慢性乙型肝炎和抗病毒治療【精品課件】

1、慢性乙型肝炎和抗病毒治療上海市傳染病醫(yī)院概述(一)乙肝:一個全球性的健康問題目前HBV攜帶者達4.0億,每年死亡200萬25-40的HBsAg攜帶者將死亡于肝硬化或肝細胞肝癌在全球4.0億的HBV攜帶者中,75的患者居住在亞洲乙型肝炎占人類死因的第10位(二)乙肝感染的臨床特點潛伏期:臨床發(fā)病期(黃疸):急性病例死亡率:慢性化率:慢性肝病引起的過早死亡:平均60-90天范圍45-180天5歲,5歲,30-500.5-16歲,3-1015-25慢型乙肝感染的自然史慢乙肝的自然病程(四)對慢性乙肝若干再認識1、乙肝定義標準化(NIH,2000)(1)非活動的HBsAg攜帶者血清HBsAg及抗-Hb

2、e陽性,HBeAg陰性血清HBV DNA105拷貝/mL血清ALT持續(xù)正常超過6個月肝臟持續(xù)存在HBV感染,但組織學檢查無明顯的壞死炎癥病變發(fā)生,(非必須)HAI分級105拷貝/ml(不用PCR法表示陽性/陰性)或肝臟中含HBcAg血清ALT持續(xù)或間斷升高6個月肝臟組織學檢查證實為慢性肝炎,HAI 分級4(并非每次都需要),病程多樣化,病程進展與HBV持續(xù)高復制相關(guān)2、乙肝抗病毒治療的反應標準化(NIH,2000)生化學反應 ALT正常病毒學反應 HBV DNA2分,且HAI低于7分)完全反應 生化學病毒學HBsAg轉(zhuǎn)陰 3、肝臟與血清中的HBV DNA定量與各種血清學檢查結(jié)果相應的肝臟HBV

3、 DNA含量4、如何對待未患肝炎的慢性乙肝病毒感染者(“健康攜帶者”)HBeAg陽性-可發(fā)展為肝炎ALT正常水平3倍(6個月以上)若ALT正常,每6個月復查一次在12個月檢查一次血清學指標HBeAg陰性(檢測不到HBV DNA)-穩(wěn)定每12個月查肝功能一次若ALT升高,重復查HBV DNA(不用PCR法)若超過40歲,考慮作肝細胞肝癌篩查5、慢性乙肝評估(1)對活動性HBV感染的評估HBsAg與HBeAg若HBeAg陰性,但ALT升高,定量檢測HBVDNA(2)對肝炎的評估評估臨床特征與ALT水平6個月以上,檢測膽紅素,白蛋白,凝血酶原時間,血小板肝臟影像學評估肝臟活檢6、慢性乙肝患者肝硬化的

4、臨床與影像學證據(jù)臨床:失代償(腹水、肌萎縮、腦病、黃疸、瘀斑);脾腫大實驗室:白蛋白降低,球蛋白升高,膽紅素升高,凝血酶原時間延長,血小板降低,AST/ALT比值低下,纖維化指標低下影像學:CT/MRI-邊緣不光滑,有結(jié)節(jié),脾腫大,靜脈曲張,腹水;超聲檢查的可靠性稍差內(nèi)鏡檢查:靜脈曲張,門脈高壓性胃病7、慢性乙肝患者在治療前是否要做肝臟活檢目的(1)明確慢性乙肝引起的肝病-排除其它因素,特別是酒精與非酒精性脂肪肝所致的肝病(2)診斷慢性肝炎肝硬化/3期-預后;監(jiān)測肝細胞肝癌,靜脈曲張每次都需要？當臨床或影像學已證實肝硬化時則不需要若病人年齡50病人可達血清轉(zhuǎn)換問題:選擇性壓力使YMDD變異出現(xiàn)

5、2001年-拉米夫定聯(lián)合用藥方案(阿地弗韋？)干擾素的種類、干擾素口含干擾素(肝靈素)組合干擾素(干復津)長效干擾素總體評價療效肯定,長期緩解率30-40劑量與療程:國內(nèi)300500萬u,國外5001000萬u,隔日肌注,6個月一療程。復發(fā)在治療仍有效,療程延長達1年。聯(lián)合治療,能提高療效。對不良副作用應有足夠認識影響療效因素女優(yōu)于男,成人優(yōu)于嬰幼兒CAH優(yōu)于CPH,HBV攜帶者差急性發(fā)病,病程短者較好治前ALT活力高者病毒水平低者,HBV DNA200pg/ml治程中出現(xiàn)ALT一過性升高者影響療效因素療程長(612個月),劑量(5001000萬u)無重疊感染治程中不產(chǎn)生干擾素抗體無HIV感染

