腫瘤標志物在肺癌應用改版

1、關(guān)于腫瘤標志物在肺癌的應用改版第一張，PPT共四十頁，創(chuàng)作于2022年6月肺癌定義 肺癌是最常見的肺部原發(fā)性惡性腫瘤，絕大多數(shù)起源于支氣管粘膜上皮，或起源于腺體或肺泡上皮。第二張，PPT共四十頁，創(chuàng)作于2022年6月流行病學發(fā)達國家肺癌發(fā)病率，在男性占常見惡性腫瘤首位，女性占第二、三位甚至首位WHO報告：肺癌居癌癥死因第一位我國肺癌居癌癥死因第三位，城市居第一，農(nóng)村居第四位肺癌的5年生存率低于15%，在814%確診時85%已為晚期第三張，PPT共四十頁，創(chuàng)作于2022年6月CA CANCER J CLIN 2011;61:212236.肺癌的流行病學第四張，PPT共四十頁，創(chuàng)作于2022年6月

2、CA CANCER J CLIN 2011;61:212236.肺癌的流行病學男性死亡率第五張，PPT共四十頁，創(chuàng)作于2022年6月CA CANCER J CLIN 2011;61:212236.肺癌的流行病學女性死亡率第六張，PPT共四十頁，創(chuàng)作于2022年6月危險因素吸煙 benzopyrene 吸煙指數(shù) 主動與被動吸煙職業(yè)危害 石棉 石棉與吸煙有協(xié)同致癌作用空氣污染 outdoor pollution indoor pollution 電離輻射既往肺部疾病 結(jié)核病尤其結(jié)核瘢痕者 肺梗塞 支擴 結(jié)節(jié)病 硬皮病 肺間質(zhì)纖維化 慢性膿腫遺傳因素其它 飲食與營養(yǎng) 維生素A 第七張，PPT共四十頁

3、，創(chuàng)作于2022年6月肺癌主要的肺癌類型： 小細胞肺癌（SCLC）：25% 浸潤性高，生長迅速，疾病早期通過淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移到遠處臟器 非小細胞肺癌（NSCLC）：75% 組織學亞型：腺癌、鱗癌和大細胞肺癌（LCLC）；手術(shù)是唯一 治愈方案治療取決于肺癌的組織學分型： 非小細胞肺癌早期和其他肺轉(zhuǎn)移瘤（單一病灶）大部分手術(shù)切除 晚期NSCLC，小細胞肺癌和多處肺轉(zhuǎn)移癌選擇放療或（和）化療第八張，PPT共四十頁，創(chuàng)作于2022年6月肺癌診斷方法：胸部X線檢查CT 仿真內(nèi)窺鏡成像MRIPET（正電子發(fā)射計算機體層掃描技術(shù)）ECT (單點子發(fā)射計算機斷層顯像）痰脫落細胞檢查 痰標本4-6次為宜 SCLC細胞

4、學與組織病理學符合率最高，鱗癌次之，腺癌最低支氣管鏡檢查 診斷 治療經(jīng)胸壁細針穿刺活檢縱隔鏡 胸腔鏡其他細胞或病理檢查開胸肺活檢免疫及血清學檢查第九張，PPT共四十頁，創(chuàng)作于2022年6月肺癌的診斷常用診斷 胸部影像學檢查： 鑒別NSCLC和SCLC非常必要 鑒別診斷可疑肺部腫塊和性質(zhì)不明的肺結(jié)節(jié)對選擇治療方案非常重要*病情不穩(wěn)定或條件不允許、無法開展病理檢查，可輔助明確組織學類型CYFRA21-1、 NSE 、和proGRP 輔助明確肺癌的組織學類型并指導治療方案的選擇第十張，PPT共四十頁，創(chuàng)作于2022年6月肺癌的腫瘤標志物肺癌可產(chǎn)生多種腫瘤標志物：癌胚抗原（ CEA ）神經(jīng)元特異性烯醇

