從指南更新看β受體阻滯劑在心力衰竭中的應(yīng)用

1、 從指南更新看受體阻滯劑在心力衰竭中的應(yīng)用1心力衰竭：急性心力衰竭 AHF慢性心力衰竭 CHF2治療目標(biāo)：CHF：改善生活質(zhì)量、延長生存期 長期AHF： 改善臨床癥狀、穩(wěn)定血流動力學(xué) 即刻3心力衰竭治療指南及更新2001： ACC/AHA 慢性心衰診治指南2005： ACC/AHA 慢性心衰診治指南2005： ESC急性和慢性心衰診治指南2007：ACC/AHA 2005 慢性心衰診治指南更新（Update）2007：中國慢性心衰診治指南2008：ESC急性和慢性心衰診治指南4MERIT- HF: 不同嚴(yán)重程度心衰患者的死亡原因 MERIT-HF, Lancet 1999; 353: 2001

2、-07CHF12%SCD64%SCD59%CHF26%SCD33%NYHA IINYHA IIINYHA IVCHF56%other24%other15%other11%5受體阻滯劑在慢性心力衰竭治療中的作用6175018001850190019502000Digitalis(William Withering, 1785)Discovery of diuretics inodilators1987 ACE inhibitors1998 Beta-blockers1999 Aldosterone antagonists2003 Angiotensin receptor (AT-1) antag

3、onistsApproaches withPrognostic impactApproaches withSymptomatic impact only慢性心力衰竭藥物治療的歷程7長期交感神經(jīng)激活的不良作用引起外周血管收縮以及影響腎的鈉排泄而增加心室容量和壓力去甲基腎上腺素引起心臟肥厚卻限制冠狀動脈向肥厚的心室壁供血，造成心肌缺血增加心臟細(xì)胞的自主性、增加心臟觸發(fā)激動和誘發(fā)低鉀而有促心律失常作用增加心率和增強(qiáng)其它神經(jīng)體液系統(tǒng)的活性刺激終末端細(xì)胞的生長和氧化應(yīng)激而觸發(fā)細(xì)胞死亡過程或凋亡與這些作用有關(guān)的受體有1-，1-和2受體8 90年代2001 -修復(fù)衰竭心肌的生物學(xué)性質(zhì) 阻斷神經(jīng)內(nèi)分泌、細(xì)胞因

4、子系統(tǒng)的激活和心肌重塑之間的惡性循環(huán)治療的關(guān)鍵心衰治療概念的根本性轉(zhuǎn)變： 從短期的、血液動力學(xué)/ 藥理學(xué)措施轉(zhuǎn)變?yōu)殚L期的、修復(fù)性策略、目的是有利地改變衰竭心臟的生物學(xué)性質(zhì) 以改善血流動力學(xué)為主的藥物洋地黃、利尿劑、血管擴(kuò)張劑、受體激動劑、磷酸二酯酶抑制劑 以改善神經(jīng)體液調(diào)節(jié)為主的藥物ACEI、ARB、受體阻滯劑、醛固酮受體拮抗劑心衰治療決策的演變91975: Start of the Swedish Group (Waagstein, Hjalmarson; Swedberg) with small studies in patients with CHF1993: MDC trial wit

5、h metoprolol1994: CIBIS I with bisoprolol1996: US-Carvedilol-Program1999: CIBIS II with bisoprolol1999: MERIT-HF with metoprolol2001: BEST with bucindolol2001: COPERNICUS with carvedilol2003: Results of COMET (carvedilol vs. metoprolol) 2003: CIBIS III with Bisoprolol（ -blocker vs. ACEI）大量證據(jù)表明-阻滯劑治療

