中藥及中藥材質(zhì)量控制關(guān)鍵技術(shù)的知識(shí)

1、中藥及中藥材質(zhì)量控制關(guān)鍵技術(shù)從工藝流程看，提取過程涉及的工藝流程冗長(zhǎng)而復(fù)雜，有時(shí)遠(yuǎn)比制劑過程復(fù)雜，但是提取過程對(duì)中藥質(zhì)量的影響至關(guān)重要。提取過程中包括提取、濃縮、層析、萃取、結(jié)晶、過濾、干燥等單元的工作，每個(gè)單元的操作對(duì)中藥的最終質(zhì)量都會(huì)有直接影響。例如丹芬酸的提取，其他條件完全相同，當(dāng)濃縮的條件不同時(shí)，丹芬酸B的含量會(huì)有40的變化。 下面先來看一組事實(shí)和數(shù)據(jù)。 1999年，我國(guó)中成藥的出口額為 7899萬美元，比上年下降6.6；而我國(guó)中成藥的進(jìn)口額為2516萬元，比上年增長(zhǎng)59.l。 1999年，比利時(shí)出現(xiàn)100多例服用來自國(guó)內(nèi)含有馬兜鈴酸的中藥減肥藥中毒事件。芬蘭傳統(tǒng)醫(yī)藥歐亞中心董事長(zhǎng)祝國(guó)

2、光博士解釋這一事件時(shí)說，馬兜鈴酸是一種對(duì)人體有害的物質(zhì)，這類減肥藥中的川木通因品種不同而有的含有馬兜鈴酸有的則不含有。馬兜鈴酸中毒事件是因?yàn)閲?guó)內(nèi)還沒有實(shí)施GAP藥源種植標(biāo)準(zhǔn)，制藥企業(yè)藥源混雜，藥物成分含量不確定。 1999年，在英國(guó)的11種來自中國(guó)的標(biāo)明“純中藥”軟膏制劑中，8種被查出含有地塞米松成分。造成這一后果的直接原因是國(guó)家藥物出口缺乏標(biāo)準(zhǔn)。 主要內(nèi)容：1.概述中藥產(chǎn)業(yè)目前發(fā)展現(xiàn)狀及存在的一些問題。2.介紹中藥材、飲片、中成藥、中藥新藥的相關(guān)質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)及質(zhì)量控制手段。3.介紹一些中藥生產(chǎn)加工常用的技術(shù)方法、儀器設(shè)備及新的生產(chǎn)工藝。主要目標(biāo)：1.了解關(guān)于中藥的幾個(gè)現(xiàn)代質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)：GAP、GEP

3、、GMP、GLP、GCP、GSP。2.先進(jìn)技術(shù)設(shè)備及現(xiàn)代分析技術(shù)的了解。GAP（第一車間）GEP（第二車間）GMP（第三車間）第二章中藥及中藥材質(zhì)量控制技術(shù)2.1概述傳統(tǒng)的中藥質(zhì)量控制主要以經(jīng)驗(yàn)為基礎(chǔ)，多以藥材的形狀、大小顏色味道表面特征質(zhì)地?cái)嗝娴忍卣麒b別藥材的真?zhèn)?。如今，中藥質(zhì)量魚龍混雜，假冒偽劣數(shù)見不鮮，不僅給人們的健康帶來威脅，也對(duì)中藥國(guó)際化造成很大障礙，許多人一度對(duì)中藥的療效產(chǎn)生了質(zhì)疑。中藥質(zhì)量控制迫在眉睫，也逐漸被一些主管部門提上了議事日程。國(guó)家加大了投入，質(zhì)量控制技術(shù)也取得顯著進(jìn)步。但目前仍存在許多假冒偽劣、以次充好的現(xiàn)象。 2.1.1GAP規(guī)范的出臺(tái)和施行2002年6月，中國(guó)頒布

4、了中藥材GAP生產(chǎn)管理規(guī)范。GAP控制中藥質(zhì)量主要體現(xiàn)在以下兩點(diǎn)：嚴(yán)格要求中藥材種植基地的自然環(huán)境。每種中藥材都要制定出一套SOP。 采用優(yōu)質(zhì)種質(zhì)資源道地藥材。中藥提取生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范 ：其過程涉及提取、分離、濃縮、層析、萃取、結(jié)晶、過濾、干燥等單元操作，通過對(duì)中藥原料、提取過程各個(gè)單元的有效控制，解決一些GAP、GMP不能解決的問題（中藥材自有毒性的分離，以及GAP難以克服的原藥材中重金屬含量和農(nóng)藥殘留問題 ），實(shí)現(xiàn)標(biāo)準(zhǔn)可控、質(zhì)量穩(wěn)定成分相對(duì)明確的中藥提取物的生產(chǎn)。2.1.2GEP的提出業(yè)界普遍流傳著一種說法：三流產(chǎn)品、二流技術(shù)、一流標(biāo)準(zhǔn)。天士力集團(tuán)于2001年率先提出GEP，并建成了國(guó)內(nèi)第