5、化酶（ NSE ）細胞角蛋白片段19 （ CYFRA 21-1 ）胃泌素釋放肽前體（ProGRP）鱗狀細胞癌抗原（ SCC ）NSE和ProGRP僅由SCLC產(chǎn)生，具有鑒別診斷作用，因臨床原因或醫(yī)療條件限制不能活檢時更具特別意義。第十一張，PPT共四十頁，創(chuàng)作于2022年6月肺癌常用的腫瘤標志物（EGTM/NACB）腫瘤標志生物學特性分子量臨床應用NSE烯醇化酶的二聚體87KD小細胞肺癌、神經(jīng)母細胞瘤、神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤CEA糖蛋白180KD肺癌、胃腸腫瘤及其他腺癌CYFRA21-1細胞角蛋白片段1930KD肺癌和膀胱癌SCC腫瘤抗原T4的糖蛋白片段48KD鱗癌CA125糖蛋白200KD肺癌、卵巢

6、癌ProGRP胃泌素釋放肽前體30KD小細胞肺癌第十二張，PPT共四十頁，創(chuàng)作于2022年6月細胞角蛋白片段19 （CYFRA21-1）生理學和生物化學特點細胞角蛋白是上皮中間纖維絲亞基的結(jié)構(gòu)蛋白;廣泛分布在正常組織表面, 如層狀或鱗狀上皮中在惡性上皮細胞中,激活的蛋白酶加速了細胞降解，使得大量角蛋白片段 釋放入血已明確20種不同的細胞角蛋白多肽，可用于腫瘤病理的分化完整的細胞角蛋白多肽幾乎不溶，片段可溶，因此可在血清中檢測細胞角蛋白片段-19，Cytokeratin 19 Fragment (分子質(zhì)量約為30KD）,能與兩株單克隆抗體KS19.1和BM19.21特異結(jié)合故稱為CYFRA21-

7、1（由于癌癥分泌入血，非小細胞肺癌常見） 第十三張，PPT共四十頁，創(chuàng)作于2022年6月細胞角蛋白19片段（CYFRA21-1）適應癥和臨床應用非小細胞肺癌 (NSCLC）肺部病灶性質(zhì)不明，CYFRA21-1水平30 ng/mL提示原發(fā)性支氣管肺癌對早期和晚期NSCLC均有明確的預后預測價值，血清水平高提示腫瘤處于進展期且預后差初治的階段，CYFRA 21-1可預測治療反應 監(jiān)測NSCLC，可早期發(fā)現(xiàn)初治的復發(fā)病例治療有效，血清水平迅速回落并恢復至正常范圍水平升高則提示疾病進展，通常早于臨床癥狀或影像學檢查其他癌肝癌或其他轉(zhuǎn)移性肝癌：監(jiān)測化療的療效（如選擇性的內(nèi)照射（SIRT）或化學栓塞（TA

8、CE）在泌尿系統(tǒng)、胃腸道和婦科腫瘤中也可見其水平升高第十四張，PPT共四十頁，創(chuàng)作于2022年6月神經(jīng)元特異性烯醇化酶（NSE）生理學和生物化學性質(zhì)烯醇糖酵解神經(jīng)元特異性同工酶，分子量約為80 kD3個免疫源性不同的，和亞基形成不同的二聚體異構(gòu)體，亞型和，也被稱為神經(jīng)元特異性烯醇化酶（NSE）或-烯醇。主要在神經(jīng)元以及神經(jīng)內(nèi)分泌細胞來源的腫瘤中出現(xiàn)高表達，如 -小細胞肺癌（SCLC） -神經(jīng)母細胞瘤透析患者，白血病可導致NSE水平升高第十五張，PPT共四十頁，創(chuàng)作于2022年6月神經(jīng)元特異性烯醇化酶（NSE）適應癥和臨床應用小細胞 (SCLC)80%的SCLC出現(xiàn)高濃度（100ng/mL) 結(jié)

