遺傳性心肌疾病的診斷及治療

1、遺傳性心肌疾病的診斷及治療1致心律失常性右室心肌病致心律失常性右室心肌?。ˋRVC是一種原因不明的心肌疾病，病 變主要累及右心室（RV,以RV心肌不同程度地被脂肪 或纖維脂肪組織 代替為特征。臨床主要表現(xiàn)為室性心律失?；蜮溃部蔁o癥狀ARVC 在文獻中曾被稱為“羊皮紙心”、“ Uhl氏畸形”、RV脂肪浸潤或脂肪 過多癥、右心室發(fā)育不良、致心律失常性右室發(fā)育不良（ARVD、右室心 肌病、ARVC以后三種使用較廣泛。文獻中，一些ARVC常被描述為 Uhl畸形，兩者須加以鑒別。Uhl畸形是真性先天畸形，為先天性右室心 肌完全缺如，心室壁薄如紙，僅存心內(nèi)膜和心外膜，嬰幼兒多見，常早年 死于充血性心力

2、衰竭。而ARVC多見于成年人，臨床主要表現(xiàn)為室性心 律失?；蜮?，右室心肌不是先天性缺如，而是灶性或彌漫性地被脂肪 或纖維脂肪組織代替，可累及左室，是一種進行性心肌病，在病理學和 法醫(yī)學上稱之為脂肪心或心肌脂肪浸潤。ARV （具有遺傳性，家族性ARVC發(fā)生率達30 50%多呈常染色 體顯性遺傳。目前的研究表明橋?；蛲蛔兗鞍殡S的縫隙連接組成蛋白 異?？赡苁菍е陆^大部分ARVC勺發(fā)病機制。1.1致心律失常性右室心肌病的病理特點尸檢所見，病變呈灶性或 彌漫性，主要累及右室前壁漏斗部、心尖部及后下壁，三者構(gòu)成了所謂 的“發(fā)育不良三角”。右心室多呈球形增大，心腔擴張，可伴室壁瘤 形成。切面心壁肌層變薄

3、，可見層狀、樹枝狀或云彩狀分布的黃色脂肪浸潤區(qū)。部分 （20-50%）病例病變可累及室間隔和左室。Corrade等1在多中心的 尸檢報告中發(fā)現(xiàn)ARVC病人76%有左室受累，且為年齡依賴性，并認為 ARVC不應被看作是獨立發(fā)生于右室的疾病。心瓣膜及冠狀動脈等無形態(tài) 異常。鏡下以右室心肌不同程度地被脂肪或纖維脂肪組織代替為特征。 脂肪組織呈條索狀或片塊狀浸潤、穿插于心肌層，殘存的心肌纖維萎縮， 呈不規(guī)則索團狀，與脂肪組織混存。在2010年Task Force診斷標準中 2，組織學指標成為ARVC勺診斷指標之一，其主要指標為至少 1 個標本經(jīng)形態(tài)學分析殘留心肌細胞CT可顯示右心室擴大，游離壁呈扇貝形

4、圖象，可見心內(nèi)膜下低衰減的肌小梁橫過右室腔。能直接顯示 心外膜脂肪和心肌內(nèi)脂肪浸潤程度?？娠@示左室受累的各種形態(tài)異常。磁共振顯像：可精確測定右心室各種形態(tài)和功能改變以及左室受累 情況。可鑒別正常心肌與脂肪或纖維脂肪組織。MRI取代心臟超聲成為這種疾病無創(chuàng)顯像檢查的金標準。（圖1）心內(nèi)膜心肌活檢：是確診ARVC的有效方法?；顧z取材部位應是病 變最常累及的右心室游離壁。但由于該處心壁變薄，質(zhì)脆而軟，有發(fā)生 穿孔的危險，故應在超聲心動圖引導下進行，并應有心外科作后盾。1.5 ARVC伴發(fā)的室速與起源右心室的特發(fā)性室速鑒別要點右室特發(fā)性室速與ARVC室速均好發(fā)于青年人，且都與情緒激動和 運動有關(guān)，有相

