醫(yī)療器械生物學(xué)評價和審查指南

1、精選優(yōu)質(zhì)文檔-傾情為你奉上精選優(yōu)質(zhì)文檔-傾情為你奉上專心-專注-專業(yè)專心-專注-專業(yè)精選優(yōu)質(zhì)文檔-傾情為你奉上專心-專注-專業(yè)醫(yī)療器械生物學(xué)評價和審查指南一、目的與范圍為使GB/T 16886ISO 10993系列標(biāo)準(zhǔn)能夠正確而有效地實施，特制定本指南。本指南為醫(yī)療器械評價者提供了生物學(xué)評價指南，為醫(yī)療器械的審查提供了生物安全性審查指南。注：本指南不涉及微生物污染、滅菌（如“無菌”、“細(xì)菌內(nèi)毒素”）、除菌和動物源性醫(yī)療器械的病毒去除與控制等方面的生物安全性。二、術(shù)語（一）醫(yī)療器械：同醫(yī)療器械管理管理條例。（二）制造者：醫(yī)療器械制造者或商標(biāo)持有人/單位。（三）評價者：醫(yī)療器械制造者或受其委托的專

2、家。注：醫(yī)療器械制造者對生物安全性評價負(fù)責(zé)。（四）審查者：對醫(yī)療器械管理負(fù)有職責(zé)的行政管理部門或受其委托負(fù)責(zé)醫(yī)療器械審查的機構(gòu)。三、醫(yī)療器械/材料首次生物安全性評價（一）評價依據(jù)GB/T 16886ISO 10993醫(yī)療器械生物學(xué)評價系列標(biāo)準(zhǔn)。（二）評價者應(yīng)當(dāng)經(jīng)過培訓(xùn)并在醫(yī)療器械生物學(xué)評價方面具有長期實踐經(jīng)驗。（三）評價要求1出于保護人類的目的，需要進(jìn)行生物學(xué)評價的醫(yī)療器械，生物學(xué)評價（特別是必要的動物試驗）未開展之前不得進(jìn)入臨床試驗。2對醫(yī)療器械開展生物學(xué)評價時，應(yīng)當(dāng)按照GB/T 16886.1ISO 10993.1給出的評價流程圖開展。3評價者在進(jìn)行生物學(xué)評價過程中應(yīng)當(dāng)注重運用已有信息（包

3、括材料、文獻(xiàn)資料、體外和體內(nèi)試驗數(shù)據(jù)、臨床經(jīng)驗），不應(yīng)當(dāng)局限在生物學(xué)試驗上。4當(dāng)生物學(xué)評價確定需要進(jìn)行生物學(xué)試驗時，應(yīng)當(dāng)委托有相應(yīng)生物學(xué)試驗資質(zhì)的檢驗機構(gòu)來進(jìn)行。5在進(jìn)行生物學(xué)試驗時，應(yīng)當(dāng)：（1）在進(jìn)行動物試驗前，先進(jìn)行體外試驗；（2）按要求充分并合理地利用試驗動物資源，優(yōu)化試驗方案，降低試驗成本。6應(yīng)當(dāng)按GB/T 16886ISO 10993系列標(biāo)準(zhǔn)對報告的要求，出具生物學(xué)試驗報告。注：生物學(xué)試驗報告可不與型式檢驗報告一起出具。7生物學(xué)評價報告可以考慮（但不限于）包括以下方面：（1）醫(yī)療器械生物學(xué)評價的策略和所含程序；（2）醫(yī)療器械所用材料選擇的描述；（3）材料表征醫(yī)療器械材料的定性與定量的

4、說明或分析醫(yī)療器械材料與市售產(chǎn)品的等同性比較（4）選擇或放棄生物學(xué)試驗的理由和論證；（5）已有數(shù)據(jù)和試驗結(jié)果的匯總；（6）完成生物學(xué)評價所需的其他數(shù)據(jù)。四、醫(yī)療器械生物安全性重新評價（一）在下列情況下，制造者應(yīng)當(dāng)考慮進(jìn)行生物安全性重新評價：1制造產(chǎn)品所用材料來源或技術(shù)條件改變時；2產(chǎn)品配方、工藝、初級包裝或滅菌改變時；3貯存期內(nèi)最終產(chǎn)品發(fā)生變化時；4產(chǎn)品用途改變時；5有跡象表明產(chǎn)品用于人體會產(chǎn)生不良反應(yīng)時。若企業(yè)提交了沒有發(fā)生第四條第（一）款所規(guī)定的重新評價情況的聲明，在該產(chǎn)品重新注冊時，可不要求重新開展和補充開展生物學(xué)評價。當(dāng)產(chǎn)品的國家標(biāo)準(zhǔn)、行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)和GB/T 16886ISO 10993的