5、一個(gè)在線數(shù)字化中藥提取和制劑中心。（FDA）它采用了世界先進(jìn)的提取、分離和干燥技術(shù)，包括循環(huán)多功能提取、罐組逆流提取、超聲提取、微波提取、超臨界萃取、離心分離、膜過濾、樹脂與制備色譜分離、分子蒸餾、冷凍干燥、動(dòng)態(tài)帶式干燥、噴霧干燥等；它采用了國(guó)際先進(jìn)的自動(dòng)化控制技術(shù)美國(guó)奧普?qǐng)D公司的OPTO 22控制系統(tǒng)，有約400個(gè)控制點(diǎn)，自動(dòng)對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行監(jiān)測(cè)、分析，提供優(yōu)化工藝參數(shù)。并能夠應(yīng)用近紅外光譜儀、 pH計(jì)、質(zhì)量流量計(jì)、壓力計(jì)、液位計(jì)、溫度傳感器等技術(shù)手段在線監(jiān)測(cè)溫度、壓力、密度、黏度、pH值以及有效成份的含量等信息。數(shù)字化提取中試中心已經(jīng)成為現(xiàn)代中藥科研與工業(yè)化生產(chǎn)之間的橋梁，也必將進(jìn)一步推動(dòng)實(shí)現(xiàn)中

6、藥材提取的現(xiàn)代化、國(guó)際化、標(biāo)準(zhǔn)化。 1咨詢-申請(qǐng)人提供產(chǎn)品資料圖片或通過描述說明所需要申請(qǐng)F(tuán)DA的產(chǎn)品及材料。 2報(bào)價(jià)-根據(jù)申請(qǐng)人提供的資料，技術(shù)工程師將作出評(píng)估，確定須測(cè)試的項(xiàng)目，并向申請(qǐng)方報(bào)價(jià) 。3申請(qǐng)方確認(rèn)報(bào)價(jià)后填寫測(cè)試申請(qǐng)表和提供測(cè)試樣品 。4樣品測(cè)試測(cè)試將依照所適用的FDA標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行 。5測(cè)試完成后提供FDA認(rèn)證報(bào)告 。FDA 的職責(zé)是確保美國(guó)本國(guó)生產(chǎn)或進(jìn)口的食品、化妝品、藥物、生物制劑、醫(yī)療設(shè)備和放射產(chǎn)品的安全。 FDA 的認(rèn)證流程：2.1.3先進(jìn)技術(shù)設(shè)備推廣及GMP規(guī)范藥品的質(zhì)量是生產(chǎn)出來的，而不是檢驗(yàn)出來的。2.1.3.1先進(jìn)設(shè)備的應(yīng)用廈門今潤(rùn)醫(yī)藥科技開發(fā)有限公司：免加熱提取中草

7、藥有效成分的工藝方法及系統(tǒng)設(shè)備。美國(guó)DVT公司：Legend系列智能圖像傳感器。特點(diǎn)： 本機(jī)用于流動(dòng)性較好的干性粉狀、顆粒狀物料的混合； 由二個(gè)不對(duì)稱筒體組成，物料可作縱橫方向流動(dòng)，混合均勻度達(dá)99以上； 本機(jī)可利用真空吸料，密封狀態(tài)下作業(yè)，內(nèi)部無傳動(dòng)機(jī)構(gòu)，潔凈、衛(wèi)生無死角，符合GMP要求。藥材質(zhì)量是基礎(chǔ)，技術(shù)設(shè)備是關(guān)鍵，標(biāo)準(zhǔn)規(guī)范是保證螺旋式擠壓制粒設(shè)備：擠壓力較恒定，可任意調(diào)節(jié)，產(chǎn)品質(zhì)量穩(wěn)定，適合連續(xù)化大生產(chǎn)，廣泛應(yīng)用于制劑工業(yè)大生產(chǎn)。螺旋式擠壓制粒機(jī)(screw extruders)是利用螺旋桿的轉(zhuǎn)動(dòng)推力，把軟材壓縮后輸送至一定孔徑的制粒板前部，強(qiáng)迫擠壓通過小孔而制粒。該機(jī)械分成三個(gè)功能區(qū)

8、(圖151)，即飼料區(qū)、壓縮區(qū)和擠壓區(qū)。飼料區(qū)由飼料斗等部件組成，主要功能是把軟材引入螺旋槽中，有些設(shè)備在飼料區(qū)加上混合制軟材部件后，直接將固體物料和粘合劑加入，即能得到混合均勻的軟材。軟材進(jìn)入螺旋槽中后，由螺絲樣旋軸(auger-like screws)把軟材送至壓縮區(qū)，旋軸類型分單旋軸(single screw)和雙旋軸(twin screw)，雙旋軸型能較好地避免飼料口物料的架橋現(xiàn)象(bridging)，保證制粒的連續(xù)化，且具有較大的容量；單旋軸型機(jī)械制得的顆粒有較高的密度，即硬度大。2.1.3.1先進(jìn)技術(shù)工藝的應(yīng)用制劑新技術(shù)工藝主要是中藥制劑成型技術(shù)：包括超微粉碎、固體分散、乳化、霧化

9、、環(huán)糊精包合、微型膠囊制備、冷凍干燥、制粒、壓片、微丸制備、薄膜包衣、滅菌等技術(shù)。中藥新的給藥制劑制備技術(shù)：包括經(jīng)皮給藥制劑、緩釋/控釋給藥制劑及靶向制劑的制備技術(shù)。前處理新技術(shù)工藝主要體現(xiàn)在提取、分離、純化等操作單元中。經(jīng)皮給藥制劑可以不經(jīng)過肝臟的“首過效應(yīng)”和胃腸道的破壞，不受胃腸道酶、消化液等諸多因素的影響，從而提高藥物利用度，提供較長(zhǎng)的作用時(shí)間；降低藥物毒性和副作用，維持穩(wěn)定而持久的血藥濃度；療效較高，使用方便，操作簡(jiǎn)單，給藥次數(shù)少等。 凡能將治療藥物專一性地導(dǎo)向所需發(fā)揮作用的部位（靶區(qū)），而對(duì)非靶組織沒有或幾乎沒有相互作用的制劑統(tǒng)稱為靶向制劑（targeting drug deliv