6、心衰的臨床益處10受體阻滯劑治療慢性心衰的作用-病人總數(shù)超過20000例，超過20項安慰劑對照的臨床研究證實：減少死亡危險減少心衰癥狀改善病人的臨床狀態(tài)提高病人的一般狀況降低死亡和住院聯(lián)合終點11ACC/AHA指南中阻滯劑治療CHF適應(yīng)證演變類 1. 近期或曾經(jīng)發(fā)生心肌梗死的病人無論其射血分?jǐn)?shù)如何，應(yīng)當(dāng)使用ACEI(證據(jù)A) 2. 射血分?jǐn)?shù)降低的病人， 無論是否發(fā)生過心肌梗死，應(yīng)當(dāng)使用ACEI(證據(jù)B) 3. 近期發(fā)生心肌梗死的病人無論其射血分?jǐn)?shù)如何，應(yīng)當(dāng)使用受體阻滯劑(證據(jù)A) 4.射血分?jǐn)?shù)降低的病人，無論是否發(fā)生心肌梗死，應(yīng)當(dāng)使用受體阻滯劑(證據(jù)B) 類 1.近期或曾經(jīng)發(fā)生心肌梗死的病人無

7、論其射血分?jǐn)?shù)如何或是否出現(xiàn)心衰癥狀，均應(yīng)當(dāng)使用受體阻滯劑和ACEI(證據(jù)A) 2.射血分?jǐn)?shù)降低的病人，無心肌梗死病史和心衰癥狀，應(yīng)當(dāng)使用受體阻滯劑(證據(jù)C) 3.射血分?jǐn)?shù)降低的病人，無論是否發(fā)生過心肌梗死，應(yīng)當(dāng)使用ACEI(證據(jù)A) 4. MI后伴LVEF低，不能耐受ACEI時，應(yīng)用ARB(證據(jù)B)2001心衰階段B2007心衰階段B12ACC/AHA指南中阻滯劑治療CHF適應(yīng)證演變類1. 有液體潴留證據(jù)患者應(yīng)用利尿劑(證據(jù)A) 2.無禁忌患者應(yīng)用ACEI(證據(jù)A) 3. 所有無禁忌證的穩(wěn)定、無明顯體液潴留、不需要應(yīng)用靜脈正性肌力藥物的患者應(yīng)用受體阻滯劑(證據(jù)A)4. 洋地黃用于治療心衰癥狀(

8、證據(jù)A) 類1.有液體潴留證據(jù)患者應(yīng)用利尿劑和限鹽(證據(jù)C)2.無禁忌患者應(yīng)用ACEI(證據(jù)A)3.受體阻滯劑用于所有無禁忌證患者(證據(jù)A)4.ARB用于ACEI不耐受(證據(jù)A)5.醛固酮受體拮抗劑(B級)2001心衰階段C2007心衰階段C 13受體阻滯劑的應(yīng)用所有左室收縮功能不良病人如無禁忌證，均應(yīng)使用阻滯劑病情相對穩(wěn)定： 沒有或輕微體液儲留或容量不足 近期不再需要使用靜脈正性肌力藥物14慢性心衰診治新指南中的進(jìn)展或變化2007版ACC/AHA指南與2005版比較無重要改變2008版ESC指南提高了醛固酮受體阻滯劑和ARB的證據(jù)等級2008版ESC指南他汀類藥物作為IIb類推薦，用于所有心

9、衰伴冠心病的患者，可降低住院風(fēng)險器械治療：ICD、CRT、CRT-D適應(yīng)證和推薦等級略有改變15心衰的藥物及非藥物治療2008 ESC Guidelines (EHJ)16初始心肌損傷心肌梗死血液動力負(fù)荷過重炎癥繼發(fā)性介導(dǎo)因素去甲腎上腺素、血管緊張素機(jī)械應(yīng)激、內(nèi)皮素炎癥性細(xì)胞因子、氧化應(yīng)激心肌重構(gòu)心肌細(xì)胞肥大胚胎基因表型心肌細(xì)胞凋亡細(xì)胞外基質(zhì)變化疾病進(jìn)展癥狀并發(fā)癥死亡ACDB心衰發(fā)展過程17新的心力衰竭分級方法及治療策略結(jié)構(gòu)改變心衰癥狀階段危險因素 A 前心衰階段 B 前臨床心衰階段 C 臨床心衰階段 D終末期治療策略特殊治療機(jī)械循環(huán)裝置心臟移植預(yù)防 積極治療阻斷、延緩心肌重構(gòu)心功能I 級II