5、系列標(biāo)準(zhǔn)重新修訂后，若企業(yè)提交了沒有發(fā)生第四條第（一）款規(guī)定的情況的聲明，在該產(chǎn)品重新注冊時，不要求補充生物學(xué)評價。（二）重新評價時應(yīng)當(dāng)盡量利用臨床評價信息、臨床研究信息以及臨床不良事件信息來進(jìn)行。重新評價應(yīng)當(dāng)在以往評價所形成文件的基礎(chǔ)上開展，以避免重復(fù)不必要的生物學(xué)試驗。重新評價應(yīng)當(dāng)按照第三條規(guī)定的程序進(jìn)行。視具體情況，重新評價可以是全面的，也可以針對某一方面，但評價內(nèi)容應(yīng)當(dāng)形成文件。五、醫(yī)療器械生物安全性審查（一）審查人員審查者應(yīng)當(dāng)接受過GB/T 16886標(biāo)準(zhǔn)的培訓(xùn)。（二）審查依據(jù)GB/T 16886ISO 10993醫(yī)療器械生物學(xué)評價系列標(biāo)準(zhǔn)。（三）審查要求1應(yīng)當(dāng)根據(jù)產(chǎn)品使用說明書中所

6、述的用途和產(chǎn)品的生物學(xué)危害的風(fēng)險大小確定生物安全性審查嚴(yán)格度，必要時應(yīng)當(dāng)聽取專家組的意見。2審查對象主要是醫(yī)療器械生物學(xué)評價報告。3作為生物學(xué)審查的輸出，對所出具的每項審查結(jié)論，應(yīng)當(dāng)盡可能引證GB/T 16886.1ISO 10993.1中的相應(yīng)條款。注：醫(yī)療器械生物學(xué)評價報告的出具與審查要點詳見附件2。附件2： 醫(yī)療器械生物學(xué)評價報告的出具與審查要點一、醫(yī)療器械生物學(xué)評價的策略和所含程序醫(yī)療器械生物學(xué)評價程序應(yīng)當(dāng)按GB/T 16886.1ISO 10993.1給出的評價流程圖開展。由于醫(yī)療器械的多樣性和特殊性，各醫(yī)療器械在按流程圖進(jìn)行生物學(xué)評價時，實際產(chǎn)品在流程圖中所走的路線是不一致的，應(yīng)當(dāng)

7、對所走的路線予以詳細(xì)說明。二、醫(yī)療器械所用材料的描述三、材料表征（一）醫(yī)療器械材料的定性與定量的說明或分析審查者了解醫(yī)療器械材料的成分信息，是審查決策的前提。制造者有義務(wù)對醫(yī)療器械所選材料的配方和/或來源給予詳細(xì)的說明。至少從以下一個方面獲取材料的信息：1公認(rèn)的材料化學(xué)名稱；2材料理化特性信息；3從材料的供應(yīng)方獲取材料的成分信息；4從醫(yī)療器械的加工方獲取加工助劑的成分信息；5化學(xué)分析；6有關(guān)標(biāo)準(zhǔn)。注：采用經(jīng)過主管部門認(rèn)可、并有標(biāo)準(zhǔn)可依的材料，比未得到認(rèn)可的材料更具有生物安全性保證。（二）醫(yī)療器械/材料與市售產(chǎn)品的等同性比較與上市產(chǎn)品進(jìn)行等同性比較的目的，是期望證明該產(chǎn)品與上市產(chǎn)品具有相同的生物

