醫(yī)學(xué)資料8-致畸與用藥

1、 致畸及用藥2021/7/18 星期日出生缺陷 定義：先天明顯的器官形態(tài)或功能異常發(fā)生率USA:3%出生時(shí)有立即可識別大結(jié)構(gòu)異常1歲時(shí)有7%的發(fā)育異常12-14%學(xué)齡兒有異常17%在18歲前有發(fā)育異常 2021/7/18 星期日出生缺陷多數(shù)由非遺傳情況引起約10%出生時(shí)可認(rèn)識的畸形是由于致畸物引起，但只有少數(shù)能得到證實(shí)(Shepard 1998)2021/7/18 星期日致畸 致畸劑是指在胚胎或胎兒期可引起永久性形態(tài)或功能改變的物質(zhì)。（Shepard1998）致畸學(xué)是研究導(dǎo)致發(fā)育異常的所有環(huán)境因素的科學(xué)。目前已認(rèn)識的致畸物有：化學(xué)、病毒、環(huán)境、物理因素、藥物 2021/7/18 星期日致畸孕期

2、用藥Pipar（1987）報(bào)道：Michigan 9000例產(chǎn)前檢查的孕婦中，每一例孕婦平均接受3.1處方,是除Vitamin外的其它藥物常用的有抗吐、抗酸、抗組織胺、止痛、抗微生物、降壓、安寧劑、催眠劑、利尿劑，某些濫用興奮劑 2021/7/18 星期日評估致畸作用肯定某一物質(zhì)為致畸劑需達(dá)以下標(biāo)準(zhǔn)1在妊娠的關(guān)鍵時(shí)刻暴露，如用藥，需有日期的記錄2有2個(gè)高水平流行病學(xué)研究證明3臨床病例：若存在特殊的缺陷或綜合征，需詳細(xì)的描述2021/7/18 星期日評估致畸作用肯定某一物質(zhì)為致畸劑需達(dá)以下標(biāo)準(zhǔn)4少見的環(huán)境暴露可伴有罕見的出生缺陷，盡可能要3例5 在實(shí)驗(yàn)已證明：致畸作用一致2021/7/18 星期

3、日評估致畸作用缺陷必須有特征 應(yīng)由遺傳學(xué)家或形態(tài)學(xué)家定遺傳及環(huán)境因素雖有廣泛的變異，但常能產(chǎn)生同樣的異常，例如：唇額裂常伴產(chǎn)前用苯妥英鈉 有300種已知的遺傳因素（Murray1995） 2021/7/18 星期日評估致畸作用藥物必通過胎盤 有足夠的量影響胎兒發(fā)育，或改變母兒或胎盤的代謝，對胎兒起間接作用胎盤的轉(zhuǎn)運(yùn)取決于母代謝，蛋白結(jié)合及貯存，分子的大小，電流，脂溶性，此外，胎盤組織含有系列的酶如：細(xì)胞色素P-450,細(xì)胞可代謝不良物質(zhì) 2021/7/18 星期日評估致畸作用藥物必通過胎盤給藥方式：異維甲酸治療痤瘡易通過胎盤產(chǎn)生嚴(yán)重的胎兒畸形，而藥物的局部使用形式全反維生素A酸，則無明顯的胎兒

4、不良作用2021/7/18 星期日評估致畸作用暴露于特殊的危險(xiǎn)期 1種植前期：從受精到種植的2周2胚胎期：2-8周3胎兒期：9周-足月前8周為胚胎病變，8周后為胎兒病變 2021/7/18 星期日種植前期 合子分裂細(xì)胞分化為外、內(nèi)細(xì)胞團(tuán)，大量細(xì)胞受損常引起死亡，少數(shù)細(xì)胞受損可代償，可能發(fā)育正常（Clayton-Smith 1996）動物研究認(rèn)為：外界損傷內(nèi)細(xì)胞團(tuán)塊，可產(chǎn)生明顯相關(guān)的個(gè)體長度或大小的減少（Iahroccone,1987） 2021/7/18 星期日胚胎期 最關(guān)鍵，引起結(jié)構(gòu)的異常。是器官系統(tǒng)重要的發(fā)育時(shí)期。例如，心臟在8周完全形成，藥物此時(shí)對心臟的形成起作用，若在孕10周內(nèi)服用了致

