ICH-Q3c-雜質(zhì)：殘余溶劑的指導(dǎo)原則純凈版

1、第第 頁共18頁雜質(zhì)：殘留溶劑的指導(dǎo)原則雜質(zhì)：殘留溶劑的指導(dǎo)原則第第11頁共1S頁附錄2其他背景A2.1有機(jī)揮發(fā)性溶劑的環(huán)境管理幾種藥物生產(chǎn)中常用的殘留溶劑作為有毒化合物列于環(huán)境健康標(biāo)準(zhǔn)(EHC)和危險信息系統(tǒng)大全(IRCS)o一些組織如國際化學(xué)品安全性綱要(IPCS)、美國環(huán)境保護(hù)機(jī)構(gòu)(EPA)和FDA的目標(biāo)包括測定可接受的接觸水平。目的是防止長期接觸化學(xué)品后可能對人體健康和對整個環(huán)境造成危害。評估最大接觸安全限度通常應(yīng)進(jìn)行長期試驗，當(dāng)無長期試驗數(shù)據(jù)時，可對短期研究結(jié)果進(jìn)行修正，如對短期研究數(shù)據(jù)用較大的安全因子校正后使用，其中主要描述的項目與人群長期或一生接觸的周圍環(huán)境有關(guān)，如：周圍空氣、食

2、品、飲用水或其他介質(zhì)。A2.2藥物中的殘留溶劑本指導(dǎo)原則中的接觸限度是參考EHC和IRIS中的毒性數(shù)據(jù)和方法學(xué)而建立的。然而，在建立接觸限度時，應(yīng)考慮用于合成和制劑處方中溶劑殘留的一些特定的假設(shè)。即：病人(不是一般人群)使用藥物是為了治療疾病或預(yù)防疾病，免受感染。對犬多數(shù)藥物來說不必假設(shè)病人終身服藥的接觸量，但作為一種工作假設(shè)可能有助于減少對人體健康產(chǎn)生危害。殘留溶劑是藥物中不可避免的成分，常常是制劑中的-部分。(4)除特殊情況外，殘留溶劑不能超過推薦水平。(5)用于確定殘留溶劑可接受水平的毒理學(xué)研究數(shù)據(jù)，應(yīng)該在一些草案中(女HDECD、EPA和FDARedBooK)已有收載。附錄3建立接觸限

3、度的方法Gavlor-Kodell危害評估方法(Gaylor,D,W.AndKodell,R丄:LinearInterpolationalgoeitlunforlowdoseassessmentoftoxicsubstance.JEnviron.Pathology,4,305)適用于第一類致癌溶劑，只有掌握了可信賴的致癌數(shù)據(jù)，才可以用數(shù)學(xué)模型外推來建立接觸限度。第一類溶劑接觸限度應(yīng)根據(jù)不產(chǎn)生反應(yīng)的量(NOEL)、并使用較大的安全系數(shù)(如10000-10000)來確定。這些溶劑的檢測和定量應(yīng)該用現(xiàn)代化分析技術(shù)。本指導(dǎo)原則中第二類溶劑的可接受接觸限度是根據(jù)藥物中接觸限度的規(guī)定方法(藥典論壇NOV-

4、Dec1989)和IPCS采用的評估化學(xué)品對人體危害的方法(環(huán)境健康標(biāo)準(zhǔn)170,WHO,1994),計算PDE值而得。這些方法與USEPA(IRIS)和USFDA(RedBook)及其他一些方法相似。在此簡述本法有助于更好地了解PDE值的由來，在使用本文件第4節(jié)表中的PDE值時不必再進(jìn)行計算。PDE由對大多數(shù)相關(guān)動物研究得到的不產(chǎn)生反應(yīng)量(N0EL),或剛能觀察到的反應(yīng)量(L0EL),按下式推導(dǎo)而得：NOELX體重調(diào)整PDE=(1)F1XF2XF3XF4XF5PDE首先由NOEL計算，如果無NOEL值，可用L0EL。此處所用的用于人體的修正系數(shù)與EHC所用的“未定系數(shù)”和“藥典論壇”所用的“校

5、正系數(shù)及“安全系數(shù)”相似，無論何種給藥途徑均假定為100%的全身接觸來計算。以下是修正系數(shù)：F1為考慮種類之間差異的系數(shù)。Fl=5從大鼠劑量推斷人用劑量的系數(shù)。Fl=l2從小鼠劑量推斷人用劑量的系數(shù)。Fl=2從狗劑量推斷人用劑量的系數(shù)。Fl=2.5從兔劑量推斷人用劑量的系數(shù)。Fl=3從猴子劑量推斷人用劑量的系數(shù)。Fl=10從其他動物劑量推斷人用劑量的系數(shù)。F1考慮相對體表面積：有關(guān)動物種類與人的體重比。0.67體表面積計算式：S=kM(2)其中M=體重，常數(shù)k為10,方程中所用的體重見表A3.1.F2=10,說明個體間的變異。對有機(jī)溶劑F2系數(shù)一般為10,本指導(dǎo)原則一律用10。F3為短期接觸急