8、安全性，從而為確定該產(chǎn)品的生物學(xué)評價和/或試驗是否可以減化或免除。產(chǎn)品的等同性比較主要分為兩方面的比較。首先是比較材料和產(chǎn)品的用途是否等同，由于醫(yī)療器械的材料與用途對其生物安全性起決定性作用，如果能夠證明注冊產(chǎn)品材料和用途與上市產(chǎn)品具有等同性，就表明注冊產(chǎn)品具有最基本的生物安全保證。但這還不足以證明注冊產(chǎn)品與上市產(chǎn)品具有完全的等同性，還應(yīng)當(dāng)證明兩者的生產(chǎn)過程（加工過程、滅菌過程、包裝等）是否相同，因為生產(chǎn)過程也可能會引入新的有害物質(zhì)（滅菌劑、加工助劑、脫模劑等殘留物）。與同類產(chǎn)品、材料、生產(chǎn)過程進(jìn)行等同性比較，不是單指比較兩個材料是否完全等同，而應(yīng)當(dāng)從毒理學(xué)等同性進(jìn)行比較。與同類產(chǎn)品材料比較的

9、原則是，所選用的材料和生產(chǎn)過程引入物質(zhì)的毒理學(xué)或生物安全性不低于同類臨床可接受材料的生物安全性。注冊醫(yī)療器械和/或材料與已上市醫(yī)療器械和/或材料是否具有等同性，需要提供相應(yīng)的證據(jù)。ISO 10993-18給出的以下示例都能表明生物學(xué)等同性：1擬用材料的成分和可溶出物與臨床已確立材料等同；2擬用材料與現(xiàn)行標(biāo)準(zhǔn)規(guī)定材料的一致性及擬用材料符合現(xiàn)行標(biāo)準(zhǔn)中規(guī)定的用途、接觸時間和程度；3擬用材料具有比其擬用接觸方式更高接觸程度的臨床應(yīng)用史；4擬用材料的可溶出物限量不超過GB/T 16886.17ISO 10993.17規(guī)定的允許極限；5擬用材料中含有的化學(xué)物質(zhì)或殘留物比其擬取代的臨床已確立材料更具毒理學(xué)安

10、全性（假定接觸相似）；6擬用材料中含有的化學(xué)物質(zhì)或殘留物與其擬取代的臨床已確立材料具有相同的毒理學(xué)安全性（假定接觸相似）；7擬用材料與臨床已確立材料的可溶出物成分種類和數(shù)量不變,唯一區(qū)別是前者中的添加劑、污染物或殘留物已經(jīng)去除或比后者有所減少；8擬用材料與臨床已確立材料的可溶出物相對量沒有增加, 唯一區(qū)別是前者使用了比后者更能降低可溶出物水平的加工條件。注：與自家生產(chǎn)的上市產(chǎn)品進(jìn)行比較，往往比與他家生產(chǎn)上市產(chǎn)品進(jìn)行比較更現(xiàn)實、更具可操作性。四、選擇或放棄生物學(xué)試驗的理由和論證評價可包括有關(guān)經(jīng)驗研究和實際試驗。如果設(shè)計中醫(yī)療器械的材料在具體應(yīng)用中具有可論證的使用史，采用這樣的評價，其結(jié)果可能不必

11、再進(jìn)行試驗。由于醫(yī)療器械的多樣性, 對任何一種醫(yī)療器械而言，GB/T16886.1ISO 10993.1表1和表2中推薦的試驗并非都是必須的或可行的，應(yīng)當(dāng)根據(jù)醫(yī)療器械的具體情況考慮應(yīng)做的試驗，表中未提到的其他試驗也可能是必須做的。應(yīng)當(dāng)對所考慮的試驗、選擇和/或放棄試驗的理由進(jìn)行記錄并形成文件。資料性數(shù)據(jù)和材料的歷史試驗數(shù)據(jù)都可以作為放棄的理由，但要附這些數(shù)據(jù)。五、已有數(shù)據(jù)和試驗結(jié)果的匯總（一）國內(nèi)外相關(guān)文獻(xiàn)檢索與評審醫(yī)療器械生物安全性的資料檢索是提高評價質(zhì)量的重要前提。在開展資料檢索和文獻(xiàn)評價的基礎(chǔ)上，由具有理論知識和實驗經(jīng)驗的生物學(xué)專家開展的醫(yī)療器械的生物學(xué)評價的效率為最高。因此，相關(guān)生物學(xué)