5、似之處。鑒別的要點是：ARV （室速發(fā)作時常伴嚴重血流動力學紊亂，甚至演變成室顫。心源性暈厥常見，為年輕人猝死的主要原因之一，有家族遺傳傾向。而右室特發(fā)性室速發(fā)作時多血流動力學穩(wěn)定，暈厥少見，無家族遺傳傾 向。ARV （室速發(fā)作時多呈多形性，室速多來源于心尖部和右室 前壁。而右室特發(fā)性室速絕大部分來源于右室流出道。大部分ARVOS者在竇律時心電圖有異常改變，如Epsilon波，右 胸導聯(lián)QRS增寬，右束支阻滯等。而右室特發(fā)性室速患者在竇律時心電 圖多正常。絕大部分ARVCS者心室晚電位陽性。而右室特發(fā)性室速患 者心室 晚電位為陰性。ARVC室速對抗心律失常藥物反應欠佳，導管消融成功率低， 易復

6、發(fā)。右室特發(fā)性室速導管消融成功率高，不易復發(fā)。1.6致心律失常性右室心肌病預后提示ARVC預后不良的因素包括既往有心搏驟停史、持續(xù)性室速伴 暈厥者、QRS波離散度增加（12導聯(lián)QRS最大時限和最小時限40 ms）、 癥狀出現(xiàn)早、右室嚴重擴張及左室受累者。1.7致心律失常性右室心肌病的治療對ARVC的治療目標是減少或控制心律失常的發(fā)生，預防猝 死，減輕心力衰竭的癥狀。1）一般處理：限制體力活動和情緒激動，避免誘發(fā)室性心律失常。 避免勞累和呼吸道感染，預防心衰。2）室性心律失常的治療：B受體阻滯劑可減少ARVC室速發(fā)作，降低猝死風險，是主要的基礎治療。效果不佳時可合用IA、IC或III類抗心律失常

7、藥。對于無法耐受藥物或藥物治療效果不佳 者可行電生理檢查確定室速起源部位進行導管消融治療，但療效不確切， 受患者病變部位、進展程度等多因素的影響。一項ARVC注冊研究4 提示，胺碘酮在預防ARVC室性心律失常方面優(yōu)于索他洛爾和B受體 阻滯劑。ARVC/D患者經(jīng)歷過一次以上引起血流動力學不穩(wěn)定的持續(xù)性 室速或室顫發(fā)作、嚴重右室和（或）左室收縮功能障礙無論是否存在心 律失常，均推薦植入ICD治療（I類）；經(jīng)歷過一次以上血流動力學穩(wěn)定 的室速發(fā)作及存在“主要”危險因素如原因未明的暈厥、中度心室功能 障礙或NSVT的患者應考慮植入ICD治療（Ha類）；在仔細評價ICD植 入的長期風險及獲益后，存在“次

8、要”危險因素的ARVC/D患者可考慮植入ICD（H b類）；而對于無癥狀且無危險因素或健 康的基 因攜帶患者，不推薦進行預防性ICD植入術(shù)（山類）5。對無休止 性室速發(fā)作者，心臟移植是最后的選擇。3）心衰的治療：按照心力衰竭的常規(guī)處理，終末期可考慮心臟移 植。2肥厚型心肌病肥厚型心肌病是以左心室和（或）右心室肥厚（通常為非對稱性）、 心室腔變小、左室充盈受損和舒張期順應性下降為特征的原發(fā)性、遺傳性 心肌病，為青年猝死的常見原因之一。肥厚型心肌病的特征性表現(xiàn)為非對 稱性室間隔肥厚，光鏡下見心肌細胞肥大，肌束排列紊亂構(gòu)成獨特漩渦 狀，局限性或彌漫性間質(zhì)纖維 化。心肌壁內(nèi)冠狀動脈管壁增厚、管腔變 小