9、合可疑肺部包塊，提示SCLC的高度可能 輔助SCLC的鑒別診斷：NSCLC：CYFRA 21-1優(yōu)于NSE監(jiān)測SCLC進展，早期發(fā)現(xiàn)首次治療后復發(fā)的病例；用于化療的療效監(jiān)測： 第一個治療周期后，腫瘤細胞壞死可導致NSE水平暫時升高 第一個治療周期末期其血清水平在1周內(nèi)快速下降 水平升高提示復發(fā)用于SCLC的治療監(jiān)測： 診斷靈敏度：93%；陽性預測值：92%神經(jīng)母細胞瘤 62%的患兒血清水平30ng/mL ，NSE的升高程度與疾病分期和生存期密切相關(guān)其他癌脫羧細胞瘤、胰腺癌、胃癌、結(jié)直腸癌或乳腺癌出現(xiàn)中度升高有報道14%的局限期癌和46%的轉(zhuǎn)移性腎癌水平升高第十六張，PPT共四十頁，創(chuàng)作于202

10、2年6月胃泌素釋放肽前體（ProGRP）生理學和生物化學特點胃泌素釋放肽（GRP）是一個重要的調(diào)節(jié)因子胃腸激素和哺乳動物對應的兩棲類蛙皮素調(diào)節(jié)胃粘膜釋放胃泌素GRP受體在SCLC中高表達并廣泛分布在哺乳動物的神經(jīng)系統(tǒng)、胃腸道和呼吸道前蛋白原裂解出一個信號肽之后，經(jīng)過呈遞形成含有27個氨基酸的GRP和含有68個氨基酸的proGRP GRP在血清中的半衰期短，僅為2分鐘血漿中難以檢測GRP使用免疫檢測法檢測proGRP，其在血液中半衰期較長第十七張，PPT共四十頁，創(chuàng)作于2022年6月胃泌素釋放肽前體（ProGRP）適應癥和臨床應用SCLC高特異性的腫瘤標志物（少數(shù)NSCLC也出現(xiàn)濃度異常，但其濃

11、度 明顯低于SCLC）血清濃度與腫瘤侵潤范圍相關(guān)濃度150 pg/mL提示SCLC的可能性高達93%ProGRP和NSE聯(lián)合應用，SCLC檢出的靈敏度提高至60-70%建議在以下臨床實踐中應用： -疑似支氣管腫瘤 -SCLC的鑒別診斷 -肺結(jié)節(jié)的鑒別診斷 -懷疑腫瘤誘發(fā)的多神經(jīng)病變 -SCLC和神經(jīng)內(nèi)分泌癌的隨訪和治療監(jiān)測對于SCLC，ProGRP 不能代替NSE，約15-20%的肺癌僅表達ProGRP 或 NSE第十八張，PPT共四十頁，創(chuàng)作于2022年6月腫瘤標志物在肺癌的應用肺癌的診斷與鑒別診斷肺癌組織學分型與分期肺癌治療療效的監(jiān)測肺癌的預后評估第十九張，PPT共四十頁，創(chuàng)作于2022年

12、6月肺癌的診斷與鑒別診斷合理的選擇腫瘤標志物組織學類型發(fā)生頻率治療前治療和復發(fā)監(jiān)測未知CYFRA21-1、NSE、ProGRP、CEA根據(jù)組織學類型而定非小細胞肺癌 -腺癌-鱗狀細胞癌-大細胞癌約占75%30-40%20%15%CYFRA21-1 和 CEASCCCYFRA21-1 和 CEA CYFRA21-1 和/或 CEASCCCYFRA21-1 和/或 CEA 小細胞肺癌約占25%ProGRP、NSEProGRP 和/或 NSE第二十張，PPT共四十頁，創(chuàng)作于2022年6月腫瘤標志物與肺癌的診斷NSCLC肺癌的診斷和鑒別診斷肺癌、肺部良性疾病和健康人CYFRA21-1的水平有顯著性差異