12、文件檢索的數(shù)量的多與少，是體現(xiàn)醫(yī)療器械生物學(xué)評價結(jié)論可靠性和程序正確性的重要方面。（二）已經(jīng)開展過的生物學(xué)試驗報告和新開展的生物學(xué)試驗報告（如果有）生物學(xué)試驗應(yīng)當(dāng)由有生物學(xué)試驗資質(zhì)的機構(gòu)按GB/T 16886ISO 10993系列標(biāo)準(zhǔn)規(guī)定進(jìn)行并出具報告。六、完成生物學(xué)評價所需的其他數(shù)據(jù)（一）按標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行的檢驗數(shù)據(jù)用化學(xué)分析數(shù)據(jù)（定量與定性）和物理表征數(shù)據(jù)（如密度、硬度、拉伸強度等）等表征材料具有一致性的型式檢驗和日常檢驗數(shù)據(jù)。（二）相關(guān)臨床使用信息和/或臨床研究結(jié)論目前的生物學(xué)試驗都依賴于動物模型，材料在動物體內(nèi)出現(xiàn)的組織反應(yīng)，在人體內(nèi)不一定出現(xiàn)同樣的反應(yīng)。即使是已證實是最好的材料，由于人體間的

13、差異，也會在某些人身上產(chǎn)生不良反應(yīng)。因此，醫(yī)療器械通過了生物學(xué)評價后，還要進(jìn)一步通過臨床, 驗證其人體應(yīng)用的安全性。因此，在醫(yī)療器械已經(jīng)有臨床評價數(shù)據(jù)的情況下，充分利用臨床數(shù)據(jù)進(jìn)行生物學(xué)安全性評價是提高評價質(zhì)量的重要方式。對已經(jīng)有臨床研究數(shù)據(jù)的醫(yī)療器械，對其進(jìn)行生物學(xué)再評價時，應(yīng)當(dāng)充分利用已獲取的臨床信息進(jìn)行評價，而不再要求用動物進(jìn)行評價。醫(yī)療器械/材料的臨床數(shù)據(jù)主要來自于（如果有）：1國內(nèi)外相關(guān)該醫(yī)療器械/材料的臨床研究報道；2該醫(yī)療器械在上市前按醫(yī)療器械臨床試驗規(guī)定開展的醫(yī)療器械臨床研究；3該醫(yī)療器械上市后從臨床中獲取的數(shù)據(jù)，包括醫(yī)療器械不良反應(yīng)事件的報道和報告。對國食藥監(jiān)械2007345

14、號文件醫(yī)療器械生物學(xué)評價和審查指南的解讀國家局近日在其網(wǎng)站上掛出了“國家食品藥品監(jiān)督管理局印發(fā)醫(yī)療器械生物學(xué)評價和審查指南”的通知，通過對通知和指南的仔細(xì)閱讀，筆者可以得出以下幾點心得，現(xiàn)與大家分享，如果大家還能解讀出其它信息時也可提出共同討論：1、國家局在醫(yī)療器械的產(chǎn)品的安全性監(jiān)管方面應(yīng)該說又走出了艱實的一步，明確要求從國家局到地方局在醫(yī)療器械注冊過程中，與人體接觸醫(yī)療器械的應(yīng)用部分的生物學(xué)評價工作必須進(jìn)行，同時強調(diào)了在未進(jìn)行生物學(xué)評價時不得開展臨床試驗，這其中隱含了評價后必須得到與人體接觸的應(yīng)用部分的材料是安全的結(jié)論后，臨床試驗方可以進(jìn)行的法令強制性要求，這是本指南加強監(jiān)管一面，也是對以前

15、地方局在醫(yī)療器械注冊申報中隨意豁免生物學(xué)評價的行為設(shè)置了法律上的禁令，對企業(yè)可謂之從嚴(yán)。2、通知中規(guī)定到：“申請涉及生物學(xué)評價的產(chǎn)品注冊的企業(yè)，可提供生物學(xué)評價報告（含支持性文件）代替產(chǎn)品注冊檢驗報告中的生物學(xué)試驗部分，或進(jìn)行全項生物學(xué)試驗?！边@也為企業(yè)在減輕生物學(xué)評價試驗中巨額費用的負(fù)擔(dān)、縮短評價時間等提供了一種路徑，按照本指南的條款，生物學(xué)評價報告可以是多種形式的，只要企業(yè)可以從多方面得到關(guān)于注冊產(chǎn)品應(yīng)用部分生物學(xué)評價的證實材料，不一定要在型式試驗中作進(jìn)行全項檢測和試驗，也可以選擇和放棄相關(guān)的項目（提供必要的技術(shù)文件進(jìn)行支持），這也為部分監(jiān)管和檢測部門不認(rèn)可其它有效的生物學(xué)評價材料的作法提

16、出法律上的修正，對企業(yè)可謂之從寬。3、對本指南的中提出的評價中的全項檢測，不能產(chǎn)生誤解，因為關(guān)于生物學(xué)評價的指標(biāo)在GB/T16886.1-2001中多達(dá)十二項，企業(yè)只需要結(jié)合自身產(chǎn)品的使用特點，結(jié)合與人體接觸的部位和時間長短，在GB/T16886.1-2001中第6條表1和表2里查找符合自身的項目進(jìn)行評價基本上就可以了！但指南中同時又指出：“對任何一種醫(yī)療器械而言，GB/T16886.1ISO 10993.1表1和表2中推薦的試驗并非都是必須的或可行的，應(yīng)當(dāng)根據(jù)醫(yī)療器械的具體情況考慮應(yīng)做的試驗，表中未提到的其他試驗也可能是必須做的，”，這與GB9706.1-1995中要求檢測110項、而實際檢

17、測要結(jié)合自身產(chǎn)品結(jié)構(gòu)特點而作不到110項，而同時要增加電氣安全性專用要求的檢測項目的道理是一樣的。生物學(xué)評價常見到的項目有細(xì)胞毒性、致敏和刺激等。4、正在注冊（含重新注冊）的產(chǎn)品如果依據(jù)的是國標(biāo)和行標(biāo)，其標(biāo)準(zhǔn)一般都涉及到產(chǎn)品應(yīng)用部分的生物學(xué)評價的內(nèi)容，但有時可能沒有明確寫明這是生物學(xué)評價的項目，如對材料和材質(zhì)的要求等，尤其是關(guān)于成份和元素含量等要求的內(nèi)容，比如：有的標(biāo)準(zhǔn)中引用了YY/T0249.1-2005 外科器械金屬材料 第1部分：不銹鋼，這實際上就是一條關(guān)于生物學(xué)評價的要求！如果注冊產(chǎn)品依據(jù)的標(biāo)準(zhǔn)中沒有明確的和隱含的生物學(xué)評價條款時，或者要求與GB/T16886.1-2001對照不全面時

18、，注冊企業(yè)這時應(yīng)該根據(jù)這個新指南，增加或補充生物學(xué)評價的報告，那怕是對已有上市的安全應(yīng)用例子的舉證等這樣簡單的評價，但也得補充；如果注冊的產(chǎn)品依據(jù)企業(yè)注冊產(chǎn)品標(biāo)準(zhǔn)時，企業(yè)一定要在生物學(xué)評價方面明確提出符合GB/T16886.1-2001要求的項目和指標(biāo)來。5、規(guī)定了生物學(xué)評價項目和指標(biāo)后，并不能免除材料化學(xué)特性的相關(guān)要求，如：還原物質(zhì)、重金屬含量、酸堿度、溶解析出物等等，這是材料本身穩(wěn)定性等進(jìn)行判定的指標(biāo)，不可與生物學(xué)評價項目相混淆！微生物污染、滅菌（如“無菌”、“細(xì)菌內(nèi)毒素”）、除菌和動物源性醫(yī)療器械的病毒去除與控制等不是生物學(xué)評價的指標(biāo)，它不反應(yīng)材料的本質(zhì)性特點，這里特別要注意！對國家局下

