2008-7積極控制血糖新策略-sales

1、積極控制糖尿病 新策略、新選擇中國(guó)已躍居全球第二位糖尿病高發(fā)病率國(guó)家僅次于印度中國(guó)2004年及2006年的調(diào)研均提示僅1/4患者達(dá)到A1C6.5%IDMPS 2006 T2DM 全球基線數(shù)據(jù) 2007 EASD 壁報(bào)交流單純OAD治療者達(dá)總體的66.9%單純胰島素治療僅13.8%兩者聯(lián)合占15.7%根據(jù)降糖藥的治療分類積極治療2型糖尿病“We dont start insulin early enough, or use it aggressively enough”“我們?cè)谝葝u素的使用上并沒(méi)有做到真正的早期應(yīng)用，使用過(guò)程中也不夠積極”020406080100改變治療方案的比例當(dāng)患者 A1C

2、8%，改變現(xiàn)有治療方案的比例臨床惰性“當(dāng)需要時(shí)沒(méi)有進(jìn)一步積極治療”飲食66.6% 磺脲類35.3%二甲雙胍44.6% 聯(lián)合治療18.6%當(dāng)起始胰島素治療時(shí), 病人一般A1C 8%長(zhǎng)達(dá)5年A1C 7%長(zhǎng)達(dá)10年Brown J, et al. Diabetes Care. ;27:1535-40, 2004.020406080100改變治療方案的比例當(dāng)患者 A1C 8%，改變現(xiàn)有治療方案的比例臨床惰性“當(dāng)需要時(shí)沒(méi)有進(jìn)一步積極治療”飲食66.6% 磺脲類35.3%二甲雙胍44.6% 聯(lián)合治療18.6%當(dāng)起始胰島素治療時(shí), 病人一般A1C 8%長(zhǎng)達(dá)5年A1C 7%長(zhǎng)達(dá)10年Brown J, et al

3、. Diabetes Care. ;27:1535-40, 2004.需要盡快改為“下一步” 治療,避免“臨床惰性”引起的高糖毒性!策略一:口服藥控制不佳盡早下一步治療 基礎(chǔ)胰島素的及早使用 首先控制空腹血糖 (Fixing Fasting First)7698HbA1 (%)10單一口服降糖藥治療飲食和鍛煉口服降糖藥 聯(lián)合治療口服降糖藥+ 基礎(chǔ)胰島素單一口服降糖藥治療劑量遞增糖尿病病程 口服降糖藥+ 每日多次胰島素注射傳統(tǒng)的階梯遞序方案導(dǎo)致治療時(shí)機(jī)的延遲Campbell IW. Br J Cardiol 2000; 7:625631.10年7698HbA1 (%)10單一口服降糖藥治療飲食和

4、鍛煉口服降糖藥 聯(lián)合治療口服降糖藥+ 基礎(chǔ)胰島素單一口服降糖藥治療劑量遞增糖尿病病程 口服降糖藥+ 每日多次胰島素注射Campbell IW. Br J Cardiol 2000; 7:625631.5年XXX積極血糖控制：-盡早啟動(dòng)基礎(chǔ)胰島素治療(5年)2008EASD/ADA共識(shí):2型糖尿病高血糖控制指南診斷生活方式改變和二甲雙胍HbA1c7%否是a+基礎(chǔ)胰島素 療效最佳+磺脲類比較經(jīng)濟(jì)+格列酮類b 無(wú)低血糖HbA1c7%HbA1c7%HbA1c7%否是a否是a否是a+格列酮類d強(qiáng)化胰島素c+基礎(chǔ)胰島素c+磺脲類dHbA1c7%HbA1c7%否是a否是a胰島素強(qiáng)化治療 +二甲雙胍 +/格列

5、酮類 a。A1C達(dá)標(biāo)（65y)策略二：選擇理想的基礎(chǔ)胰島素 A1C下降的絕對(duì)值 A1C達(dá)標(biāo)率 胰島素治療劑量 低血糖發(fā)生率 方案的復(fù)雜程度評(píng)價(jià)胰島素方案的標(biāo)準(zhǔn)NPH? 預(yù)混？ 甘精？NPHPremixGlargine目前臨床上起始胰島素治療的方案有：Regular/Rapid Insulin短效/速效胰島素？如何選擇理想的基礎(chǔ)胰島素?甘精胰島素 vs.NPH Treat-to-Target（n765）： 多中心，隨機(jī)對(duì)照，12 OAD控制不佳的T2DM，未曾用胰島素，A1c在7.5%-10%。隨機(jī)加上睡前注射來(lái)得時(shí)或NPH，治療24周Glargine vs.NPHTreat-to-Target