10、ery system)。緩釋制劑是指通過延緩藥物從該劑型中的釋放速率，降低藥物進(jìn)入機(jī)體的吸收速率，從而起到更佳的治療效果。但藥物從制劑中的釋放速率受外界環(huán)境如PH值等的影響。其與控釋合稱緩控釋 ,緩控釋制劑主要分為口服、透皮吸收、腔道粘膜、植入等用途的幾種。 中藥成分提取新技術(shù)包括超臨界萃取、生物酶解提取、動(dòng)態(tài)循環(huán)階段連續(xù)回流提取、超聲波提取等技術(shù)；中藥分離純化新技術(shù)包括分子蒸餾、膜分離、大孔樹脂吸附等技術(shù).其中，超微粉碎技術(shù)、生物酶解技術(shù)、超臨界流體萃取技術(shù)、大孔樹脂分離技術(shù)、膜分離技術(shù)等為國(guó)家“十五”期間重點(diǎn)突破技術(shù)。 2.2中藥質(zhì)量控制的關(guān)鍵環(huán)節(jié)2.2.1GAP與中藥質(zhì)量控制GAP（Go

11、od Agricultural Practices良好農(nóng)業(yè)規(guī)范 ）：中藥材生產(chǎn)質(zhì)量規(guī)范 。為了確保中藥材的質(zhì)量，從生態(tài)環(huán)境、種植到栽培、采收到運(yùn)輸、包裝，每一個(gè)環(huán)節(jié)都進(jìn)行嚴(yán)格的控制。2002年6月1日，中藥材生產(chǎn)質(zhì)量規(guī)范施行。 國(guó)家認(rèn)監(jiān)委修訂了GAP，新版GAP自2008年1月1日起施行 。自2002年起，經(jīng)過短短兩年的時(shí)間，到2004年6月底，通過GAP認(rèn)證的面積達(dá)到724.247公頃，是2003年底的1.9倍。目前，GAP認(rèn)證已經(jīng)被世界范圍的61個(gè)國(guó)家的24，000多家農(nóng)產(chǎn)品生產(chǎn)者所接受，而且現(xiàn)在更多的生產(chǎn)商正在加入此行列。 2.2.2GMP與中藥質(zhì)量控制GMP（Good Manufact

12、uring Practice優(yōu)良制造標(biāo)準(zhǔn) ）：藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范。（飲片）為了確保藥品的質(zhì)量（包括食品安全衛(wèi)生），要求企業(yè)從原料、人員、設(shè)施設(shè)備、生產(chǎn)過程、包裝運(yùn)輸、質(zhì)量控制等方面按國(guó)家有關(guān)法規(guī)達(dá)到衛(wèi)生質(zhì)量要求，形成一套可操作的作業(yè)規(guī)范，幫助企業(yè)改善企業(yè)衛(wèi)生環(huán)境，及時(shí)發(fā)現(xiàn)生產(chǎn)過程中存在的問題，加以改善。 由于GMP的內(nèi)容在不斷完善和補(bǔ)充，所以又稱CGMP（Gurrent Good Manufacturing Practice)流動(dòng)的良好生產(chǎn)管理規(guī)范。中國(guó)1998年修訂 藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范，并于1999年8月1日起施行。 中藥GAP的關(guān)鍵：中藥制藥工程技術(shù)及工藝。2.2.3中藥質(zhì)量過程控制點(diǎn)

13、作業(yè)控制是過程控制的關(guān)鍵階段，而作業(yè)控制的關(guān)鍵點(diǎn)就是中藥加工中各種共性單元操作工藝和技術(shù)，包括粉碎、提取、分離純化、干燥、成形等。2.2.3.1中藥制藥關(guān)鍵工藝粉碎技術(shù)(混合粉碎）：串料法：含糖分、粘性的藥材(亦稱串研法。即將粘性或油性藥物與處方中其他藥物粗末串壓、干燥,再進(jìn)行粉碎的一種方法) （熟地、山茱萸、枸杞、玉竹、天冬、麥冬等） 串油法：含脂肪油較多的藥材（果仁類等）（濕法）水飛法：珍珠、朱砂、爐甘石、滑石粉等藥材。實(shí)例：人工牛黃原料粉碎混煉工藝：原料+溶劑（混勻）真空干燥10h破碎球磨機(jī)粉碎混煉24h出料單獨(dú)粉碎：1.氧化或還原性強(qiáng)的藥物：火硝、硫磺、雄黃。2.貴重細(xì)料藥：牛黃、羚羊

14、角、冰片、麝香、人參、珍珠。3毒性藥物：信石（syhesh）、馬錢子、雄黃、輕粉（氯化亞汞）4樹脂樹膠類：乳香、沒藥（gmshzh，hxzht、xzhshj）5質(zhì)地堅(jiān)硬的：三七、代赤石6刺激性藥物：蟾酥。混合：蒸罐。新鮮動(dòng)物藥或需蒸制的植物藥（烏雞白鳳丸、全鹿丸、大補(bǔ)陰丸等）濕法：加液研磨法。輕研冰片（樟腦、薄荷腦），重研麝香。低溫粉碎：含糖和粘液的粘性藥。樹脂樹膠、干浸膏等。超微粉碎：流能磨、微粉粉碎機(jī)。粉碎到200目（75um）機(jī)械式粉碎：屬粗粉碎，細(xì)度一般80目（細(xì)度由設(shè)備內(nèi)腔的篩 網(wǎng)來控制）。缺點(diǎn)多，價(jià)格低廉。振動(dòng)磨粉碎：粉碎細(xì)度在140mm之間（細(xì)度由運(yùn)動(dòng)加速度rw2、振動(dòng)時(shí)間、或磨