6、,無免疫抑制治療無前C區(qū)基因變異血清及肝組織鐵和鐵蛋白含量低干擾素嚴重副作用(意大利)致死性:肝衰竭、多臟器功能衰竭(0.04)危及生命:自殺,血小板2.5,粒細胞80)可獲得對HBV DAN的持久性抑制(血清中檢測不到HBV DNA)有可能實現(xiàn)HBsAg轉(zhuǎn)陰(干擾素治療可達10-30,拉米夫定治療可達21)ALT正常;肝臟炎癥壞死病變減輕改善肝功能;降低發(fā)生肝衰竭與移植的風險對肝細胞肝癌發(fā)生危險的降低作用尚不明確;降低50停止治療后的療效持久性治療中HBV DNA陽性的臨床意義檢查順應性拉米夫定耐藥(在治療前6個月內(nèi)很少出現(xiàn)),存在免疫抑制的患者除外第一年24,第二年42,第三年53,第四年

7、67增加劑量不增進療效繼續(xù)用拉米夫定治療以抑制野生型HBV有條件可考慮加用其它藥物拉米夫定治療期間ALT升高的可能原因肝炎相關(guān)性HBeAg血清轉(zhuǎn)換(常無/很少)疾病波動治療相關(guān)性對治療不順應出現(xiàn)HBV YMDD變異性伴發(fā)病酗酒HAV,HCV,HDV感染NASH(體重上升)HCC其他藥物性肝損拉米夫定的療效HBeAg陽性的HBV感染分別2次(間隔3-6個月)出現(xiàn)HBeAg血清轉(zhuǎn)換(HBV DNA測不出)可停藥否則無定期繼續(xù)治療出現(xiàn)病情發(fā)作時無定期繼續(xù)治療HBeAg陰性的HBV感染？無確定療程繼續(xù)治療HBeAg陰性慢性乙肝的治療干擾素:治療6個月后的療效維持短暫;2年治療的效果更好？拉米夫定對野生

8、株感染的患者,與一年療效相同(12個月后維持19的有效率)拉米夫定長期療效正在研究中;在2年時的YMDD變異發(fā)生率高,失去降低ALT作用？采用更敏感的HBV DNA進行監(jiān)測有何意義HBeAg陰性慢性乙肝拉米夫定治療后的ALT與HBV DNA改變拉米夫定改善肝組織學期臨床試驗中Knodell HAI改變2分的患者比例拉米夫定減緩向肝硬化的進展1年治療結(jié)果- 臨床研究拉米夫定減緩纖維化的進展治療前后的雙盲肝臟活檢拉米夫定改善肝組織學伴或不伴HBeAg轉(zhuǎn)陰(Lai et al.)在治療24個月時的橋樣纖維化變化拉米夫定治療24個月后的肝硬化程度改變2年組織學結(jié)果64的患者出現(xiàn)肝硬化消退僅4的病人進展

9、至肝硬化51出現(xiàn)橋樣纖維化的消退未出現(xiàn)YMDD變異的患者可獲得最佳的組織學反應,而出現(xiàn)YMDD變異的患者也獲得組織學的反應YMDD變異HBV基因自發(fā)變異,導致HBVDNA多聚酶的YMDD基因序列發(fā)生改變,使該酶仍保持其功能但不再受拉米夫定的抑制并非均由拉米夫定導致拉米夫定所施加的選擇性壓力使YMDD變異株代替野生型HBV,后者持續(xù)被拉米夫定所抑制YMDD變異株特性的臨床前期和臨床證據(jù)YMDD變異株的聚合酶對其核苷酸底物聚合力降低在細胞培養(yǎng)中,YMDD變異株的復制水平低于野生株對YMDD變異的病人終止拉米夫定的治療,則野生株回重新復制HBV多聚酶的突變在未經(jīng)拉米夫定治療的無癥狀HBV攜帶者中的Y