6、A1C下降絕對(duì)值相似 : -1.7% vs. -1.7%安全達(dá)標(biāo)率提高25%的達(dá)標(biāo)率( 33.2% vs.26.7%, p0.05)低血糖發(fā)生率降低近60%的夜間低血糖發(fā)生率胰島素劑量相似 :0.4-0.5 IU/kgRiddle MC , et al, Diabetes Care. 2003 Nov;26(11):3080-6 NPH? 預(yù)混？ 甘精？NPHPremixGlargine目前臨床上起始胰島素治療的方案有：如何選擇理想的基礎(chǔ)胰島素?Regular/Rapid Insulin短效/速效胰島素？020406061014182226 hrs胰島素劑量和進(jìn)餐時(shí)間38U10U餐時(shí)反應(yīng)Ins

7、ulin conc. (mU/L)NPH basalTotal insulin復(fù)雜、不符合生理模式的治療方案！餐后高血糖兩餐間低血糖甘精胰島素 vs.預(yù)混胰島素夜間低血糖甘精胰島素 vs.預(yù)混胰島素：LAPTOP研究LAPTOP來(lái)得時(shí) + OAD 預(yù)混30Rp 值HbA1c下降絕對(duì)值 (%) -1.64-1.310.0003研究終點(diǎn)時(shí)空腹血糖mg/dL(mmol/L)115 (6.4)133 (7.4)0.0001體重增加 (Kg)1.42.10.08確證的低血糖 (events/pt yr)4.19.90.0001研究終點(diǎn)的胰島素劑量 (IU)28.264.5-方案復(fù)雜性1.符合生理需要1.

8、不符合生理需要2.簡(jiǎn)單,方便2.復(fù)雜1.Janka HU , et al, Diabetes Care. 2005 Feb;28(2):254-9 一項(xiàng)多中心、開(kāi)放研究(T=24周), 364例口服藥(磺脲雙胍)控制不佳的T2DM,隨機(jī)增加甘精胰島素qd或預(yù)混30R bid010020030040004812162024 hrs葡萄糖鉗夾試驗(yàn) 70/30 Aspart甘精胰島素血漿胰島素濃度 (pM)Luzio et al, Diabetologia 2006甘精胰島素 vs. Aspart 70/30甘精胰島素 vs. Aspart 70/30： INITIATE28周, 平行研究，233名

9、OAD血糖控制較差隨機(jī)加用甘精胰島素qd或Aspart 70/30 bid。INITIATE來(lái)得時(shí)+OAD Aspart 70/30+OADp 值HbA1c下降絕對(duì)值 (%) -2.36-2.790.01研究終點(diǎn)時(shí)空腹血糖mg/dL(mmol/L)117 (6.5) 127(7.1)NS體重增加 (Kg)3.55.40.01確證的低血糖 (events/pt yr)0.73.40.05 研究終點(diǎn)的胰島素劑量 (IU)51.378.50.05方案復(fù)雜性1.符合生理需要1.不符合生理需要2.簡(jiǎn)單,方便2.復(fù)雜.Raskin et al,DiabetesCare2005;28:260-5APOLLO

10、 研究Lancet. 2008 Mar 29;371(9618):1073-84甘精胰島素(N=205)賴脯胰島素(N=210)T44周A1C%FBG(mmol/L)HbA1c降幅相當(dāng)顯著降低空腹血糖=0.157(95%Cl-0.008 to 0.322)p6.5 9%入組前已使用甘精胰島素+OADs 3 個(gè)月以上FBG 120 mg/dL調(diào)整目標(biāo)值:2h 餐后血糖: 135 mg/dLFBG: 100 mg/dL治療期24 周隨訪1 周主餐組 (N=154)甘精胰島素 + OAD +一天一次谷賴胰島素早餐組 (N=162)甘精胰島素 + OAD + 一天一次谷賴胰島素隨機(jī)2h-pp=2-ho