15、介和料之比來進(jìn)行控制）。氣流粉碎：細(xì)度10um.是超微粉碎的主要手段，可同時(shí)干燥。主要用于一些名貴細(xì)料中藥，如西洋參、三七、花粉、人參等。目前存在的問題：制備工藝學(xué)研究、粉碎的穩(wěn)定性以及粉碎最適力度的篩選和確定等。提取技術(shù)傳統(tǒng)提取工藝：煎煮、浸漬、水蒸氣蒸餾法、循環(huán)回流提取、滲漉提取、逆流罐組提取等。（能耗高、時(shí)間長(zhǎng)、浪費(fèi)大、提取率低）新型提取技術(shù)和設(shè)備：多級(jí)逆流提取技術(shù)離心萃取器四級(jí)串聯(lián)逆流工作示意圖：超臨界流體萃?。⊿upercritical FluidExtraction,簡(jiǎn)稱SFE） 超臨界CO2可以從基體中將物質(zhì)溶解出來，形成超臨界CO2負(fù)載相，然后降低載氣的壓力或升高溫度，超臨界C

16、O2的溶解度降低，這些物質(zhì)就沉淀出來（解析）與CO2分離，從而達(dá)到提取分離的目的。不同的物質(zhì)由于在CO2中的溶解度不同或同一物質(zhì)在不同的壓力和溫度下溶解狀況，使這種提取分離過程具有較高的選擇性。優(yōu)點(diǎn)：萃取物品質(zhì)純正、功效顯著、成分明確、含量準(zhǔn)確、生物活性強(qiáng)、生物利用率高等。存在的問題：A還未應(yīng)用于大規(guī)模生產(chǎn)，限于揮發(fā)油與精油，復(fù)方中藥的研究較少。B萃取在高壓下進(jìn)行，對(duì)萃取釜等的要求較高。C由于用的是高壓設(shè)備且資費(fèi)高昂，因此一般配置23個(gè)萃取釜。（物料的量少，毋需多置。）應(yīng)用實(shí)例：A.超臨界CO2提取姜黃油，其收油率是水蒸汽的1.4倍，生產(chǎn)周期只是舊工藝的1/3。B.貫葉連翹提取物主要用于治療憂

17、郁癥 ，可采用超臨界CO2萃取 。C.超臨界CO2萃取法從黃花中提取青蒿素（Artemisinin）工藝比傳統(tǒng)法（如汽油法）優(yōu)越，產(chǎn)品收率提高1.9倍，生產(chǎn)周期縮短約100小時(shí)，成本降低447/Kg，可節(jié)省大量的有機(jī)溶劑汽油，避免易燃易爆的危險(xiǎn)，減少三廢污染，大大簡(jiǎn)化生產(chǎn)工藝。 半仿生提取法(semi-bionic extraction method簡(jiǎn)稱SBE) 從生物藥劑學(xué)的角度，將整體藥物研究法與分子藥物研究法相結(jié)合，模擬口服藥物經(jīng)胃腸道轉(zhuǎn)運(yùn)吸收的環(huán)境，采用活性指導(dǎo)下的導(dǎo)向分離方法；是經(jīng)消化道口服給藥的制劑設(shè)計(jì)的一種新的提取工藝。特點(diǎn):一是提取過程符合中醫(yī)配伍和臨床用藥的特點(diǎn)和口服藥物在胃

18、腸道轉(zhuǎn)運(yùn)吸收的特點(diǎn)。二是在具體工藝選擇上，既考慮活性混合成分又以單體成分作指標(biāo)，這樣不僅能充分發(fā)揮混合物的綜合作用，又能利用單體成分控制中藥制劑的質(zhì)量。存在的問題：目前半仿生提取法仍沿襲高溫煎煮方式，容易影響許多有效活性成分，降低藥效 。可以考慮將提取溫度改為近人體溫度，在提取液中加入擬人體消化酶活性物質(zhì)，使提取過程更接近于藥物在人體胃腸道的轉(zhuǎn)運(yùn)吸收過程 。三是有效成分損失少。在對(duì)多個(gè)單味中藥和復(fù)方制劑的研究中，半仿生提取法已經(jīng)顯示出較大的優(yōu)勢(shì)和廣泛應(yīng)用前景。有研究以阿魏酸、苦參堿、苦參總堿及干浸膏為指標(biāo)，采用SBE和水提取法（WE法）對(duì)當(dāng)歸苦參丸的提取工藝進(jìn)行比較研究，經(jīng)4個(gè)指標(biāo)綜合評(píng)價(jià)發(fā)現(xiàn)

19、，SBE法優(yōu)于WE法。提取率，純度、環(huán)保節(jié)能，成本（溶劑用量，條件要求），提取速率酶法提取中藥雜質(zhì)大多為淀粉、果膠、蛋白質(zhì)，可選合適的酶將其除去。同時(shí)，選用合適的酶(如纖維素酶、半纖維素酶、果膠酶)對(duì)中藥材進(jìn)行預(yù)處理，能分解構(gòu)成細(xì)胞壁的纖維素、半纖維素及果膠，從而破壞細(xì)胞壁的結(jié)構(gòu)，產(chǎn)生局部的坍塌、溶解、疏松，減少溶劑提取時(shí)來自細(xì)胞壁和細(xì)胞間質(zhì)的阻力，加快有效成分溶出細(xì)胞的速率，提高提取效率，縮短提取時(shí)間。酶法提取的特點(diǎn) ：.反應(yīng)條件溫和，產(chǎn)物不易變性 、提高提取率，縮短提取時(shí)間 、降低成本，環(huán)保節(jié)能 、優(yōu)化有效組分 、工藝簡(jiǎn)單可行 。酶法提取的影響因素 ：1.藥材顆粒度：粉碎的細(xì)，分解速度快；

