醫(yī)學(xué)專題抗癲癇和抗驚厥藥1

1、 1.癲癇是由多種原因引起的一種慢性、反復(fù)性和突發(fā)性大腦功能失調(diào)。 2.臨床表現(xiàn)為不同的運(yùn)動(dòng)、感覺(jué)、意識(shí)、行為和自主神經(jīng)障礙等癥狀。 3.全世界患癲癇病的人數(shù)約占世界總?cè)丝诘?，是僅次于腦卒中居第二的常見(jiàn)神經(jīng)疾病； 4.我國(guó)癲癇患病率7，全國(guó)癲癇患者約800萬(wàn)之多，每年有40萬(wàn)新發(fā)病人。09歲患者占發(fā)病人數(shù)的38.5%，10歲到29歲年齡組占近40%。概述2021/7/19 星期一1癲癇(epilepsy)是一組由大腦神經(jīng)元異常放電并向周圍組織擴(kuò)散引起的慢性中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病，呈現(xiàn)短暫的運(yùn)動(dòng)、感覺(jué)或精神異常。發(fā)作本身成為特定治療對(duì)象.病因特點(diǎn)(1)不明或遺傳因素.(2）部分病例是因?yàn)楦鞣N腦損傷所

2、致。發(fā)作時(shí)多伴有腦電圖異常。病灶異常放電向周圍擴(kuò)散，導(dǎo)致更廣泛的腦組織興奮，引起癲癇發(fā)作。原發(fā)性癲癇繼發(fā)性癲癇2021/7/19 星期一2發(fā)作類型局限性發(fā)作1.單純性局限性發(fā)作（無(wú)意識(shí)障礙）2.復(fù)雜部分性發(fā)作（精神運(yùn)動(dòng)性發(fā)作）3.部分性發(fā)作繼發(fā)為全面性強(qiáng)直陣攣性發(fā)作 全身性發(fā)作1.失神性發(fā)作（小發(fā)作）2.肌陣攣性發(fā)作3.強(qiáng)直陣攣性發(fā)作（大發(fā)作）4.癲癇持續(xù)狀態(tài)2021/7/19 星期一3 正常腦細(xì)胞異常高頻放電病灶藥物作用機(jī)制抑制放電穩(wěn)定膜、抑制放電擴(kuò)散（主要的）2021/7/19 星期一4（三）抗癲癇藥的作用基礎(chǔ)：1.抑制胞膜對(duì)Na+、K+或Ca2+的通透性 穩(wěn)定神經(jīng)細(xì)胞膜2.增強(qiáng)GABA的

3、功能 阻止病灶放電 阻止放電的擴(kuò)散2021/7/19 星期一5常用的抗癲癇藥物： 苯妥英鈉（重點(diǎn)藥） 苯巴比妥 卡馬西平( 酰胺咪嗪 ) 丙戊酸鈉 乙琥胺 地西泮2021/7/19 星期一6 苯妥英鈉口服吸收慢而不規(guī)則， 脂溶性高，易通過(guò)BBB和PB。 血漿蛋白結(jié)合率約90%。 不同制劑的生物利用度顯著不同，且有明顯的個(gè)體差異。 大部分經(jīng)肝藥酶代謝后經(jīng)腎排泄體內(nèi)過(guò)程 苯妥英鈉（phenytoin sodium）：二苯乙內(nèi)酰脲的鈉鹽。常用抗癲癇藥。2021/7/19 星期一7苯妥英鈉1. 膜穩(wěn)定作用阻滯Na+通道，減少Na+內(nèi)流。 2. 抑制Ca+通道，抑制Ca+內(nèi)流 3.抑制神經(jīng)末梢對(duì)GABA

4、的攝取，誘導(dǎo)GABA受體增生，間接增強(qiáng)GABA的作用，使Cl內(nèi)流增加而出現(xiàn)超極化。作用機(jī)制2021/7/19 星期一8 1 抗癲癇: 強(qiáng)直陣攣性發(fā)作為首選藥 局限性發(fā)作有效， 失神性無(wú)效, 有時(shí)甚至使病情惡化。 2 抗外周神經(jīng)痛: 對(duì)三叉神經(jīng)、舌咽神經(jīng)及坐骨神經(jīng)痛。 3 抗心律失常: 強(qiáng)心甙過(guò)量中毒所致心律失常的首選藥。作用和用途2021/7/19 星期一9 1.局部刺激: 由于本品呈較強(qiáng)堿性(pH=10.4),刺激性大，口服胃腸刺激，靜脈注射易引起靜脈炎。2 毒性反應(yīng)（1）急性毒性 a.神經(jīng)系統(tǒng)：是與劑量有關(guān)的毒性反應(yīng)，口服過(guò)量主要影響小腦和前庭功能，引起眼球震顫、共濟(jì)失調(diào)、眩暈等，嚴(yán)重者出