9、。肥厚型心肌病患者常伴心肌缺血，心肌缺血引起心肌損傷、壞死，最 終可出現(xiàn)心室擴張和收縮力降低，發(fā)生心力衰竭；肥厚型心肌病患者易 發(fā)各種心律失常、尤其是惡性室性心律失常，導致患者猝死。2.1肥厚型心肌病臨床表現(xiàn)肥厚型心肌病的臨床表現(xiàn)因其肥厚部位 及程度的不同差異較大，半數(shù)患者可無癥狀。常見癥狀為呼吸困難，90% 以上有癥狀的患者出現(xiàn)勞力性呼吸困難，夜間陣發(fā)性呼吸困難較少見。胸悶、胸 痛及心悸較常見。重癥患者可有惡性心律失常、心力衰竭甚至猝死。左心 室流出道有梗阻的患者在運動時因交感神經(jīng)興奮，肥厚心肌收縮力增強， 同時因加速噴射的血流產(chǎn)生吸引力，使二尖瓣前葉前向運動，流出道梗 阻更加嚴重，心排出量

10、瞬間驟降，患者可出現(xiàn)黑？渙霸嗚省b ?死也可 為首發(fā)癥狀，也是肥厚型心肌病的主要死亡原因。肥厚型心肌病的自然病程可以很長，最高年齡超過90歲，75歲以 上的達到23%。肥厚型心肌病的主要死亡原因包括心臟性猝死（51%）， 心力衰竭（36%），卒中（13%）；其中16%的猝死是在中等到極量 體育活動時發(fā)生6。肥厚型心肌病猝死的高危因素有：心搏驟停生還者；反復發(fā) 作的 暈厥史；持續(xù)性室性心動過速；運動時血壓不升反降；左心室壁或室間隔 厚度30 mm左室流出道壓力階差50 mmHg非 持續(xù)性室速或心房顫 動；家族性肥厚型心肌病惡性基因型（a -MHG cTnT和cTnl某些突變位點）。上圖：一例HC

11、M患者的尸檢心臟標本。左心室顯著肥厚，以室間隔肥厚更為明顯，乳頭肌粗大，左心室心腔變小（左：長軸觀；右：短軸 觀）。下圖：心肌細胞排列紊亂（左）；高倍鏡下可見心肌細胞肥大（右）。2.2肥厚型心肌病診斷2007年中華醫(yī)學會肥厚型心肌病的診斷標準7:主要標準：（1）超聲心動圖左心室壁或（和）室間隔厚度 超過15mm（ 2）組織多普勒、磁共振發(fā)現(xiàn)心尖、近心尖室間隔部位肥厚，心肌致密或間質(zhì)排列。次要標準：（1）35致密或間質(zhì)排列。歲以內(nèi)患者，12導聯(lián)心電圖I、aVL、V4-V6導聯(lián)ST下移，深對稱性倒置T置T波。（2）二維超聲室間隔和左室壁厚11-14 mm。（3）基因篩查發(fā)現(xiàn)已知基因突變，或新的突變

12、位點，與HCM連鎖。排除標準：（1）系統(tǒng)疾病，高血壓病，風濕性心臟病二尖 瓣病，先天性心臟?。ǚ块g隔、室間隔缺損）及代謝性疾病伴發(fā)心肌肥厚。（2） 運動員心臟肥厚。臨床確診HCM標準：符合以下任何一項者：1項主要標準+排除標 準；1項主要標準+次要標準3即陽性基因突變；1項主要 標準+排除 標準2；次要標準2和3；次要標準1和3。FHCM勺診斷：除發(fā)病就診的先證者以外，三代直系親屬中有兩個 或以上成員診斷HCM或存在相同DNA位點變異。FHCM診斷后對其遺 傳背景篩查和確定，隨訪無臨床表現(xiàn)的基因突變攜帶者，及時確定臨床 表型十分重要。2.3肥厚型心肌病治療 肥厚型心肌病的治療以改善左室舒張功能