11、ur 餐后BG FBG=空腹血糖 ; OAD=口服降糖藥OPAL 研究: 基礎(chǔ)胰島素和口服降糖藥聯(lián)合單劑量谷賴胰島素治療2型糖尿病Ferlinz K et al. Diabetologia, 20007晚餐午餐Ferlinz K et al. Diabetologia, 20007OPAL 研究: 基礎(chǔ)胰島素和口服降糖藥聯(lián)合單劑量谷賴胰島素治療2型糖尿病基線終點(diǎn)總體6.76.86.97.07.17.27.37.4HbA1c (%)7.36.9主餐組p0.00017.37.07.47.0p0.0001早餐組p30 IU/d）聯(lián)合口服藥物血糖控制不佳的T2DM患者（A1C為7.5%12%） BMI

12、45kg.m2隨機(jī)給予甘精胰島素+賴脯胰島素或預(yù)混胰島素（50:50和25:75）治療Diabetes Care 31:20-25, 2008DOI: 10.2337/dc07-1122基礎(chǔ)+餐時(shí) vs.多次預(yù)混胰島素甘精賴脯預(yù)混基礎(chǔ)+餐時(shí)策略當(dāng)空腹血糖7%或由于夜間低血糖不能繼續(xù)增加基礎(chǔ)胰島素的劑量時(shí)，可以積極加用1針,2針或2針餐時(shí)胰島素方法:根據(jù)連續(xù)3天的血糖測(cè)定結(jié)果，在餐后2h血糖或下一餐前血糖最高的主餐前加1針加速效胰島素起始劑量為24 IU，逐漸增加劑量，直至餐后2小時(shí)血糖10 mmol/L或下一餐前血糖6.1 mmol/L（睡前血糖7.2 mmol/L）?；A(chǔ)胰島素劑量可以保持不

13、變，或者精細(xì)調(diào)節(jié)維持空腹血糖在4.46.1 mmol/L之間。(甘精胰島素可以增加至0.4-0.7U/kg劑量)對(duì)于Kurtzhals研究的回應(yīng)Kurtzhals研究結(jié)果:甘精胰島素與IGF-1受體及促有絲分裂能力分別為人胰島素的6.5和7.8倍由于實(shí)驗(yàn)的特殊性,不能將其結(jié)果推至正常生理狀態(tài)非正常細(xì)胞族(骨肉瘤細(xì)胞),對(duì)胰島素刺激呈過(guò)度反應(yīng),不能視為正常細(xì)胞水平只有IGF-1受體,無(wú)胰島素受體,而人體內(nèi),甘精胰島素主要與胰島素受體結(jié)合劑量超出生理濃度100倍研究者再三強(qiáng)調(diào)不能根據(jù)此項(xiàng)極為特殊的研究結(jié)果斷定甘精胰島素會(huì)增加有絲分裂 Kurtzhals P et al. Diabetes. 200

14、0;49:999-1005.釋 疑關(guān)于來(lái)得時(shí)致癌性的釋疑1. 體外實(shí)驗(yàn)未見(jiàn)甘精胰島素增加促有絲分裂作用在正常乳腺上皮細(xì)胞和乳癌細(xì)胞株上，來(lái)得時(shí)和人胰島素的促有絲分裂活性沒(méi)有顯著差別在人骨骼肌細(xì)胞株和不同內(nèi)皮細(xì)胞株中，來(lái)得時(shí)與IGF1受體的親和力和人胰島素沒(méi)有顯著差別2. 兩年動(dòng)物實(shí)驗(yàn)未見(jiàn)甘精胰島素有致癌作用在為期兩年的大鼠試驗(yàn)中，來(lái)得時(shí)不會(huì)增加乳腺腫瘤的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn) 試驗(yàn)還證實(shí)某些腫瘤的變化（如肝細(xì)胞腺瘤和肝細(xì)胞癌）與治療無(wú)關(guān)3. 大量臨床研究提示甘精胰島素和IGF-1受體親和力與人胰島素相似接受來(lái)得時(shí)治療的患者血清IGF1濃度高于NPH，證實(shí)來(lái)得時(shí)與IGF1受體的親和力并不高于人胰島素III期臨