20、過細(xì)，吸附作用過強(qiáng)，反而會(huì)影響擴(kuò)散作用 2.提取溶劑 ：(1)溶劑對(duì)有效成分溶解度大，對(duì)雜質(zhì)溶解度小；(2)溶劑不能與中藥的成分起化學(xué)變化；(3)溶劑要經(jīng)濟(jì)、易得、使用安全等。工業(yè)生產(chǎn)及實(shí)驗(yàn)室主要采用水、乙醇等。 3.溫度及pH ：一般加熱不超過60，最高不超過100 。pH不僅影響酶立體構(gòu)象，也影響底物解離狀態(tài)。4.酶解時(shí)間 ：一般用水加熱提取以每次0.51h為宜，用乙醇加熱提取每次以1h為宜。 5.酶的用量 ：適量， 以免浪費(fèi)。分離和純化技術(shù)常用的分離方法：沉淀分離法，萃取分離法，層析分離法，離子交換分離法，蒸發(fā)和分餾分離法 常用的純化方法：水提醇沉、醇提水沉。還有酸堿法、鹽析法、改良明膠

21、法、石硫醇法、分子篩法、透析法、吸附法、離子交換法、結(jié)晶法。新方法：絮凝沉淀法、大孔吸附樹脂法、超濾法、超速離心法。絮凝沉淀法：絮凝沉淀法是在混懸的中藥提取液或提取濃縮液中加入一種絮凝沉淀劑以吸附架橋和電中和方式與蛋白質(zhì)果膠等發(fā)生分子間作用，使之沉降，除去溶液中的粗粒子，以達(dá)到精制和提高成品質(zhì)量目的的一項(xiàng)新技術(shù)。絮凝劑有鞣酸、明膠、蛋清、101果汁澄清劑、ZTC澄清劑、殼聚糖等。 A.殼聚糖的正電荷和果汁中帶負(fù)電荷的物質(zhì)（果膠、纖維素、鞣質(zhì)和多聚戊糖等）吸附絮凝后，經(jīng)過濾后的澄清果汁是一個(gè)穩(wěn)定的熱力學(xué)體系，可長(zhǎng)期存放，不產(chǎn)生渾濁。當(dāng)藥液中指標(biāo)成分水溶性較小時(shí)，使用殼聚糖作為澄清劑應(yīng)慎重。 B.

22、ZTC澄清劑可除去鞣質(zhì)、蛋白質(zhì)、膠體等不穩(wěn)定成分，并且不影響中藥的有效成分，如黃酮、苷類、生物堿、氨基酸、多肽、多糖等。ZTC1+1澄清劑由兩組分組成，兩組分要依次加入，第一組分加入后，在不同的可溶性大分子間“架橋”連接，使分子迅速增大，第二組分在第一組分所形成的復(fù)合物基礎(chǔ)上，再“架橋”使絮狀物盡快形成，以達(dá)到除雜的目的。 C. 101果汁澄清劑是一種新型食用果汁澄清劑，安全，無味無毒，不會(huì)引入任何雜質(zhì)，并可隨沉淀后的不溶物質(zhì)一并濾去。101果汁澄清劑為水溶性膠狀物質(zhì)，因其在水中分散速度較慢，通常配制成5%水溶液后備用，其在提取液中的添加量為2%20%左右。 膜分離技術(shù)膜分離技術(shù)是指在分子水平

23、上不同粒徑分子的混合物在通過半透膜時(shí)，實(shí)現(xiàn)選擇性分離的技術(shù)，半透膜又稱分離膜或?yàn)V膜，膜壁布滿小孔，根據(jù)孔徑大小可以分為：微濾膜（MF）、超濾膜（UF）、納濾膜（NF）、反滲透膜（RO）等，膜分離都采用錯(cuò)流過濾方式。利用膜的選擇性分離實(shí)現(xiàn)料液的不同組分的分離、純化、濃縮的過程稱作膜分離。 常用的膜分離過程：微濾（MF）、超濾（UF）、納濾（NF）、反滲透（RO）。此外還有滲析、控制釋放、膜傳感器、膜法氣體分離等。 膜分離優(yōu)點(diǎn)：1.在常溫下進(jìn)行：有效成分損失極少，特別適用于熱敏性物質(zhì)，如抗生素等醫(yī)藥、果汁、酶、蛋白的分離與濃縮 2.無相態(tài)變化：保持原有的風(fēng)味，能耗極低，其費(fèi)用約為蒸發(fā)濃縮或冷凍濃縮

