP評分310和以下一種情況內(nèi)臟活動性出血治療無效肝腎綜合征頑固性腹水或肝性胸腔積液3級或4級肝性腦病2B級需要繼續(xù)治療，CTP評分310分；或CTP評分7分合并有以下一種情況： 內(nèi)臟活動性出血治療無效 肝腎綜合征自發(fā)性細(xì)菌性腹膜炎頑固性腹水或肝性胸腔積液或出現(xiàn)細(xì)胞癌3級需要繼續(xù)治療，CTP評分7分；4級CTP評分V7分暫不登記

11、（等待供肝）注：摘自：UNOS, 1997年6月方案，1999年1月修訂。2000年美國Mayo Clinic的Malinchoc等發(fā)覺CTP評分Child分級對肝硬化門脈高壓癥 患者，施行經(jīng)頸靜脈肝內(nèi)門靜脈分流術(shù)（Transjugular intrahepatic portosystemic shunts, TIPS）后的生存期評估誤差較大，為了尋找較準(zhǔn)確評估TIPS術(shù)后生存期的評分方法，他們對 1991-1995年231例施行TIPS手術(shù)的肝硬化患者并有至少隨訪3個月記錄的資料進行統(tǒng)計 學(xué)處理，運用單變量Cox比例風(fēng)險回歸分析，從眾多因素中選取有統(tǒng)計學(xué)意義（P0.05）的作 為候選變量，然

12、后用后退法篩選出P0.01的變量作為入選的評估指標(biāo)，并計算出每個入選 指標(biāo)的回歸系數(shù)。為了降低極端數(shù)據(jù)的影響將3個入選指標(biāo)：膽紅素、肌酐和INR轉(zhuǎn)化為對 數(shù)形式，并根據(jù)不同病因的病人生存率差別，將酒精性、膽汁淤積型肝硬化編碼為0；將病 毒性和其他病因的肝硬化編碼為1，從而建立并稱之為Mayo TIPS模型的評分公式（6）：危險因素評分=0.957 X log（肌酐 mg/dl）+0.378 X log（膽紅素 mg/dl）+1.12 X log（INR） + 0.643X（病因：酒精性、膽汁淤積型肝硬化取0，其他病因取1）顯然應(yīng)用Mayo TIPS模型的評分來予測TIPS術(shù)后短期生存率的精確性

13、大于CTP分和 Child分級。于是2001年Kamath等設(shè)想將此評分模式推廣用于評估終末期肝病和預(yù)測等 待肝移植患者的生存期，為了方便計算將Mayo TIPS公式中各個系數(shù)均乘以10，并改稱為 終末期肝病模型（Model for End-stage Liver Disease， MELD）即為：9.6X log（肌酐 mg/dl）+3.8 X log（膽紅素 mg/dl）+11.2 Xlog（INR） +6.4Kamath等共選取門診非膽汁淤積型肝硬化病例、原發(fā)性膽汁淤積型肝硬化、肝硬化失 代償住院病例和上世紀(jì)80年代肝硬化全部病例四組資料，應(yīng)用上述公式計算，結(jié)果一律四 舍五入后取整數(shù)。他

14、們認(rèn)為MELD是依據(jù)統(tǒng)計學(xué)選出最相關(guān)的三項實驗室檢測項目作為客觀 指標(biāo)，評分值是連續(xù)的，無底分或封頂限制。Kamath等通過上述四組資料分析指出病因?qū)?MELD影響不大，他們的結(jié)論是MELD可評估各種病因肝硬化的嚴(yán)重程度，在判斷預(yù)后方面 優(yōu)于CTP評分系統(tǒng)，并可作為篩選肝移植患者的標(biāo)準(zhǔn)。鑒于MELD所選因素的客觀性，實驗室檢測頂目不困難，操作誤差小，容易獲得和易于 推廣，也確能反映了肝硬化的嚴(yán)重程度而獲得肝病和肝移植界的廣泛關(guān)注。2002年美國器 官共享網(wǎng)/全美器官獲取和移植網(wǎng)（Organ Procurement and Transplantation Network, OPTN）決定當(dāng)年2月

15、27日，用MELD評分替代已用多年的CTP評分和分級，進行成人肝移植 供肝分配。不過，為了適應(yīng)許多醫(yī)院實驗室的肌酐和膽紅素用umol/L為單位，將換算系 數(shù)列入后，將公式變更如下：MEL D 評分=0.957 X log（肌酐 umol/LX 0.011）+0.378 X log（膽紅素 umol/LX 0.058） + 1.12Xlog（INR）+0.643并規(guī)定實驗數(shù)據(jù)小于1的設(shè)為1；肌酐最大值限定為356umol/L；計算結(jié)果X10取接近 的整數(shù)為評分值；評分設(shè)限最低為6、最高40分；另設(shè)兒童終末期肝硬化（PELD）評分為兒童患者分配供肝用(9)。Wiesner等對1999年-2001年