10、、III、IV級IV級A+B18慢性心衰各階段治療階段A BC DI 類 控制易患因素定期評價心功IIa 類使用ACEIARBIII 類營養(yǎng)品階段A I類心梗史：+ACEI or ARBEF低： 、ACEI手術(shù)ICD：心梗40d, EF30%,心功I級存活1yIIb 類ICD：非缺血性心肌病, EF30%,心功I級存活1yEF低 地高辛營養(yǎng)品A+BACEI ARB ICD CRT醛固酮受體拮抗劑地高辛硝酸酯ICD EF3035%,19受體阻滯劑的劑量起始劑量非常小，逐漸增加劑量最大預(yù)期劑量不是根據(jù)病人對于治療的反應(yīng)來調(diào)整的可能需要2-3個月才能看到臨床療效注意病人重要生命體征和癥狀的變化病人應(yīng)

11、當(dāng)每天稱體重20受體阻滯劑的不良反應(yīng)體液儲留和心力衰竭惡化乏力：觀察減量停藥心動過緩和傳導(dǎo)阻滯：度房室傳導(dǎo)阻滯減少劑量低血壓：多可消失(尤卡維地洛)、和ACEI在不同時間服用、減少ACEI用量、適當(dāng)減少利尿劑用量、 -阻滯劑減量或停用21受體阻滯劑比索洛爾 1.25mg QD 10mg QD卡維地洛 3.125mg BID 50mg BID(體重85kg)美托洛爾琥珀酸鹽 12.5-25mg QD 200mg QD (緩釋劑)22三種阻滯劑可顯著降低CHF死亡率34-36%35%EF25%2289卡維地洛COPERNICUS34%(猝死率降低41%)NYHA - 3991 美托洛爾MERIT-

12、HF34%(猝死率降低44%)NYHA - 2647 比索洛爾CIBIS 死亡率下降 CHF嚴(yán)重程度例數(shù)-受體阻斷劑 研 究 COMET卡維地洛 vs 美托洛爾2000NYHA -40% vs 34% 23在慢性心衰用ACEI治療有關(guān)死亡率和住院率試驗多先于使用阻滯劑的此類試驗，因此，阻滯劑總是在加用ACEI的基礎(chǔ)上，故ACEI應(yīng)早于阻滯劑應(yīng)用？許多慢性心衰患者, 特別是老年人(大多數(shù)的慢性心衰患者) 經(jīng)常不能耐受 受體阻滯劑，尤其是在靶劑量ACEI的基礎(chǔ)上阻滯劑 vs. ACEI孰先孰后？ 24顯示開始單用比索洛爾隨后聯(lián)用依那普利的治療方案，在減少各種原因的死亡和住院率（聯(lián)合終點）上，不劣于

13、相反順序的方案DOI: 10.1161/CIRCULATIONAHA.105.582320CIBIS III主要目的 阻滯劑 vs. ACEI孰先孰后？25先用阻滯劑同樣安全、有效 先用比索洛爾提高早期生存率趨勢先用比索洛爾有利于劑量的遞增CIBIS 結(jié)果支持醫(yī)生基于對每個患者的個體判斷來自由選擇在CHF治療中先用ACEI還是阻滯劑CIBIS 結(jié)果26ACEI劑量 vs. 阻滯劑的應(yīng)用使用阻滯劑前不必使用高劑量ACEI臨床試驗中，低劑量ACEI阻滯劑效果在改善癥狀和降低死亡危險方面明顯好于較大劑量和靶劑量ACEIPatients need not be taking high doses of

14、 ACEIs before being considered for treatment with a beta-blocker, because most patients enrolled in the beta-blocker trials were not taking high doses of ACEIs. Furthermore, in patients taking a low dose of an ACEI, the addition of a beta-blocker produces a greater improvement in symptoms and reduction in the risk of death than an increase in the dose of the ACEI, even to the target doses used in clinical trials. 2007-ACC/AHA指南1. The NETWORK Investigators. Eur Heart J 1998;19:4812. Packer M, et al. Circulation 1999;100:231227阻滯劑防治心衰，可明顯減