13、肺部不能明確診斷的病灶，如果伴有檢測結(jié)果的增高（大于30ng/mL），預示患原發(fā)性支氣管肺癌的可能相當高CYFRA21-1的水平還可以反應病灶內(nèi)部是否形成空洞 Satoh H, et al. Lung Cancer. 2005;48(1):151-2. 第二十一張，PPT共四十頁，創(chuàng)作于2022年6月腫瘤標志物與肺癌的組織分型CYFRA21-1與肺癌鱗癌相關(guān)性最高Zaeska M, et al. Pneumonol Alergol Pol. 2010;78(1):14-20.第二十二張，PPT共四十頁，創(chuàng)作于2022年6月腫瘤標志物與肺癌的分期CYFRA21-1與肺癌的TNM分期相關(guān)Karna

14、k D, et al. Lung. 2001;179(1):57-65.第二十三張，PPT共四十頁，創(chuàng)作于2022年6月腫瘤標志物與肺癌的診斷NSE用于小細胞肺癌的診斷小細胞未分化肺癌的NSE水平最高， NSE對SCLC的診斷具有較高的特異性和靈敏度，靈敏度高達93%，陽性預測值高于92%NSE水平隨著腫瘤分期的升高而增高，廣泛期肺癌患者NSE水平明顯高于局限期患者的水平1.Fizazi K, et al. J Cancer, 1998, 82 (6): 2161-21682. 蔡燕燕, 等. 中國腫瘤. 2007第二十四張，PPT共四十頁，創(chuàng)作于2022年6月腫瘤標志物與肺癌的鑒別診斷Pro

15、GRP與SCLCProGRP 特異性=95%鑒別非惡性肺疾病的敏感性=86.5%鑒別其他類型的肺癌的敏感性=83.8%廣泛期ProGRP的水平高于局限期有轉(zhuǎn)移的proGRP的水平高于無轉(zhuǎn)移肺癌Hye-Ran Kim et al J Korean Med Sci 2011; 26: 625-630 第二十五張，PPT共四十頁，創(chuàng)作于2022年6月ProGRP在非惡性肺疾病、非小細胞肺癌和小細胞肺癌的水平分布ProGRP對SCLC診斷有很好的特異性M Takadal., et al. British Journal of Cancer (1996) 73, 1227-1232腫瘤標志物與肺癌的鑒別

16、診斷ProGRP與SCLC第二十六張，PPT共四十頁，創(chuàng)作于2022年6月肺癌治療的監(jiān)測腫瘤標志物的意義用于療效監(jiān)測的腫瘤標志物：腫瘤標志物的初始水平可作為治療監(jiān)測的相關(guān)標志，并可作為腫瘤治療后監(jiān)測的基礎水平治療完成后的腫瘤標志物濃度下降可用于初步評估殘留腫瘤組織和腫瘤完全消除的程度治療前升高而于治療后明顯下降：是一個重要的預后良好的指標治療后腫瘤標志物的濃度不下降或下降很少：預示著腫瘤治療不完全或存在多發(fā)性腫瘤第二十七張，PPT共四十頁，創(chuàng)作于2022年6月肺癌治療的監(jiān)測理想的變化月初始濃度高.治療響應，減少緩解，低濃度復發(fā)，濃度逐漸增加.化學治療腫瘤標志物的水平經(jīng)治療緩解的病人第二十八張，

17、PPT共四十頁，創(chuàng)作于2022年6月腫瘤標志物與肺癌治療的監(jiān)測CYFRA21-1反映肺癌手術(shù)的效果復發(fā)患者未復發(fā)患者手術(shù)完全切除的患者，CYFRA21-1迅速下降至正常水平，且維持在一個較低的水平（虛線)術(shù)后出現(xiàn)CYFRA21-1水平的持續(xù)升高，則提示腫瘤的復發(fā)，并且這種改變在臨床癥狀出現(xiàn)數(shù)月前Yeh JJ, et al. Lung. 2002;180(5):273-9.第二十九張，PPT共四十頁，創(chuàng)作于2022年6月CYFRA21-1早期發(fā)現(xiàn)肺癌遠處轉(zhuǎn)移IV期NSCLCPavievi R, et al. Coll Antropol. 2008 Jun;32(2):485-98.接受綜合治療I