5、心臟畸形的藥物，停藥已無好處 2021/7/18 星期日胎兒期 突變對功能發(fā)育重要，胎兒易受損，例如：腦在整個(gè)孕期對環(huán)境的影響如：對飲酒敏感胎兒期改變心臟血流，可引起畸形，如左心發(fā)育不良，主A狹窄（Clark 1984） 2021/7/18 星期日FDA 分類 A 人類對照研究證實(shí)無胎兒危險(xiǎn)，如： 多種維生素B動物實(shí)驗(yàn)表明無胎兒危險(xiǎn)，但無人的研究，或在動物證實(shí)有副作用，但無人類的很好的對照研究，如青霉素C既往無適當(dāng)?shù)脑趧游锛叭说馁Y料，或動物有對胎兒的副作用，但無人的資料 2021/7/18 星期日FDA 分類D證據(jù)表明對胎兒有危險(xiǎn)，但需權(quán)衡利弊，如卡馬西平，苯妥英鈉X 證實(shí)胎兒危險(xiǎn)大于其利，如

6、異維甲酸治療痤瘡，可引起CNS，面部及心血管畸形，口服避孕藥屬X類，需數(shù)年后證實(shí)。2021/7/18 星期日已知的致畸藥物ACE抑制劑酒精氨基喋呤雄性素馬利蘭（白消安）卡馬西平 異維甲酸鋰甲硫咪唑methimazole氨甲喋呤methotrexate2021/7/18 星期日已知的致畸藥物氯聯(lián)苯（chlorbiphenyl）雙香豆素環(huán)磷酰胺丹那唑乙底酚視黃醇類（etretinate） 青酶胺苯妥英鈉放射碘四環(huán)素丙戊酸三甲雙酮（trimethadione） 2021/7/18 星期日酒精 最強(qiáng)的致畸劑之一USA孕期約為1-2%飲酒1800s酒精對胎兒的危害已認(rèn)識，1900年Sullivan在醫(yī)學(xué)

7、雜志首次描述了產(chǎn)前暴露酒精的后果1968Lamoine描述了胎兒酒精綜合征2021/7/18 星期日胎兒酒精綜合征FGR行為紊亂腦發(fā)育缺陷心臟畸形脊柱畸形顱面異常：缺乏或發(fā)育不良人中上唇寬扁平鼻嵴發(fā)育不良的上唇朱紅小頜，小眼，短鼻眼瞼組織短 2021/7/18 星期日胎兒酒精綜合征發(fā)生率從1979的1/10,000,到1993年的6/10,000，（CDC,1995）受累的孩子是最常見的精神發(fā)育遲緩的原因早年有多動，持續(xù)易激惹。以后發(fā)育遲緩，生長缺陷，不同程度的精神遲緩，多動，協(xié)調(diào)差，明顯的面部特征，先天性心臟病，關(guān)節(jié)缺陷2021/7/18 星期日胎兒酒精綜合征酒精的安全量未肯定，受累的胎兒常

8、發(fā)生在慢性攝入大量者或狂飲者Jacobson報(bào)道（1993），閾值為0.5oz/日純酒精，也報(bào)道多數(shù)婦女實(shí)際上4-6杯/次Jacobson(1998)發(fā)現(xiàn)80%的功能受損的胎兒其母飲酒5杯/次,每周有幾次2021/7/18 星期日抗抽搐藥物癲癇婦女即使不用抗抽搐藥物胎兒畸形的發(fā)生率也增加。(Yerby 1997,1993)在13個(gè)研究中心750,000孕婦中，Kelly(1984):癲癇婦女胎兒畸形的發(fā)生率為70/1000，而對照僅為30/10002021/7/18 星期日抗抽搐藥物最常見的畸形包括：口面部唇裂，先天性心臟病唇裂的發(fā)生率比一般人口高10倍。(Yerby 1997,1993)小的