5、現(xiàn)小腦萎縮。 b.心血管反應(yīng):治療癲癇持續(xù)狀態(tài)，靜脈注射過(guò)快時(shí)可引起心律失常、血壓下降。不良反應(yīng)2021/7/19 星期一10 2 毒性反應(yīng)（2）慢性反應(yīng): a.齒齦增生：發(fā)生率約20%，多見(jiàn)于青少年，為膠原代謝改變引起結(jié)締組織增生的結(jié)果。一般停藥36個(gè)月后可恢復(fù)。 b.巨幼細(xì)胞性貧血：久服可致葉酸吸收及代謝障礙，抑制二氫葉酸還原酶。補(bǔ)充甲酰四氫葉酸治療有效。 不良反應(yīng)2021/7/19 星期一11 3. 過(guò)敏反應(yīng) 粒細(xì)胞缺乏、血小板減少、再生障礙性貧血、肝臟毒性等。用藥期間應(yīng)定期查血常規(guī)及肝功能。4 其它反應(yīng):妊娠早期服藥偶致畸胎，如腭裂等。久用驟?？墒拱d癇癥狀加重，甚至誘發(fā)癲癇持續(xù)狀態(tài)。不

6、良反應(yīng)2021/7/19 星期一12藥物相互作用 苯妥英鈉為肝藥酶誘導(dǎo)劑，能加速多種藥物的代謝而降低藥效，如皮質(zhì)激素和避孕藥等。 苯妥英鈉被肝藥酶誘導(dǎo)，與肝藥酶誘導(dǎo)劑合用時(shí) ，代謝加快，療效減弱。 與肝藥酶抑制劑合用時(shí)，代謝減慢，療效增強(qiáng)。2021/7/19 星期一13作用特點(diǎn)1、起效慢。一次給藥后約12小時(shí)血漿達(dá)峰濃度，連續(xù)服 用的治療量6-10天達(dá)穩(wěn)態(tài)血藥濃度。2、個(gè)體差異大，吸收慢且不規(guī)則，制劑生物利用度顯著 不同。有條件最好在臨床藥物監(jiān)控下給藥，劑量個(gè)體化。3、在治療量下，不產(chǎn)生中樞抑制（與巴比妥類不 同），過(guò)量可致興奮，治療期間不影響病人學(xué)習(xí)工作。 4、不影響智力發(fā)育。2021/7/

7、19 星期一14苯巴比妥藥理作用 抑制病灶內(nèi)細(xì)胞的興奮性和異常高頻放電； 提高病灶周圍正常組織興奮閾值，阻止病灶異常 放電向周圍組織的擴(kuò)散, 增加實(shí)驗(yàn)動(dòng)物腦內(nèi)GABA含量。 抑制突觸后膜，減少興奮性遞質(zhì)引起的反應(yīng)。體內(nèi)過(guò)程 口服吸收慢，1-6小時(shí)血藥濃度達(dá)峰。血漿有效濃度10g/ml，60g/ml可見(jiàn)毒性。30由腎以原形排出。2021/7/19 星期一15苯巴比妥臨床應(yīng)用 1. 強(qiáng)直陣攣性發(fā)作及癲癇持續(xù)狀態(tài) 2.單純局限性發(fā)作及精神運(yùn)動(dòng)性發(fā)作有效, 3.小發(fā)作無(wú)效。 優(yōu)點(diǎn)：缺點(diǎn)：起效快、療效好、毒性小、價(jià)格廉中樞抑制作用明顯，不作為首選。2021/7/19 星期一16 卡 馬 西 平（carb