16、在O PTN登記的3437例實驗室數(shù)據(jù)完整的成年代償和 失代償?shù)母斡不颊哌M行前瞻性研究，MELD評分0提示肝病加重， MELD W0提示肝病病情相對平穩(wěn)或有好轉(zhuǎn)。有的醫(yī)療中心(如Emory大學(xué)醫(yī)院、Mayo臨床醫(yī)院等) 對己登記等待供肝的病人定期復(fù)查生化參數(shù)并進行 MELD評分，MELD評分325應(yīng)每周 復(fù)查一次，MELD評分19-24每月復(fù)查一次，MELD評分11-18每三個月復(fù)查，MELD6T0 分可待6-12個月復(fù)查(16)。當(dāng)然臨床醫(yī)生查房不應(yīng)只看MELD評分，也應(yīng)觀察病人肝性腦病、 腹水、水腫、電解質(zhì)紊亂的臨床或亞臨床表現(xiàn)，全血細(xì)胞計數(shù)、凝血酶原時間測定和全套肝 功能，定期肝臟超聲

17、、CT或核磁共振檢查，排除肝內(nèi)新生物發(fā)展?？傊?，多數(shù)學(xué)者認(rèn)為MELD評分具有下列優(yōu)點：變量項目是依據(jù)統(tǒng)計學(xué)篩選出的； 變量指標(biāo)均為實驗室數(shù)據(jù)是客觀的；三項實驗測定方法一致性較強操作不困難，在實驗室 內(nèi)部或?qū)嶒炇抑g誤差??；MELD評分來源于實驗室數(shù)據(jù),分值是連續(xù)的，沒有底值也不會 封頂,特別將重病情分值范圍能較細(xì)致地區(qū)分嚴(yán)重和更嚴(yán)重；在預(yù)測TIPS術(shù)后三個月的存 活率的精確性，和評估終末期肝硬化的嚴(yán)重程度和短期生存率，MELD評分優(yōu)于STP評分。 但是,國內(nèi)外也有一些研究者指出MELD評分不足之處，如Angermayr等認(rèn)為MELD評分較 CTP評分無明顯差異,前者尚不能取代后者(17，18)

18、兩者具有一定的互補作用(18)。2005年年底 美國肝病學(xué)會編寫的肝移植病人評估指南仍將CTP7和MELD1O等同列為可考慮肝移植 的條件(19)。有人指出MELD的實驗室指標(biāo)也會受某些因素干擾，如肌酐可因治療腹水而增高 后使分值增加許多,而實際上肝病嚴(yán)重程度并未變化；膽紅素也可因全身感染而波動；INR 雖可將口服抗凝治療患者凝血酶原時間國際標(biāo)準(zhǔn)化,但是否適合晚期肝病患者尚有爭議(20) 0 門脈高壓及其引發(fā)的并發(fā)癥如腹水、食管靜脈曲張大出血、肝性腦病和自發(fā)性腹膜炎都是嚴(yán) 重影響肝硬化的重要因素，而MELD卻沒有這方面指標(biāo)。2005年Saab等觀察150例等待肝移 值的成年晚期肝病患者，發(fā)現(xiàn)M

19、ELD評分不能反映病人的生存質(zhì)量方面的如難治的腹水或肝 昏迷等惡劣狀態(tài)(21,22)。Lladol等(23)研究指出MELD評分不能反映終末期肝病的常見和重要 的并發(fā)癥之一肝肺綜合征病情，尤其對肝功能代償良好的早期肝癌和代謝性肝病不適合 MEL D評分,這些病人常因MEL D分低而錯失肝移植時機。最近，日本Morino等應(yīng)用吲哚氰綠 試驗(Indocyanine green,ICG )的15分鐘潴留率(ICGR15)作為肝癌綜合分級的指標(biāo),預(yù)測肝 細(xì)胞性肝癌施行肝切除后的預(yù)后(24)。MELD評分在美國正式作為肝移植的供肝分配標(biāo)準(zhǔn)已四年，客觀上它尚難避免無效移植, 是否能將供肝最合理地分配給最

20、需要的患者，要看它是否能降低等候供肝的病人的死亡率， 和能否糾正過去美國供肝分配中的不平等現(xiàn)象，尚待時間驗證。MELD作為評估終末期肝病 嚴(yán)重程度和預(yù)測肝移植手術(shù)風(fēng)險的有效工具尚需不斷完善和改進。從Child分級、CPT和 MELD評分原來都不是來源于肝移植病人，現(xiàn)在肝移植手術(shù)日益成熟，每年美國5000余 例,2005年我國亦突破4000例，移植中心將會聯(lián)合協(xié)作依據(jù)我國大量肝移植病人的資料統(tǒng) 計選取客觀指標(biāo)，研究建立肝移植病人自己的評分系統(tǒng)，全面準(zhǔn)確評估術(shù)前病情和術(shù)后風(fēng)險, 合理地分配供肝,為推動肝移植發(fā)展和提高而努力。參考文獻：Child CG, Turcotte JW. Surgery a

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