9、面部畸形與藥物暴露的關(guān)系首次為Meadow(1968)所報(bào)道，此后許多研究報(bào)道抗抽搐藥物直接與胎兒不良后果有關(guān) 2021/7/18 星期日抗抽搐藥物危險(xiǎn)隨藥物數(shù)量的增加而增加藥物的血清濃度越高，畸形的發(fā)生也越高多種藥物治療比單一藥物的危險(xiǎn)增加。（Dansky,1980,Omtzigi,1992） 2021/7/18 星期日抗抽搐藥物大畸形 小畸形口面部唇裂 精神發(fā)育不良NTD 器官距離過寬小頭畸形 掌褶 指(趾)異常2021/7/18 星期日 苯妥英鈉 Hanson 及Smith(1975)首次報(bào)道了該藥造成顱面部畸形，肢體畸形，精神缺陷。7-10%的暴露兒發(fā)生胎兒苯妥英鈉綜合征2021/7/

10、18 星期日三甲雙酮及對甲雙酮不常用,用于治療癲癇小發(fā)作嚴(yán)重的畸形包括見上，有高度的潛在的致畸作用,應(yīng)避免.(German,1970,Zackui,1975)2021/7/18 星期日丙戊酸(Valproic acid)孕早期用藥1-2%即20倍于正常發(fā)生脊柱裂的危險(xiǎn).(Robert,1983)畸形多局限于腰骶部,可能其作用是同源基因控制骶部結(jié)構(gòu)的發(fā)育2021/7/18 星期日丙戊酸(Valproic acid)也包括幾種小的顱面特征(Clayton-Smith1995)已報(bào)道的心臟畸形,及唇額裂可能與癲癇本身有關(guān).2021/7/18 星期日抗凝劑華發(fā)令 低分子量易通過胎盤,造成明顯的致畸及胎

11、兒作用Hall(1980)1/6的用藥者中,發(fā)生異常的活嬰,1/6流產(chǎn)或死產(chǎn)Ginsberg及Hirsh(1986)復(fù)習(xí)186例包括1325例暴露的妊娠,報(bào)道9%的暴露兒發(fā)生永久性的畸形及失去功能,17%死亡2021/7/18 星期日抗凝劑華發(fā)令在孕中晚期用藥由于出血,引起內(nèi)分泌障礙性生長及數(shù)個(gè)器官中的任何可發(fā)生疤痕形成(Warkany,1976).缺陷可局限,若在背中線的CNS發(fā)育不良,可引起胼砥體，Dandy-Walker 畸形若腹中線發(fā)育不良,可引起小眼,視萎縮,無視力,發(fā)育遲緩,精神發(fā)育遲緩,(Hall,1980) 2021/7/18 星期日血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑 孕早期暴露,無結(jié)構(gòu)畸

12、形,而動物實(shí)驗(yàn)予以和人相比的劑量的藥物,可增加胎兒致殘的發(fā)生率.(胎兒的毒性這類降壓藥有許多胎兒受損的報(bào)道.2021/7/18 星期日血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑最常見的是晚開始的生長受限及羊水過少,接以長期嚴(yán)重的新生兒低血壓.及無尿.,最嚴(yán)重的后果是腎小管發(fā)育不良,引起早開始的羊水過少,肺發(fā)育不良,及肢體攣縮,圍產(chǎn)死亡2021/7/18 星期日ACE抑制劑的副作用羊水過少腎畸形新生兒腎衰肺發(fā)育不良 顱蓋骨發(fā)育不良生長受限死亡 2021/7/18 星期日血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑膜狀顱骨,明顯與ACE抑制劑的應(yīng)用有關(guān).(Barr,1991)相應(yīng)的肢體短,(Pryde,1993)異常是因?yàn)殚L期低血壓,低灌