24、的1/3-1/8 3.無化學(xué)變化：典型的物理分離過程，不用化學(xué)試劑和添加劑，產(chǎn)品不受污染 4.選擇性好：可在分子級(jí)內(nèi)進(jìn)行物質(zhì)分離，具有普遍濾材無法取代的卓越性能 5.適應(yīng)性強(qiáng)：處理規(guī)?？纱罂尚?，可以連續(xù)也可以間隙進(jìn)行，工藝簡(jiǎn)單，操作方便，易于自動(dòng)化 。高速逆流色譜技術(shù)：高速逆流色譜技術(shù)(HSCCC)是一種不用任何同態(tài)載體的液-液色譜技術(shù)，其原理是基于組分在旋轉(zhuǎn)螺旋管內(nèi)的相對(duì)移動(dòng)而互不混溶的兩相溶劑間分布不同而獲得分離，其分離效率和速度可以與HPLC相媲美。優(yōu)點(diǎn)：HSCCC分離效率高，產(chǎn)品純度高；不存在載體對(duì)樣品的吸附和污染；制備量大和溶劑消耗少；操作簡(jiǎn)單，能從極復(fù)雜的混合物中分離出特定的組分。

25、 HSCCC應(yīng)用于天然產(chǎn)物的分離可實(shí)現(xiàn)：(1)制備高純度的藥用成分對(duì)照品和必需控制的雜質(zhì)成分；(2)配合活性跟蹤與入藥部位的設(shè)計(jì)，逐級(jí)分離制備活性部位或活性成分；(3)中藥材和中藥方劑指紋圖譜的建立，提供更豐富的信息和數(shù)據(jù)；(4)進(jìn)行中試批量生產(chǎn)和工業(yè)生產(chǎn)。如中科院工程研究所探索了利用HSCCC制訂中藥指紋圖譜的方法，以丹參原藥材為模式植物，初步建立了丹參的HSCCC指紋圖譜。該技術(shù)有望成為中藥有效成分質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)研究的一種新方法及中藥生產(chǎn)的一種新型分離技術(shù)。 蒸餾、蒸發(fā)和干燥蒸餾 :系指加熱使液體汽體，再經(jīng)冷凝為液體過程。常用的蒸餾方法有以下幾種。1.常壓蒸餾系指在常壓下將溶液加熱，變成蒸汽，然

26、后經(jīng)冷凝器冷卻后收集蒸餾液的蒸餾主法。如蒸餾水的制取及藥中水的回收。此法雖然易于操作，但由于受熱面積小，液本表面壓力大，表面分子必須獲得較高溫度才能汽化，因此效率亦低。2.減壓蒸餾系指在減低壓力下使液體在較低濕度時(shí)的蒸餾方法。其原理是降低液面壓力，使液體的沸點(diǎn)相應(yīng)降低減壓的真空越高，沸點(diǎn)降低的程度亦愈高，同時(shí)順改善濕度差，使熱導(dǎo)良好，所以此法在制備溶劑時(shí)常用。如有機(jī)溶劑（乙醇等）的回收及藥液的濃縮等。蒸發(fā)： 蒸發(fā)系指加熱溶液使溶劑部分汽化而被除去，從而提高溶液濃度的操作過程。蒸發(fā)的條件是溶液不斷獲得熱能，從而不斷排除揮發(fā)出的蒸氣。影響蒸發(fā)的因素是濕度差、蒸發(fā)面積、蒸汽濃度（蒸發(fā)濃度大、分子不易

27、逸出，蒸發(fā)越慢）、攪拌及液面力等。 1.常壓蒸發(fā)在一個(gè)大氣壓下加熱使溶劑汽化的操作。適用于以水為溶劑的藥液的濃縮。蒸發(fā)鍋一般應(yīng)選敞口，大生產(chǎn)用夾套式蒸發(fā)鍋。 2.減壓蒸發(fā)系指在蒸發(fā)器內(nèi)形成一定真空度，使溶液的沸點(diǎn)降低而進(jìn)行蒸發(fā)的方法，它具有濕度低、蒸發(fā)速度快等優(yōu)點(diǎn)，適于熱敏藥液的蒸發(fā)或以有機(jī)溶劑的藥液的濃縮。常用設(shè)備與減壓蒸餾相同。3.薄膜蒸發(fā)：由于蒸發(fā)時(shí)液體形成薄膜，具有極大表面積，熱傳播快而均勻，能連續(xù)操作，同時(shí)可處理熱敏性物質(zhì)。常用的有離心式、旋轉(zhuǎn)式兩種。如適于少量蒸發(fā)的LE0.1型旋轉(zhuǎn)薄膜蒸發(fā)器，蒸發(fā)能力為50kg/h，由廈門化工機(jī)械廠制造。減壓蒸發(fā)、薄膜蒸發(fā)因能使蒸發(fā)面積增大或減低液

28、面壓力等，故蒸發(fā)效率較高。干燥：從濕物料中除去水分的操作。除用過濾、離心等機(jī)械去濕法外，還可用石灰、硅膠劑物理化學(xué)法除濕。常用的干燥設(shè)備如下； 1.烘箱、烘房為靜態(tài)干燥方法：因熱氣流只能斥過物料表面，故適宜于粉末、顆粒等固體料，有條件時(shí)可采用紅外、遠(yuǎn)紅外隧道式干燥器。 2.真空干燥：較難干燥的膏料可用真空干燥法。由于真空干燥時(shí)加熱溫度較低，干燥速率快，故中藥制劑室應(yīng)添置此設(shè)備。經(jīng)真空干燥后的浸膏呈疏松海棉狀，易于熱粉碎。 3.沸騰干燥又稱流床干燥，是利用熱氣使?jié)耦w粒懸浮，在“沸騰狀態(tài)”下進(jìn)行熱交換，達(dá)到干燥目的。一般適宜大量生產(chǎn)。此外還有噴霧干燥法、冷凍干燥法等。特 點(diǎn)集噴霧干燥、流化制粒于一