8、amazepine，酰胺咪嗪）藥理作用1、抗驚厥、抗癲癇 阻止Na通道；2、抗神經(jīng)性疼痛3、能增強(qiáng)中樞的去甲腎上腺素活性4、抗中樞性尿崩癥：促進(jìn)ADH的分泌或提高效應(yīng)器對(duì)ADH的敏感性2021/7/19 星期一17臨床應(yīng)用1、抗癲癇2、三叉神經(jīng)痛和舌咽神經(jīng)痛精神運(yùn)動(dòng)性發(fā)作-首選全身強(qiáng)直-陣攣性發(fā)作、混合性發(fā)作有效失神發(fā)作無(wú)效療效優(yōu)于苯妥英鈉3、中樞性尿崩癥4、躁狂-抑郁癥2021/7/19 星期一18不良反應(yīng)1、常見(jiàn)中樞神經(jīng)系統(tǒng)反應(yīng)：視力模糊，復(fù)視，眼球震顫。2、水潴留和低鈉血癥3、少見(jiàn)的變態(tài)反應(yīng)：中毒性表皮壞死溶解癥、皮疹、麻疹等。4、罕見(jiàn)有腺體病、心律失常等嚴(yán)重：骨髓抑制、肝損害2021/

9、7/19 星期一19乙琥胺 ethosuximide1、抗癲癇作用與阻斷T型Ca2+通道有關(guān)；2、臨床主要用于治療癲癇小發(fā)作；3、副作用為胃腸道反應(yīng)，中樞神經(jīng)系統(tǒng)癥狀。2021/7/19 星期一20丙戊酸鈉 Sodium Valproate1、臨床應(yīng)用：失神性發(fā)作 強(qiáng)直痙攣性發(fā)作2、作用機(jī)制：1）增加腦內(nèi)GABA的含量（抑制GABA轉(zhuǎn)氨酶的活性）； 2）抑制Na通道的活性； 3）抑制Ca2+通道的活性；3、主要不良反應(yīng)是損傷肝臟 40%用藥患者有無(wú)癥狀性肝功異常，12歲以下兒童易發(fā)致死性肝損害，12歲以上耐受較好。2021/7/19 星期一21苯二氮卓類 1、地西泮（diazepam）是控制癲

10、癇持續(xù)狀態(tài)的首選藥。顯效快且較其它藥安全，緩慢靜注。2、硝西泮(nitrazepam)對(duì)肌陣攣性癲癇、 失神發(fā)作和嬰兒痙攣有較好療效。3、氯硝西泮（clonazepam）對(duì)各型都有效。對(duì)失神發(fā)作、肌陣攣發(fā)作尤佳；但易耐受性。4、氯巴占（clobazam）對(duì)各型都有效。對(duì)失神發(fā)作、肌陣攣發(fā)作尤佳；用于其他藥物無(wú)效時(shí)。2021/7/19 星期一22二、新型抗癲癇藥拉莫三嗪（lamotrigine）藥理作用：抑制電壓依賴性鈉離子通道，防止異常放電穩(wěn)定突觸前膜，阻止興奮性遞質(zhì)釋放抑制電壓門控性鈣通道2021/7/19 星期一23臨床作用：1.廣譜的抗癲癇藥：對(duì)全身強(qiáng)直一 陣攣發(fā)作、肌陣攣發(fā)作、失神發(fā)作

11、 等有較好療效 2.與其他藥聯(lián)用用于難治癲癇 兒童癲癇的一線治療藥物不良反應(yīng)：較少，主要有皮疹，發(fā)生率較高，個(gè)別患者出現(xiàn)嚴(yán)重的、致命危險(xiǎn)的皮疹（重型多形紅斑）。用時(shí)不能突然停藥，2周內(nèi)逐漸減量。2021/7/19 星期一24妥泰（topiramate,TPM）又名托吡酯體內(nèi)過(guò)程：口服吸收迅速，具有理想的藥代動(dòng)力學(xué)特征，臨床應(yīng)用不需血漿濃度監(jiān)測(cè)。藥理作用：阻斷鈉離子通道； 增加氨基丁酸A受體的活性； 阻斷谷氨酸介導(dǎo)的神經(jīng)興奮作用； 阻滯T型鈣離子通道。2021/7/19 星期一25臨床應(yīng)用：多種類型癲癇，如成人及兒童的部分性和全身性發(fā)作。難治性癲癇的輔助用藥。不良反應(yīng)：TPM安全性高。腎結(jié)石為突

12、出的不良反應(yīng)。2021/7/19 星期一26奧卡西平（oxcarbazepine,OXC） 1.卡馬西平的酮基類似物，但無(wú)肝藥酶誘導(dǎo)作用 2.阻斷鈉離子通道； 3.可用于5歲以上兒童局限性發(fā)作、伴或不伴繼發(fā)全面性發(fā)作及全面性強(qiáng)直-陣攣發(fā)作。2021/7/19 星期一27氨己烯酸（vigabatrin,VGB） 1.化學(xué)結(jié)構(gòu)與GABA類似，為GABA轉(zhuǎn)氨酶抑制劑，使腦內(nèi)GABA水平增加。 2.不影響肝藥酶； 3. 用于局限性發(fā)作和繼發(fā)性全面性發(fā)作的輔助治療，在兒科對(duì)嬰兒痙攣有較為突出的療效。 4.特殊不良反應(yīng)是可導(dǎo)致視野缺損。2021/7/19 星期一28加巴噴?。╣abapentin,GBP）