13、注,引起腎缺血,腎小管退化,無尿.羊水過少使肺不能正常發(fā)育,并引起肢體攣縮,灌注減少導(dǎo)致生長受限.低血壓,顱骨發(fā)育不良 2021/7/18 星期日視黃醇類-維生素A 缺乏是廣泛的世界性問題VitA:二個(gè)類型:天然-胡蘿卜素是VA的前身,水果/蔬菜不會引起出生缺陷視黃醇是形成VA的物質(zhì),許多食物含VA2021/7/18 星期日視黃醇類-維生素AVitA無害.尚未定是否大量的VitA致畸數(shù)例報(bào)道及小組報(bào)道大量VitA可致畸.由于不知量, VitA的補(bǔ)充?少數(shù)觀察到的畸形中中缺乏任何特定的可識別的畸形2021/7/18 星期日視黃醇類-維生素A前瞻性評估423例孕婦(歐洲13個(gè)致畸研究)用VitA1

14、0,000-300,000/日,在前孕9周,僅3個(gè)孩子有出生缺陷VitA的劑量與結(jié)果無一致的關(guān)系.(Mastroiacovo,1999)結(jié)論是:尚無科學(xué)證據(jù)補(bǔ)充VA劑量超過日準(zhǔn)許量應(yīng)避免.(ACOG,1995)2021/7/18 星期日視黃醇類-異維甲酸(Isotretinoin) 具有VitA活性的異構(gòu)體,刺激上皮分化,用于治療皮科疾病13-cis-視黃醇，治療囊性痤瘡較好，也是最強(qiáng)的致畸劑僅早孕用藥致畸,早孕暴露胎兒丟失率高,存活者畸形率同于反應(yīng)停(Lammer,1985)2021/7/18 星期日視黃醇類-異維甲酸(Isotretinoin)平均血清半衰期為12小時(shí)孕前停藥不增加畸形的發(fā)

15、生率典型的畸形包括:顱骨,面部,心,CNS,胸腺(Dai,1989),顱面畸形:雙側(cè)常不對稱,小耳,無耳,外耳道閉鎖,或退化.其它包括:面骨及顱骨異常發(fā)育,唇額裂2021/7/18 星期日視黃醇類-異維甲酸(Isotretinoin)最常見的心臟畸形為圓錐形心臟最常見的CNS畸形是腦積水胸腺異常為不發(fā)育,發(fā)育不良,或易位Dai1992總結(jié)433例,一半選擇性流產(chǎn),12周前用藥者:1/3自然流產(chǎn),1/3至少有一種大的畸形,尚無孕早期的劑量安全性的報(bào)道2021/7/18 星期日視黃醇類-異維甲酸(Isotretinoin)用藥時(shí)間的長短與畸形的發(fā)生無關(guān),1/3用藥1周，生了3個(gè)畸形兒異維甲酸為X類

16、,盡管已知生育期用藥危險(xiǎn),仍有30%開始用藥時(shí)妊娠,65%未適當(dāng)避孕用藥后妊娠，因此，用藥前一定要做妊娠試驗(yàn)2021/7/18 星期日視黃醇類- Etretinate為口服視黃醇類藥物,用于治療牛皮癬,可伴嚴(yán)重的畸形與異維甲酸不同的是即使停藥后妊娠,仍可致畸.該藥為親脂類,半衰期120天,停藥3年血中仍可測出.(DiGiovanne,1984)2021/7/18 星期日視黃醇類- Etrtinate不知持續(xù)多久仍致畸.在停藥51周曾報(bào)道有致畸發(fā)生.(Lammer 1988)若未生過孩子盡可能不用若不能避免,Geiger(1994)提出至少停藥2年后妊娠 2021/7/18 星期日視黃醇類-全反