29、體，實(shí)現(xiàn)液態(tài)物料一步法制粒。采用噴霧工藝，特別適用微輔料，熱敏性物料，功效比FL沸騰制粒機(jī)高1-2倍。產(chǎn)品終水份可達(dá)0.1%，配備返粉裝置，成粒率95%，可制0.2-2mm顆粒。改進(jìn)設(shè)計(jì)的內(nèi)混式多流體霧化器，可處理浸膏比重達(dá)1.3g/cm3。制粒技術(shù)制粒是固體型如沖劑、膠襄劑和片劑的操作之一，以便更好地改善藥物的粘附性，便于流動(dòng)（充填）、壓縮（成形）及服用。制粒分為濕法、干法及噴霧等制粒方法。濕法制粒：由混合、濕潤(rùn)（或粘合）、制選材、過篩、干燥、制粒等步驟組成。目前常用的設(shè)備仍是搖擺式制劑機(jī)，如YK160A型（上海制藥機(jī)械三廠）。優(yōu)點(diǎn)：裝拆和清理比較方便。缺點(diǎn)：不適用于對(duì)濕熱敏感的藥物。 干法

30、制粒：由壓緊、碾碎、分級(jí)等步驟組成。此法粉塵多、粒度分布廣，一般用于膠襄劑的制備。如 TF208型干式造粒機(jī) 、TFMINI型（機(jī)重170kg）干式造粒機(jī) 。流化噴霧制粒：亦稱“一步制粒法”是將粉末置流化床內(nèi)保持“動(dòng)的懸浮”，以粘合劑為媒介粉末相互凝集成粒的制粒方法。優(yōu)點(diǎn)：藥粒末僅受質(zhì)變幾分鐘，制成的粒均勻，尤適于親水性和吸濕性小的濕料制粒。一般用于大生產(chǎn)。噴霧干燥制粒：將藥液（含水量可達(dá)7080以上）經(jīng)霧化后直接干燥成顆粒（或粉末）的制粒方法 。可用于熱敏性物料，但對(duì)含揮發(fā)性成分或貴重藥的藥液不適用 。小型制粒一般用噴霧干燥制粒法 。中國(guó)制藥行業(yè)中先進(jìn)技術(shù)設(shè)備應(yīng)用實(shí)例：寧波永泉制藥設(shè)備有限公

31、司：多效蒸餾水機(jī)（內(nèi)螺旋結(jié)構(gòu)）是制藥行業(yè)生產(chǎn)無菌注射用水的設(shè)備，廣泛適用于制藥（大水液、針劑血制品等）、食品、飲料、電子等行業(yè)。符合最新中國(guó)藥典和飲料類等國(guó)際藥典要求，采用意大利、芬蘭、美國(guó)等國(guó)外先進(jìn)技術(shù)優(yōu)化設(shè)計(jì)，節(jié)水（不耗冷水）、節(jié)電、節(jié)能、減排效果顯著。自動(dòng)化程度高，全自動(dòng)機(jī)型只要按一個(gè)按鈕整個(gè)進(jìn)水、出水、排放不合格水、檢測(cè)等均能自動(dòng)完成，各項(xiàng)數(shù)據(jù)一目了然，實(shí)現(xiàn)了遠(yuǎn)程自動(dòng)控制，具有結(jié)構(gòu)先進(jìn)、性能優(yōu)越、運(yùn)轉(zhuǎn)穩(wěn)定，操作方便等優(yōu)點(diǎn)。 GFSJ系列高效粉碎機(jī)本機(jī)屬高速運(yùn)轉(zhuǎn)機(jī)械、被粉碎物經(jīng)高速刀片剪切獲得粉碎。該機(jī)還可根據(jù)不同物料選用各種殂狀及尺寸不同的刀片，粒度大小通過更換篩網(wǎng)或調(diào)正速度獲得。江蘇

32、瑰寶集團(tuán)有限公司 多功能提取罐上海順儀實(shí)驗(yàn)設(shè)備有限公司 EX-TE系列多功能提取罐，具有效率高，操作方便，自動(dòng)化程度高等優(yōu)點(diǎn)。該設(shè)備可用于中藥、食品、化工行業(yè)的常壓、水煎、浸濕、熱回流、強(qiáng)制循環(huán)滲透、芳香油提取及有機(jī)溶劑回收等多種工藝操作。具體應(yīng)用：中草藥、西藥、葡萄糖、動(dòng)物蛋白、植物蛋白、釀酒、淀粉、口服液、化工、保健食品、色素、添加劑、味精、乳品、工業(yè)酒精回收。該過濾、洗滌、干燥“三合一”設(shè)備，可以同時(shí)替代過濾及干燥設(shè)備（如：抽濾器、壓濾器、雙錐干燥器、干燥箱等）在同一臺(tái)設(shè)備內(nèi)完成過濾、洗滌、干燥、固體卸料全過程。廣泛應(yīng)用于醫(yī)藥、化工、農(nóng)藥、食品等行業(yè)，是過濾干燥的最佳設(shè)備?？蓪?shí)現(xiàn)全封閉、