6、性毒性研究的可變系數(shù)。F3=1研究時間至少為動物壽命一半（鼠、兔1年，貓、狗、猴7年）。F3=1器官形成的整個過程的生殖研究。F3=2對嚙肯動物6個月研究或非嚙齒動物3-5年的研究。F3=5對嚙肯動物3個月研究或非嚙齒動物2年的研究。F3=10更短時間的研究。在所有情況下，對研究時間介于上述時間點之間的研究，應(yīng)用較大的系數(shù)，如對嚙齒類動物9個月毒性研究；其系數(shù)用2。F4為用于產(chǎn)生嚴(yán)重毒性情況的系數(shù)，女口：非遺傳致癌毒性、神經(jīng)毒性或致畸性，研究生殖毒性時，用以下系數(shù)：F4=1與母體毒性有關(guān)的胎兒毒性。F4=5無母體毒性的胎兒毒性。F4=5受母體毒性影響的致畸反應(yīng)。F4=l0無母體毒性影響的致畸反

7、應(yīng)。F5=-個可變系數(shù)可用在沒有建立不產(chǎn)生反應(yīng)的量（N0EL）時。當(dāng)只有剛產(chǎn)生反應(yīng)的量（L0EL）時，根據(jù)毒性的嚴(yán)重性，系數(shù)可達(dá)到10。體重調(diào)整”假定一個任意的成人體重（不論性別）為5Okg,相對于常用于這類計算的標(biāo)準(zhǔn)體重為60kg或70kg的人，這一相對低的重量提供了一個附加的安全因素，應(yīng)該指出有些成年病人體重小于50kgo對這些病人，應(yīng)考慮用已建立的用于測定M的安全系數(shù)進(jìn)行調(diào)節(jié)。如果兒童用藥的處方中含有溶劑，用較輕的體重進(jìn)行調(diào)節(jié)是合適的。舉例說明方程的應(yīng)用，小鼠中乙睛毒性研究總結(jié)于Pharmeuropa,Vdl.9,No.1增補(bǔ)本，1997年4月第S24頁。NOEL為50.7mg/(kg.

8、d),乙睛的PDE如下計算。50.7mg/(Kg.d)X50kgPDE=4.22mg/d12X10X5X1X1本例中，F(xiàn)l=l2說明從小鼠劑量推斷到人用劑量的系數(shù)。F2=l0說明不同人體的差異。F3=5因為研究時間只有13周。F4=l因為未發(fā)現(xiàn)嚴(yán)重的毒性。F5=l因為不產(chǎn)生反應(yīng)的量已測得。表A3.1本文件中用于計算的值大鼠體重425g小鼠呼吸量43L/天懷孕大鼠體重330g兔呼吸量1440L/天小鼠體重28g豚鼠呼吸量430L/天懷孕小鼠體重30g人呼吸量28800L/天雜質(zhì)：殘留溶劑的指導(dǎo)原則雜質(zhì)：殘留溶劑的指導(dǎo)原則第第18頁共IS頁雜質(zhì)：殘留溶劑的指導(dǎo)原則雜質(zhì)：殘留溶劑的指導(dǎo)原則第第11頁

9、共1S頁雜質(zhì)：殘留溶劑的指導(dǎo)原則雜質(zhì)：殘留溶劑的指導(dǎo)原則第第18頁共IS頁雜質(zhì)：殘留溶劑的指導(dǎo)原則雜質(zhì)：殘留溶劑的指導(dǎo)原則第第11頁共1S頁豚鼠體重500g羅猴體重2.5g兔體重（無論是否懷孕）4kgbeagle狗體重大鼠呼吸量290ml/天猴呼吸量1150L/天狗呼吸量9000L/X小鼠水消耗量5ml/人人鼠水消耗量30m人人鼠食物消耗量30g/X11.5kg理想氣體方程：PV=nRT,用于將吸人研究的氣體濃度ppm轉(zhuǎn)換為mg/L或mg/m3o例如以大鼠吸入四氯化碳（分子量153.84）的生殖毒性研究為例見Pharmeuropa,Vbl.9,No.1,增補(bǔ)本，1997年4月。S9頁。300X10人氣壓X153840mg,mol0.082大氣壓/(Kmol)X298K46.15mg24.45L=1.89mg/L1000L=lM3可用于將單位轉(zhuǎn)換為mg/n?雜質(zhì)：殘留溶劑的指導(dǎo)原則雜質(zhì)：殘留溶劑的指導(dǎo)原則第第18頁共IS頁雜質(zhì)：殘留溶劑的指導(dǎo)原則雜質(zhì)：殘留溶劑的指導(dǎo)原則第第11頁共1S頁*通常為60%111-二甲苯，14%P-二甲苯，9%O-二甲苯和17%乙基苯。4.3低毒溶劑第三類溶劑（見表3）可能低毒，對人體危