17、異維甲酸(Tretinoin) 治療普通粉刺，局部用藥,膠狀,通過皮膚代謝,大部分不吸收J(rèn)ick(1993)在孕早期用藥并不增加畸形 2021/7/18 星期日激素暴露于外源性性激素后,于7周前,對外生殖器無影響7-12周女性生殖器組織,對外源性雄性素敏感,此時(shí)暴露可引起男性化，至21周組織顯示出某些反應(yīng)，此后為部分的男性化,或兩性畸形2021/7/18 星期日雄性素孕早期暴露可發(fā)生隱性先天性腎上腺發(fā)育不良一半胎兒腎上腺功能始于12周,因酶缺乏,腺體不能羥基化使皮質(zhì)醇的前身物質(zhì),雄性素的中間產(chǎn)物積累女性外生殖器男性化或男性生殖器生長異常2021/7/18 星期日已烯雌酚 DES自1940-19

18、71年2百萬-1千萬的孕婦因使用DES來支持高危妊娠，(Giusti1995)以后發(fā)現(xiàn)無益于健康放棄Herbst(1971)的研究表明:15-22歲8例孕期母暴露于該藥的孩子發(fā)生了陰道腺癌.2021/7/18 星期日已烯雌酚孕18周前用藥,藥物影響男女嬰生殖器結(jié)構(gòu)的正常發(fā)育DES被認(rèn)為是致畸,致癌劑最密切的關(guān)系是宮頸或/和陰道的透明細(xì)胞癌(Herbst&Anderson1990) 2021/7/18 星期日已烯雌酚DES女嬰暴露絕對危險(xiǎn)到1/1000384例癌中,一半患者在孕12周前暴露，70%在17周前(Melnick,1987)惡性與劑量間無一致關(guān)系，腫瘤部位與暴露時(shí)間無關(guān).由于這些原因及

19、絕對危險(xiǎn)低,認(rèn)為DES是不全的致畸劑2021/7/18 星期日已烯雌酚DES產(chǎn)生功能及結(jié)構(gòu)異常(Salle,1996)干擾正常的陰道發(fā)育：，引起宮頸過度外翻(eversion),異位的陰道腺體上皮發(fā)生腺病(adenosis) 2021/7/18 星期日已烯雌酚陰道腺病有惡性的可能DES暴露的婦女，陰道及宮頸上皮內(nèi)瘤病變2倍(Vessey1989)1/4的暴露兒可發(fā)生宮頸及陰道的結(jié)構(gòu)異常 (Robboy 1984)2021/7/18 星期日已烯雌酚2/3有子宮異常,機(jī)制不清(Kaufman,1988)最常見的異常包括發(fā)育不良的”T”形子宮腔,宮頸有頸圈，突冠，膈，雞冠花狀，輸卵管異常(Falco

20、ne1999)2021/7/18 星期日已烯雌酚不良妊娠結(jié)局，與子宮的異常有關(guān)，內(nèi)膜的厚度，子宮的灌注 ，(Kaufman,2000)暴露的男性兒,有正常的性功能及生育力，但可有上皮性囊腫 小陰莖及睪丸發(fā)育不良(Stillman,1992)2021/7/18 星期日抗腫瘤藥物（antineoplastic drugs）: 環(huán)磷酰胺：（Cyclophosphamide）損害發(fā)育中的胎兒組織，引起細(xì)胞死亡及存活的細(xì)胞遺傳DNA的改變早孕暴露引起胎兒畸形，最常見的是缺指，手或腳趾發(fā)育不良，是因?yàn)橹繅乃阑虼婊畹募?xì)胞DNA受損所致（Mansson 1982） 2021/7/18 星期日抗腫瘤藥物其它的