15、床試驗(yàn)中，接受來(lái)得時(shí)治療的1100名成年糖尿病患者和174名1型兒童糖尿病患者，腫瘤發(fā)病率沒(méi)有增加4. 釋疑唯一有不同結(jié)論的體外研究，不能證實(shí)甘精胰島素會(huì)增加有絲分裂 研究對(duì)象不是正常細(xì)胞，而是經(jīng)過(guò)特殊培育的研究載體（骨肉瘤細(xì)胞株） 研究載體中只有IGF-1受體，沒(méi)有胰島素受體，甘精胰島素“別無(wú)選擇”，只能與IGF1受體結(jié)合 試驗(yàn)劑量遠(yuǎn)遠(yuǎn)超出人體所能承受的生理劑量，如果在人體內(nèi)使用，會(huì)導(dǎo)致致死性低血糖 研究者再三強(qiáng)調(diào)不能根據(jù)此項(xiàng)極為特殊的研究結(jié)果斷定甘精胰島素會(huì)增加有絲分裂 5. 全球迄今已有超過(guò)600萬(wàn)的糖尿病患者在使用來(lái)得時(shí)，在歐美國(guó)家已被列入聯(lián)合用藥的首選最新一期糖尿病天地將發(fā)表文章深度

16、剖析來(lái)得時(shí)是否致癌？甘精胰島素 vs.地特胰島素地特胰島素是一天一次的基礎(chǔ)胰島素?根據(jù)一項(xiàng)鉗夾實(shí)驗(yàn)證實(shí), 即使是0.35U/kg的注射劑量, 地特胰島素僅能作用15.5小時(shí)根據(jù)一項(xiàng)諾和贊助的研究證實(shí), 52周的頭對(duì)頭研究, 使用地特的病人要達(dá)到Lantus的降糖效果, 55%的病人需使用一天兩次.15.5/ 55地特胰島素的產(chǎn)品訊息地特胰島素是一天一次的基礎(chǔ)胰島素與Lantus相比, 較少的個(gè)體性差異, 降糖效果具可預(yù)測(cè)性基礎(chǔ)胰島素(地特)失效轉(zhuǎn)為預(yù)混胰島素治療0246810121416182022240.51.01.5368mgKg-1min-1mgKg-1min-1葡萄糖輸注率s.c. i

17、nsulin0.35 U/Kg0.050.100.150.050.100.15Time (hours)mUKg-1min-1mUKg-1min-1胰島素輸入率甘精胰島素(N=24)地特胰島素MeanSE0000Porcellati F, et al. Diabetes Care, 2007.甘精胰島素 vs.地特胰島素：葡萄糖鉗夾試驗(yàn)更少的注射次數(shù)(1次/天);更少的胰島素劑量來(lái)得時(shí)地特胰島素P值HbA1c降幅-1.5%-1.5%NS低血糖發(fā)生率(/年人)6.25.8P=0.94注射次數(shù)每天1次55%每天2次 45%每天1次胰島素劑量(/天)0.44U/kg0.78U/kg; QD=0.52U

18、/kg; Bid=1U/kg體重增加(kg)+3.7+3.5(bid)注射部位反應(yīng)頻率(%)1.44.5退出試驗(yàn)人數(shù)比例()1321甘精胰島素 vs.地特胰島素一項(xiàng)開(kāi)放，多中心的臨床研究：N=582例; T=52wRosenstock et al. Diabetologia, 2008與Lantus相比, 較少的個(gè)體性差異, 降糖效果具可預(yù)測(cè)性?INSIGHT Gerstein H. Diab Med 2006TTT Riddle M. et al. Diab Care 2003;26:3080-3086APOLLO Bretzel R. Diabetes 2006; 55 (1): A76I

19、NITIATE Yki-Jarvinen H Diabetes 2006; 55 (1): A30LANMET Yki-Jarvinen H Diabetologia 2006; 49:442-45124 weeks(n=206)p=0.0007 vs conventional therapy24 weeks(n=367)NS vs NPH44 weeks(n=174)NS vs 3 lisproT2-Detemir + OADsT2-Lantus + OADs24 weeks(n=58)6.96%6.96%6.96%6.8%579INSIGHTTTTAPOLLOINITIATE1cHbA686.8%8.4%7.14%24 weeks(n=476)NS vs NPHHermansen BID24 weeks(n=467)Inferior to NPHStudy 1337 OD36 weeks(n=110)NS vs NPHLANMETHermansen Diab Care 2006;29:1269-1274Study 1337 Detemir FDA website個(gè)體差異性只是小概念, 重要的大概念在(1) 降糖效果,(2) 注射次數(shù); (3) 劑量個(gè)體差異性不能直接反應(yīng)降糖效果.Lantus的研究均證實(shí)能讓病人血糖值達(dá)標(biāo)一天一次, 有效達(dá)標(biāo), 劑量: 0.40.7U/