18、V期NSCLC患者（鱗癌），局部復發(fā)后患者血清的CYFRA21-1水平升高早于臨床診斷第三十張，PPT共四十頁，創(chuàng)作于2022年6月腫瘤標志物與肺癌治療的監(jiān)測NSE指導肺癌的臨床治療小細胞肺癌對放化療比較敏感，但緩解時間短，易出現(xiàn)化療的耐藥化療有明顯反應的患者NSE水平在3個周期的化療后平均下降17.0ng/ml對化療無反應者，血清NSE不下降或下降幅度不大NSE水平在治療后會出現(xiàn)一過性升高出現(xiàn)復發(fā)或轉(zhuǎn)移的患者NSE水平會持續(xù)升高張麗君, 等. 國外醫(yī)學分冊. 2001,（28):2, 136-138Ebert W, et al. J Anticancer Res, 1997,17(4B):2

19、875-2878. 第三十一張，PPT共四十頁，創(chuàng)作于2022年6月腫瘤標志物與肺癌治療的監(jiān)測NSE監(jiān)測小細胞肺癌的復發(fā)和轉(zhuǎn)移 血清NSE在復發(fā)前12周出現(xiàn)持續(xù)升高，且早于臨床影像學檢查NSE水平與肺癌轉(zhuǎn)移程度相關(guān)，但與轉(zhuǎn)移的部位無關(guān)復發(fā)前出現(xiàn)NSE升高，復發(fā)部位臨床一般不易探查，如腎上腺、肝臟、深部淋巴結(jié)的轉(zhuǎn)移復發(fā)出現(xiàn)NSE升高，進行補救化療的敏感性要遠高于NSE不升高的NitaT, et al. Br J Cancer,1996,74(3):463-467第三十二張，PPT共四十頁，創(chuàng)作于2022年6月腫瘤標志物與肺癌預后的評估肺癌的預后與治療前腫瘤標志物的基礎水平存在關(guān)系：基礎水平越高可

20、能處于癌癥晚期通常預后較差基礎水平正?；騼H輕微升高：可能是不表達或者表達受到抑制提示腫瘤無疾病復發(fā)時間的延長提示生存期延長第三十三張，PPT共四十頁，創(chuàng)作于2022年6月腫瘤標志物與肺癌預后評估CYFRA21-1早期預測NSCLC的生存I期NSCLC患者術(shù)后血清CYFRA21-1和CEA水平升高，提示這部分患者存在較高的早期死亡風險腫瘤指數(shù)（TMI）評估I期NSCLC患者生存率的研究發(fā)現(xiàn)TMI與患者生存率呈反比A：TMI0.83 A vs B， p=0.017，A vs C， p=0.0008,B vs C， p=0.077.Muley T, et al. Anticancer Res. 20

21、04 :24(3b):1953-6.第三十四張，PPT共四十頁，創(chuàng)作于2022年6月腫瘤標志物與肺癌預后評估NSE治療前的水平與患者中位生存時間相關(guān)治療前SCLC患者的NSE血清水平反映腫瘤負荷的大小治療前血清NSE水平特別高的患者預后一般不佳Wjcik E, et al . Anticancer Res. 2008 Sep-Oct;28(5B):3027-33.Zaeska M, et al . Pneumonol Alergol Pol. 2010;78(1):14-20.第三十五張，PPT共四十頁，創(chuàng)作于2022年6月腫瘤標志學術(shù)組織美國臨床生化學會歐洲腫瘤標志專家組美國臨床腫瘤學會第三十六張，PPT共四十頁，創(chuàng)作于2022年6月EGTM /NACB指南肺癌類型與標志物選擇組織類型EGTM治療前EGTM治療后隨訪NACB（2005）腺癌CYFRA 21-1 、CEA CYFRA 21-1 、 CEA CYF