13、，減輕左室流出道 梗阻，緩解癥狀，預防猝死，提高長期生存率為目標。無癥狀的肥厚型心肌病患者應盡量生活規(guī)律，限鹽低脂飲 食，避免過量飲酒、過度勞累，不宜劇烈運動。有癥狀的患者應避免勞累、激動及過量飲酒、過度勞累，不宜劇烈運動。有癥狀的患者應避免勞累、激動及突然用力，應規(guī)律監(jiān)測血壓、心率，以及避免使用增強心肌收縮力和減輕 心臟負荷的藥物。嚴重心功能減退的患者應絕對臥床休息，避免一切可 能加重心臟負荷的因素。B受體阻滯劑為肥厚型心肌病的一線治療藥物之一8，通過抑制心臟交感神經(jīng)興奮性，減慢心率，降低左心室收縮力，降低心肌需 氧量來減輕流出道梗阻，可使1/3 2/3患者改善癥狀。但對肥厚性梗阻 型心肌病

14、無確切療效，許多患者遠期療效差。目前認為B受體阻滯劑 能改善癥狀但不能減少心律失常與猝死，不能改善肥厚型心肌病患者的預 后。非二氫毗啶類鈣離子拮抗劑能選擇性抑制細胞膜鈣內(nèi)流，降低鈣結(jié) 合力和細胞內(nèi)鈣利用度，降低左心室收縮力，改善心室順應性和心室流 出道梗阻，在對B受體阻滯劑不能耐受或存在禁忌癥時推薦，首選維拉 帕米8和地爾硫卓，由于這類藥物有擴血管作用，嚴重流出道梗阻的患 者用藥初期需要嚴密觀察。ACE I類藥物能有效阻止心室肥厚與心肌纖維化，增加緩激肽含量， 促進一氧化碳和前列腺生成，有抗有絲分裂作用，有助于遏制心肌肥厚進 展；但ACE I類藥物擴張外周動脈，在嚴重左室流出道梗阻患者可能使

15、梗阻部位兩側(cè)壓力階差增大，需謹慎從小劑量開始使用?？剐穆墒СＫ幫ǔ糜谟惺倚孕穆墒СＥc心房顫動的患者。胺碘酮可改善癥狀，增加運動量。丙毗胺是一種有負性肌力作用的IA類抗心 律失常藥，可減輕流出道梗阻，降低流出道壓力階差，抑制心房顫動，維 持竇性心律，增加心室充盈；因其可縮短房室傳導時間，在心房顫動可加 快心室率，必要時與B受體阻滯劑聯(lián)用減慢心室率。但丙毗胺并不能改善心室舒張功能。在用藥期 間應檢測QT間期，防止致心律失常作用及其他不良反應。洋地黃和利尿劑8因可加重左室流出道梗阻而被禁用，但對于心 腔擴大收縮功能不全而流出道梗阻不明顯的患者可用。14%- 16%肥厚型心肌病患者隨年齡增長逐漸出

16、現(xiàn)擴張型心 肌病癥 狀和體征，稱肥厚型心肌病的擴張型（心肌?。┫?，此時應按擴張性心肌 病伴心衰治療。靜息狀態(tài)下流出道梗阻或負荷運動時左室流出道壓力階差50mmHg HYHA心功能IIIIV級且藥物治療不能改善者，可考慮室間隔化學消融或外科手術(shù)治療8。前者通過導管向左冠狀動脈前降支的間隔支內(nèi)注入無水酒精0隔支內(nèi)注入無水酒精053ml，引起可控范圍的室間隔上部心肌梗死，擴大左室流出道，降低壓力階差。外科手術(shù)方法包括室間隔部分心肌切除術(shù)和室間隔心肌剝離擴大 術(shù)等。雙腔起搏器通過起搏右室心尖，使肥厚的室間隔與左室游離壁在收縮期同向運動，一定程度上減輕流出道梗阻，改善臨床癥 狀及心功能， 但該治療不能作為肥厚型梗阻性心肌病的主要治療方式，在內(nèi)科藥物治療 無效，癥狀嚴重或出現(xiàn)不良反應左室流出道壓力階差50mmH，g或 出現(xiàn)房室傳導阻滯、交界性逸搏伴或不伴心