21、缺陷包括：唇額裂，單冠狀A(yù)，肛門閉鎖，F(xiàn)GR伴小頭畸形（Kiershon,1988）有報(bào)道護(hù)士發(fā)該藥，發(fā)生胎兒丟失增加，但無流行病調(diào)查材料 2021/7/18 星期日抗腫瘤藥物氨甲喋呤/氨基喋呤:由于改變對細(xì)胞復(fù)制很重要的葉酸代謝，導(dǎo)致胎兒畸形的發(fā)生（Sutton1998）氨甲喋呤用于墜胎藥、宮外孕的殺胚胎治療、治療牛皮癬、結(jié)締組織疾病2021/7/18 星期日抗腫瘤藥物胎兒的氨甲喋呤綜合征包括： FGR、 骨化不良、眶上嵴發(fā)育不良、小而后旋的耳、小頜、嚴(yán)重的肢體異常、（Del Compo 1999, Feldcamp &carey 1993） 2021/7/18 星期日抗微生物藥物（anti

22、microbials） 四環(huán)素（tetracycline）包括強(qiáng)力霉素（doxycycline）及二甲胺四環(huán)素（Minocycline）可引起脫齒，或存于胎骨（Kutscher1966）四環(huán)素造成孕婦急性脂肪肝伴腎功能不全(Whalley,1964)2021/7/18 星期日抗微生物藥物（antimicrobials）氨基糖甙（aminoglycosides）母用藥可引起明顯的胎兒血藥水平（Gilstrap，1988）鏈霉素可引起第八顱神經(jīng)受損在（Conway1965)耳毒性的危險(xiǎn)近1-2%2021/7/18 星期日抗微生物藥物磺胺藥物（sulfonamides）易通過胎盤胎兒血水平低于母水平

23、藥物競爭膽紅素結(jié)合部位，在近足月分娩的早產(chǎn)嬰可發(fā)生高膽紅素血癥（Landers，1983）尚未探討磺胺與致畸的關(guān)系 2021/7/18 星期日抗微生物藥物甲氧芐氨嘧啶（Trimethoprim）與磺胺合用，該藥為葉酸拮抗劑，有人反對它的應(yīng)用，但并未報(bào)道先天性畸形的發(fā)生增加（Brumfitt1973）2021/7/18 星期日抗微生物藥物灰黃霉素（Griseofulvim）: 口服抗霉菌藥物，治療皮膚、指甲、頭皮的霉菌感染有一例報(bào)道可能與聯(lián)體雙胎有關(guān)，（Rose 1987）動物實(shí)驗(yàn)表明：增加CNS及骨的異常 2021/7/18 星期日抗微生物藥物三氯唑核苷（Ribavirin）：抗病毒藥物，經(jīng)鼻

24、吸入治療嬰兒及小的孩子呼吸道的Syncytial病毒感染，孕婦在NICU工作可暴露該藥動物實(shí)驗(yàn)在嚙齒類有明顯的致畸潛力，產(chǎn)生腦積水、及肢體異常 2021/7/18 星期日煙草（Tobacco） 煙草有潛在的致畸物質(zhì)，尼古丁、continine、氰化物（cyanide）、硫氰酸鹽（thiocyaete）、化物亞（cadmiun）、鉛、及各種hydrocarbon，有毒性作用的物質(zhì)可引起血管收縮，降低血氧水平 2021/7/18 星期日煙草（Tobacco）可引起FGR、直接與劑量有關(guān)低出生體重是2倍，SGA增加2.5倍（Werler1997）若早孕停止吸煙，則嬰兒出生體重正常（Cliver1995），2021/7/18 星期日煙草（Tobacco）吸煙輕度增加以后不育、自然流產(chǎn)、前置胎盤、胎盤早剝及早產(chǎn)（Werler1997）吸煙的血管活性物質(zhì)產(chǎn)生與血管分布有關(guān)缺陷，多數(shù)研究表明：先天畸形增加2倍，因?yàn)橹袛嗔说叫?、及前臂的血供所致（Martingex-Frias 1999）2021/7/18 星期日煙草（Tobacco）吸煙伴唇額裂僅在雜合子或純合子的個(gè)體，為不常見的多形性的轉(zhuǎn)化生長因子基因者發(fā)生（Shaw1996）有此等位基因者，唇額裂危險(xiǎn)4-7倍（Hwang1995,Shaw1996）2021/7/1