13、 1.促進(jìn)GABA合成與釋放、減少其降解。 2.與其他抗癲癇藥合用時(shí)不發(fā)生相互作用； 3.主要用于成人和兒童局限性發(fā)作和局限繼發(fā)全面性發(fā)作的添加治療。 2021/7/19 星期一29 抗癲癇藥的應(yīng)用原則：1.選藥：根據(jù)發(fā)作類型選。(每年發(fā)作少于12次者可不用藥)2.劑量：一般從小量開始，注意劑量個(gè)體化，有條件宜進(jìn)行血藥濃度檢測(cè)。3.換藥、停藥：宜用逐步過(guò)渡法。2021/7/19 星期一30 抗癲癇藥的應(yīng)用原則：4.聯(lián)合用藥：一般單用，只在療效不佳或糾正副作用或混合發(fā)作時(shí)才考慮。5.療程：一般需用至完全無(wú)發(fā)作后再用2-3年，再用1-2年來(lái)停藥。6.不良反應(yīng)檢測(cè)：定期查肝、腎功，血常規(guī)，神經(jīng)系統(tǒng)。

14、2021/7/19 星期一31抗癲癇藥的應(yīng)用原則對(duì)癥選藥劑量漸增過(guò)渡交替久用慢停2021/7/19 星期一32抗癲癇藥的選擇發(fā)作類型選用藥物大發(fā)作和局限性發(fā)作小發(fā)作精神運(yùn)動(dòng)性發(fā)作癲癇持續(xù)狀態(tài)苯妥英鈉、苯巴比妥 、丙戊酸鈉、卡馬西平丙戊酸鈉、乙琥胺 、地西泮、氯硝西泮卡馬西平 、苯妥英鈉、苯巴比妥地西泮 、苯巴比妥、苯妥英鈉2021/7/19 星期一33抗驚厥藥驚厥（eclampsia）：各種原因引起的中樞神經(jīng)過(guò)度興奮的一種癥狀，表現(xiàn)為全身骨骼肌不自主的強(qiáng)烈收縮。 巴比妥類、水合氯醛、地西泮。2021/7/19 星期一34 神經(jīng)化學(xué)傳遞和骨骼肌收縮均需Ca2+參與。 Mg2+與Ca2+由于化學(xué)性

15、相似，可以特異地競(jìng)爭(zhēng)Ca2+受點(diǎn)，拮抗Ca2+的作用，抑制神經(jīng)化學(xué)傳遞和骨骼肌收縮，從而使肌肉松弛。藥理作用過(guò)量呼吸抑制、血壓驟降死亡。 靜注氯化鈣拮抗Mg2+作用 硫酸鎂2021/7/19 星期一35 1.中樞神經(jīng)系統(tǒng): 抑制中樞 2.抗驚厥作用: 阻斷神經(jīng)-肌肉接頭的傳遞,骨骼肌松弛。 3.心血管系統(tǒng): 抑制心臟，舒張外周血管平滑肌, 可使血 壓下降。 用于：子癇、破傷風(fēng)致的驚厥 高血壓危象 口服導(dǎo)泄 也作用于中樞神經(jīng)系統(tǒng)，引起感覺(jué)和意識(shí)消失。過(guò)量時(shí)，引起呼吸抑制、血壓驟降以至死亡。作用和用途2021/7/19 星期一36目的要求熟悉常用抗癲癇藥：苯妥英鈉、乙琥胺、丙戊酸鈉、地西泮的作用及主要不良反應(yīng)。了解硫酸鎂的作用、應(yīng)用和不良反應(yīng)。2021/7/19 星期一371、目前用于癲癇持續(xù)狀態(tài)的首選藥為 A、三唑侖B、苯巴比妥C、水合氯醛D、地西泮E、奧沙西泮2、大侖丁抗癲癇作用的機(jī)制A、抑制癲癇病灶向周圍高頻放電B、穩(wěn)定膜電位，阻止癲癇病灶異常放電的擴(kuò)散C、加速Na+、Ca2+內(nèi)流D、高濃度