33、全過程的連續(xù)操作生產(chǎn)，更適應(yīng)于無菌要求的產(chǎn)品及有毒產(chǎn)品的生產(chǎn)。無錫市張華醫(yī)藥設(shè)備有限公司 浙江科美制藥機(jī)械有限公司 該機(jī)對(duì)較細(xì)的粉粒，凝塊后或二種以上的粉狀體，含有一定水份的物料均能混合。如對(duì)微量物相和的添加物也可起到混和效果(指添加量很少的配料混和)。 常州市邦華干燥設(shè)備有限公司 型強(qiáng)制攪拌混合機(jī)天津天士力集團(tuán)天士力數(shù)字化提取中試中心是國(guó)內(nèi)第一個(gè)數(shù)字化中藥提取和制劑中心。提取過程全自動(dòng)化控制，并利用百余種多元組合提取技術(shù)解決中藥單體、有效部位提取數(shù)據(jù)、有效成分在線檢測(cè)和監(jiān)控，確保了中藥質(zhì)量的穩(wěn)定可靠，同時(shí)也是融入和體現(xiàn)GEP標(biāo)準(zhǔn)的載體。 整套數(shù)字化提取中試系統(tǒng)采用模塊化設(shè)計(jì)安裝，完全由計(jì)算機(jī)

34、控制操作，根據(jù)中藥材成份性質(zhì)及采用的工藝，可方便在該套系統(tǒng)上進(jìn)行有條件的工藝步驟的自由組合，進(jìn)行工藝條件的優(yōu)化和整合，可形成數(shù)百上千種提取分離的產(chǎn)品工藝路線。產(chǎn)品可以是浸膏（粉）、有效部位和單體化合物。能夠靈活地選取與即時(shí)修改工藝參數(shù)，形成提取、分離過程可執(zhí)行的工藝路線，并實(shí)時(shí)監(jiān)控工藝的執(zhí)行過程，進(jìn)行質(zhì)量監(jiān)控。2.2.3.2中藥生產(chǎn)車間設(shè)計(jì)與中藥質(zhì)量控制制藥車間工程設(shè)計(jì)由工藝設(shè)計(jì)和非工藝設(shè)計(jì)（包括土建、設(shè)備、安裝、采暖通風(fēng)、電氣、自控、概預(yù)算、經(jīng)濟(jì)分析等）所組成。中藥提取車間工藝設(shè)計(jì)基本程序包括：工藝流程設(shè)計(jì)、物料衡算、能量衡算、設(shè)備選型及計(jì)算、車間布置設(shè)計(jì)、管道設(shè)計(jì)、非工藝條件設(shè)計(jì)、工藝部分

35、設(shè)計(jì)概算等。工藝流程設(shè)計(jì)設(shè)計(jì)的基本程序和方法一般包括生產(chǎn)工藝流程設(shè)計(jì)和試驗(yàn)流程設(shè)計(jì)，著眼于全流程的優(yōu)化。工程分析處理分解成單元確定操作參數(shù)（溫度、壓力、濃度等）、載能介質(zhì)的規(guī)格條件繪圖物料衡算設(shè)備選型優(yōu)化草圖繪制帶控制點(diǎn)的工藝流程圖具體工藝設(shè)計(jì)車間選址：盡量靠近廠區(qū)物流出入口。制劑工程設(shè)計(jì)：包括粉碎、提取、分離純化、蒸發(fā)、干燥等操作單元。投入產(chǎn)出比最大化。設(shè)備選型：盡量選用國(guó)外先進(jìn)、成熟、高效、節(jié)能、適用性強(qiáng)、自動(dòng)化程度高、勞動(dòng)強(qiáng)度小的密閉設(shè)備。設(shè)計(jì)車間工藝布局的基本出發(fā)點(diǎn)：A.依據(jù)主要產(chǎn)品的生產(chǎn)批件B.根據(jù)工藝、設(shè)備和產(chǎn)量等因素C.不同潔凈環(huán)境的有效隔離與保障，合理的人流、物流，除塵設(shè)施，門

36、的開閉方向，安全門的設(shè)置等。D.考慮企業(yè)未來發(fā)展，預(yù)留一定空間。某制藥廠的車間工藝流程圖陜西凱興中藥飲片有限公司布局圖 藥材30萬級(jí)潔凈區(qū)內(nèi)包材外包材風(fēng)選揀選清洗干燥炮炙過篩內(nèi)包外包成品 分選洗潤(rùn)切制粉碎過篩內(nèi)包內(nèi)包材檢測(cè)檢測(cè)檢測(cè)工. P 23. 工藝流程圖2.2.4 GLP與中藥質(zhì)量控制GLP（Good Laboratory Practice優(yōu)良實(shí)驗(yàn)室規(guī)范 ）：藥物非臨床研究質(zhì)量管理規(guī)范 。（0 xinyaokaifa）關(guān)于藥品非臨床研究中，就實(shí)驗(yàn)室實(shí)驗(yàn)研究從計(jì)劃、實(shí)驗(yàn)、監(jiān)督、記錄到實(shí)驗(yàn)報(bào)告等一系列管理而制定的法規(guī)性文件，涉及到實(shí)驗(yàn)室工作的所有方面。它主要是針對(duì)醫(yī)藥、農(nóng)藥、食品添加劑、化妝品

37、、獸藥等進(jìn)行的安全性評(píng)價(jià)實(shí)驗(yàn)而制定的規(guī)范。制定GLP的主要目的是嚴(yán)格控制化學(xué)品安全性評(píng)價(jià)試驗(yàn)的各個(gè)環(huán)節(jié)，即嚴(yán)格控制可能影響實(shí)驗(yàn)結(jié)果準(zhǔn)確性的各種主客觀因素，降低試驗(yàn)誤差，確保實(shí)驗(yàn)結(jié)果的真實(shí)性。 1973年，新西蘭最早提出GLP。我國(guó)新版GLP于2003年9月1日正式施行。2001年7月，我國(guó)目前唯一獲得批準(zhