免疫抑制劑他克莫司及血藥濃度解讀

1、免疫抑制劑他克莫司及血藥濃度解讀匯報人：XXX2030單位：XXXCONTENTS簡介藥物代謝血藥濃度檢測影響因素PART 01PART 02PART 03PART 04簡介01他克莫司他克莫司是從鏈霉菌屬分離出來的一種23元大環(huán)內(nèi)酯類免疫抑制劑鈣調(diào)磷酸酶抑制劑與環(huán)孢素相比，他克莫司肝臟毒性小，免疫活性為環(huán)孢素的50100倍他克莫司1984年，他克莫司的有效成分首次在日本從土壤真菌的肉湯培養(yǎng)基中提取出來，實驗室命名為FK506，通用名為他克莫司。1993年，首先于日本上市，1994年在美國和英國等國家上市，1999年在中國上市。他克莫司FK506-FKBP12復(fù)合物通過抑制鈣調(diào)蛋白依賴的蛋白磷

2、酸酶，抑制活化T細胞核因子(NF-AT)活性，從而降低IL-2的轉(zhuǎn)錄水平，抑制T細胞活化而發(fā)揮免疫抑制作用FK506能抑制B細胞（抑制IL-10 、IL-8）Drugs 2003; 63:1247-1297MacMillan D, European journal of pharmacology, 2013, 700他克莫司免疫抑制作用 促神經(jīng)再生作用 抗特應(yīng)性皮炎作用 抗類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎 治療重癥肌無力 治療腎病綜合征他克莫司適應(yīng)癥預(yù)防肝臟或腎臟移植術(shù)后的移植物排斥反應(yīng)。 治療肝臟或腎臟移植術(shù)后應(yīng)用其他免疫抑制藥物無法控制的移植物排斥反應(yīng)。 他克莫司用法用量成人術(shù)后的推薦起始劑量： (1)對肝

3、移植患者，每日0.1-0.2mg/kg，分兩次口服，術(shù)后6小時開始用藥。 (2)對腎移植患者，按體重每日0.15-0.3mg/kg，分兩次口服，術(shù)后24小時內(nèi)開始用藥。他克莫司用法用量對傳統(tǒng)免疫抑制劑治療無效的排斥反應(yīng)：(1) 推薦的起始劑量同首次免疫抑制劑量水平。(2)患者由環(huán)孢素轉(zhuǎn)換成普樂可復(fù)，普樂可復(fù)的首次給藥間隔時間不超過24小時。如果環(huán)孢素的血藥濃度過高，應(yīng)進一步延緩給藥時間。他克莫司副作用糖尿病：血糖異常、尿糖腎毒性：血肌酐和尿素氮升高、尿量減少神經(jīng)毒性：震顫、頭痛、善忘、眩暈感、焦慮、驚厥、嗜睡胃腸道癥狀：腹瀉、惡心、嘔吐、肝功異常高血壓感染腫瘤他克莫司禁忌癥妊娠對他克莫司或其他

4、大環(huán)內(nèi)酯類藥物過敏者對膠囊中其他成份過敏者。 藥物代謝02他克莫司吸收口服吸收不完全，個體差異大，空腸、十二指腸是主要吸收部位；空腹時吸收速率和程度最大，高脂飲食降低其生物利用度膽汁不會影響其吸收用藥1-3小時血藥濃度達峰值，生物利用度：兒童7-55%； 成人7-32%；平均口服生物利用度20-25%他克莫司服用方法宜空腹或至少進食前1小時或進食后2小時服用達到最大吸收。整片吞服，不要咀嚼、掰開或壓碎他克莫司分布靜脈注射后呈雙相分布體循環(huán)中，與紅細胞高度結(jié)合，全血/血漿=20:1血漿中，血漿蛋白結(jié)合率高（98.8%），主要與血清白蛋白和1酸性糖蛋白結(jié)合他克莫司代謝幾乎完全代謝，主要在肝臟，部分