10、MDD變異5例抗-Hbe()病人合并有不同型別的HBV感染3例患者感染了YMDDYIDD病毒株2例患者感染了YMDDYVDDYIDD病毒株臨床特點:先前未經(jīng)抗病毒治療(IFN-,拉米夫定或其他藥物)ALT與AST始終正常用bDNA(Chiron)法檢測不到血清HBVDNAYMDD變異HBV的發(fā)生率及臨床意義在治療的前2436周內(nèi),PCR方法極少檢測到(檢測敏感度500拷貝/mL)變異株,免疫抑制病人除外拉米夫定治療后HBeAg陽性患者YMDD變異的概率為:1年24(Laietal.,2001)2年38(Liawetal.,2000)3年49(Leungetal.,1999)4年66(Chang

11、etal.,2000)與抗生素不同,出現(xiàn)YMDD變異株不等同于臨床耐藥增加劑量無效繼續(xù)拉米夫定治療以抑制野生型HBV發(fā)生YMDD變異的病人在治療后的HBV DNA水平HBV受抑制程度與YMDD發(fā)生率或HBe血清轉(zhuǎn)換率有關(guān)嗎？出現(xiàn)YMDD變異株是否會導致血清ALT升高HBV重新出現(xiàn)(野生型或YMDD變異株)可導致血清ALT升高,但一般為一過性或無癥狀伴肝臟失代償?shù)难錋LT升高罕見YMDD變異對ALT的影響有和無ALT反跳的患者在出現(xiàn)HBVYMDD變異株后的比較YMDD變異的患者也能發(fā)生HBeAg血清轉(zhuǎn)換拉米夫定治療4年的HBV YMDD變異株的患者有YMDD變異的乙肝患者病情惡化后繼續(xù)服用拉米

12、夫定后HBeAg血清轉(zhuǎn)換的情況在YMDD變異的乙肝病人中繼續(xù)拉米夫定治療的益處仍可出現(xiàn)HBeAg血清轉(zhuǎn)換對野生型病毒持續(xù)抑制在絕大多數(shù)患者中可獲得血清ALT和HBV DNA的改善可獲得組織學改善不良反應無顯著上升安慰劑,拉米夫定,-干擾素發(fā)生不良反應病人的每年發(fā)生嚴重不良事件的病人拉米夫定的安全性與安慰劑相似嚴重不良事件(SAE)定義符合以下標準的任何事件致死的或危及生命的致殘需要住院或住院時間延長新生兒出現(xiàn)先天異常研究者認為會危及患者的任何事件肝病相關(guān)性(LDR)嚴重不良的定義 LDR嚴重不良事件-與慢性肝炎相關(guān)的事件,如,ALT升高至500IU/L或2x基線值,失代償或肝細胞癌:排除所有非

13、-HBV相關(guān)性事件(如合并HAV、HCV感染,其它藥物)失代償-膽紅素2xULN,白蛋白降低,PT延長,黃疸,腹水,靜脈曲張出血YMDD變異-在事件發(fā)生前一年內(nèi)和/或3個月內(nèi)出現(xiàn)血清轉(zhuǎn)換-HBeAg陰性和抗-Hbe陽性,在SAE緩解的3個月內(nèi)無肝細胞肝癌病例每年發(fā)生的嚴重不良事件YMDD變異和肝臟疾病相關(guān)的不良事件肝病相關(guān)性事件和病毒類型發(fā)生肝臟疾病相關(guān)的不良事件(LDRSAE)病人的血清轉(zhuǎn)換 18名發(fā)生肝臟疾病相關(guān)的嚴重不良事件的YMDD變異病人中,4例(22)與HBeAg血清轉(zhuǎn)換相關(guān)13名發(fā)生LDRSAE的野生型病毒感染病人中,3例(23)與HBeAg血清轉(zhuǎn)換相關(guān)拉米夫定治療乙型肝炎患者的

14、臨床安全性(停藥后)拉米夫定組和安慰劑組的安全性相似拉米夫定組發(fā)生ALT升高(3基礎(chǔ)值)略多于安慰劑組,分別為19(41/215),8(6/66)。治療后ALT升高一般無癥狀,可自行恢復僅1(1/82)安慰劑組及1(3/231)拉米夫定組病人在治療后ALT升高(2基礎(chǔ)值)伴有膽紅素升高( 2ULN及2基礎(chǔ)值)結(jié)論:拉米夫定治療1年安慰劑組病人治療1年肝臟疾病相關(guān)的嚴重不良事件發(fā)生率約為拉米夫定組的2倍(分別為2.0和0.7)7起肝臟疾病相關(guān)的嚴重不良事件中僅1起發(fā)生在拉米夫定治療1年YMDD變異的病人中,這個病人未顯示肝臟失代償?shù)淖C據(jù),且實現(xiàn)了HBeAg血清轉(zhuǎn)換結(jié)論:拉米夫定治療4年發(fā)生嚴重不