19、發(fā)醫(yī)療器械生物學(xué)評價和審查指南國食藥監(jiān)械2007345號的解讀續(xù)：1、生物學(xué)評評價報告在指南在第二條第二款中術(shù)語中寫到：“評價者：醫(yī)療器械制造者或受其委托的專家。注：醫(yī)療器械制造者對生物安全性評價負(fù)責(zé)”；第三條第二款寫到：“評價者應(yīng)當(dāng)經(jīng)過培訓(xùn)并在醫(yī)療器械生物學(xué)評價方面具有長期實踐經(jīng)驗”，這里可以明顯看出，評價者就沒有限定一定是檢測機構(gòu)或藥監(jiān)局的人員，但是評價者的一定是有資質(zhì)的個人，那么，原則上企業(yè)自身進(jìn)行評價按指南的要求是可行的，但是關(guān)于其資質(zhì)的認(rèn)可將是一個可能的麻煩。2、生物學(xué)評價報告可不與檢測報告一并出具是不是說明了評價報告的出具應(yīng)該是檢測機構(gòu)負(fù)責(zé)的事，這里很含糊。3、但是綜合以上兩點，我

20、認(rèn)為評價報告最終以檢測機構(gòu)來出具可能將來的麻煩遠(yuǎn)遠(yuǎn)小于企業(yè)自已評價的出具的，因為自己要提供評價人的資質(zhì)，而這種資質(zhì)藥監(jiān)局認(rèn)不認(rèn)可是另一會事。4、關(guān)于2樓所說的“按照新辦法，哪些生物學(xué)性能可通過生物學(xué)評價的形式體現(xiàn)，哪些生物學(xué)性能必須檢測，這個是企業(yè)自身把握嗎？還是和檢測中心一起把握？”反映了其對生物學(xué)評價的標(biāo)準(zhǔn)和方式并不了解，建議再學(xué)學(xué)GB/T16886系列標(biāo)準(zhǔn)，自然會明白。5、這個指南的出臺，我認(rèn)為：從醫(yī)療器械行業(yè)來講，可能是個監(jiān)管的信號，其現(xiàn)實意義不下于國家局2006年5月10日出臺的關(guān)于醫(yī)用電氣設(shè)備產(chǎn)品注冊執(zhí)行GB9706.1-1995標(biāo)準(zhǔn)有關(guān)事宜的通知（國食藥監(jiān)械2006205號文件）

21、，可以講是一個具有同等重要地位的文件，旨在對執(zhí)行生物學(xué)安全方面的標(biāo)準(zhǔn)正式提出要求，企業(yè)在這里要早作準(zhǔn)備，不可等閑視之。當(dāng)生物學(xué)評價確定需要進(jìn)行生物學(xué)試驗時，應(yīng)當(dāng)委托有相應(yīng)生物學(xué)試驗資質(zhì)的檢驗機構(gòu)來進(jìn)行。應(yīng)當(dāng)按GB/T 16886ISO 10993系列標(biāo)準(zhǔn)對報告的要求，出具生物學(xué)試驗報告。注：生物學(xué)試驗報告可不與型式檢驗報告一起出具。完成生物學(xué)評價所需的其他數(shù)據(jù)（一）按標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行的檢驗數(shù)據(jù)：用化學(xué)分析數(shù)據(jù)（定量與定性）和物理表征數(shù)據(jù)（如密度、硬度、拉伸強度等）等表征材料具有一致性的型式檢驗和日常檢驗數(shù)據(jù)。從表述中看到可能需要提供的報告有生物學(xué)評價報告、生物學(xué)試驗報告和型式報告（型式報告是指材料的理化性能報告？還是也指有源器械的非生物學(xué)測試？）。最佳方案自然是這三者報告均由檢測中心提供（相關(guān)評價資料企業(yè)搜集），不過里面的細(xì)節(jié)問題還希望能夠理解透徹。對國家局下發(fā)醫(yī)療器械生物學(xué)評價和審查指南國食藥監(jiān)械2007345號的解讀續(xù)二：1、看完幾個網(wǎng)友的回復(fù)，有一點大家是取得了共識：就是由誰來出具生物學(xué)評價報告在這個指南中很含糊，沒有明確的界定，絕大數(shù)企業(yè)不會有人具有這個資質(zhì)的，就是有這個資質(zhì)，藥監(jiān)局也不一定認(rèn)，但由檢測機構(gòu)出具，檢測機構(gòu)是否愿意承擔(dān)這項任務(wù)？我們不得而知，只能走