5、在腸壁，主要代謝酶CYP3A48種可能的代謝產(chǎn)物（主要代謝物31-脫甲基他克莫司，體外顯示與原藥有相似的免疫抑制活性）他克莫司消除低血細胞比容和低蛋白水平導(dǎo)致游離藥物增加，使藥物清除率升高。體內(nèi)分布廣泛，兒童Vd ：0.5-4.7L/kg，成人Vd：0.55-2.47L/kg半衰期長，個體差異大，健康者全血平均半衰期23-46h，成人及兒童肝移植患者：11.7和12.4h，成人腎移植患者：15.6h。達峰時：0.5-6h排泄 97%的代謝物隨膽汁排出，其余以藥物原型從尿或糞中排泄血藥濃度檢測03血藥濃度檢測方法原理：均相酶放大免疫檢測技術(shù)（EMIT）。該法主要應(yīng)用于檢測小分子抗原或者半抗原，是

6、藥物濃度檢測的主流方法學(xué)。檢測方法： 酶標(biāo)抗原AgE（試劑B）抗體Ab（試劑A）結(jié)合形成AbAgE后，所標(biāo)的（E）與Ab接觸緊密，空間位阻影響了酶的活性中心，酶活性受抑制；未標(biāo)記抗原Ag（樣品）的濃度與酶活性呈正比關(guān)系。血藥濃度檢測血藥濃度檢測腎病綜合征：5-10ng/ml血藥濃度檢測服藥時間服藥方法是按時服藥，整粒吞服，白開水送服，每日兩次（最好定時服用，兩次間隔12小時），建議空腹，或者至少在餐前1小時或餐后2-3小時服用。不同廠家、不同批號、不同劑型的他克莫司生物利用度可能有很大的差別，可能造成他克莫司的血藥濃度的異常波動血藥濃度檢測采血時間采血時間最好在連續(xù)用藥至少4-5天后，在接近服

7、藥的時間點采血（如每天早上8點和晚上8點服藥，可選擇早上8點或晚上8點左右采血，越接近越好），采血前不能服藥。監(jiān)測方法的選擇不同的監(jiān)測方法，容易導(dǎo)致結(jié)果發(fā)生偏差。建議患者盡可能選擇同一種監(jiān)測方法。影響因素04影響因素年齡老年人兒童新生兒 性別身高/體重 并發(fā)癥病程 臟器功能肝, 腎, 心環(huán)境因素飲食 / 吸煙/ 合并用藥藥物反應(yīng)個體差異基因多態(tài)性影響因素人口及生物學(xué)因素（患者的年齡、性別、體重指數(shù)等）女性腎移植患者藥時曲線下面積、谷濃度及濃度/劑量比男性均較低老年腎移植患者的濃度/劑量比高于年輕患者幼兒期所需的他克莫司劑量顯著高于學(xué)齡前期、學(xué)齡期和青少年期。青少年期所需給藥劑量最小影響因素基因

8、多態(tài)性影響因素實驗室檢查在腎移植術(shù)后 7 d 和 1 個月血紅蛋白濃度和他克莫司的濃度/ 劑量比呈正相關(guān)，紅細胞比容和白蛋白分布在術(shù)后 3 個月和 6 個月發(fā)揮作用他克莫司的濃度 / 劑量比在腎移植術(shù)后 1 周，1 個月和 1 年與丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶水平呈正相關(guān)膽紅素水平也對他克莫司的濃度 / 劑量比有一定影響，在腎移植術(shù)后 1 個月和 6 個月具有統(tǒng)計學(xué)意義血肌酐水平在腎移植術(shù)后 1年時與他克莫司的濃度 /劑量比呈正相關(guān)影響因素飲食影響與食物一起服用時吸收率及程度均會下降進食含中等脂肪的食物后再給藥可明顯降低本藥的吸收率及口服生物利用度，從而使其血藥濃度結(jié)果降低西柚汁（葡萄柚汁）可升高腎移植患者他克莫司的血藥濃度綠豆食品降低他克莫司的血藥濃度影響因素特殊人群用藥肝損傷：減量腎損傷：不需減量，由于潛在的腎毒性，需密切監(jiān)測腎功能孕婦：能透過胎盤（C）哺乳：可以進入乳汁，不推薦哺乳兒童：用量為成人的1.5-2倍影響因素注意事項應(yīng)經(jīng)常進行腎功能檢測。在移植術(shù)后的頭幾天內(nèi)，應(yīng)特別監(jiān)測尿量。如有必要，須調(diào)整劑量。 他克莫司與視覺及神經(jīng)系統(tǒng)紊亂有關(guān)。因此服用他克莫司并已出現(xiàn)上述不良作用的患者，不應(yīng)駕車或操