15、良事件的比例未隨拉米夫定治療時間的延長而升高,YMDD變異病人肝臟疾病相關(guān)嚴重不良事件的發(fā)生率也未隨治療時間的延長而上升拉米夫定治療4年發(fā)生YMDD變異的病人中僅0.7顯示肝臟失代償?shù)淖C據(jù)拉米夫定治療4年,肝臟疾病相關(guān)嚴重不良事件在野生型病毒感染和YMDD變異株感染的病人中發(fā)生率相近拉米夫定治療4年的ALT2xULN,HBeAg陽性的亞裔慢性乙肝患者拉米夫定臨床失效患者如何治療當患者發(fā)生YMDD變異并出現(xiàn)臨床失效,即經(jīng)拉米夫定治療1年以上,血清ALT回升至治療前水平,持續(xù)不降,和/或肝組織學惡化,此時可加用其他治療或停用拉米夫定(不包括失代償病人)。對這些少數(shù)有YMDD變異和臨床失效的患者,可

16、加用阿地弗韋,IFN(？)YMDD變異與臨床失效患者的治療選擇對110位歐洲醫(yī)生的調(diào)查,維也納,2001年3月總結(jié):拉米夫定耐藥的慢性乙肝HBV DNA與ALT水平通常低于治療前水平;ALT水平常保持穩(wěn)定患者可以實現(xiàn)HBeAg血清轉(zhuǎn)換在較嚴重的病例中,如在血清白蛋白降低患者中的應用(Hui et al.,1999)反跳(有時較嚴重)可在出現(xiàn)YMDD變異株后出現(xiàn),但失代償伴有或沒有HBeAg血清轉(zhuǎn)換并不比野生株HBV感染的患者多見。拉米夫定在代償性慢性乙肝中的應用組織學1年治療改善了壞死炎癥活動,阻止了纖維化的進展經(jīng)過1-2年治療,可最終停止向3級纖維化(橋樣纖維化)或肝硬化的進展40-70的病

17、例可獲得肝硬化和橋樣纖維化的改善無論是否發(fā)生HBeAg血清轉(zhuǎn)換的患者均可獲得組織學改善拉米夫定在代償性慢性乙肝中的應用安全性,耐藥性(YMDD變異)總體而言,安全性非常好YMDD變異發(fā)生率與HBeAg血清轉(zhuǎn)換率相近HBV DNA極少回復到治療前的水平,ALT保持穩(wěn)定組織學改善不受YMDD變異的影響拉米夫定治療中出現(xiàn)肝臟相關(guān)性SAEs少見,在野生型與YMDD變異株感染患者發(fā)生情況相似不同HBV類型感染患者中出現(xiàn)反跳與失代償?shù)母怕什o顯著差異抗病毒藥物對野生型及拉米夫定耐藥HBV的活性苦參堿注射液(1987)治療慢性乙肝 HBeAg轉(zhuǎn)陰率() SB復常率()苦參堿組 51 90茵梔黃組 28 56

18、苦參素注射液(1994年)治療慢性乙肝HBeAg轉(zhuǎn)陰率 42.2HBV DNA轉(zhuǎn)陰率 42.4ALT復常率 83.5苦參素注射液(1999)全國多中心結(jié)果 3個月療程結(jié)束時 隨訪(年) HBeAg轉(zhuǎn)陰() HBV DNA轉(zhuǎn)陰() HBeAg轉(zhuǎn)陰() HBV DNA轉(zhuǎn)陰()苦參素組36.5 42.3 40.9 27.2干擾素組38.9 40.7 43.4 43.4苦參堿及苦參素作用機理抗病毒:HBV、HCV、心肌炎病毒減少肝細胞凋亡、壞死、保護肝細胞抗肝纖維化調(diào)節(jié)免疫升高白細胞磷甲酸鈉(Foscarnet,PFA,可耐)1987.治療暴肝,6/8存活1989. 瑞典正式上市1989. 治療慢性乙肝,使HBVDNA下降 HBeAg血清轉(zhuǎn)換1991. 美國FDA批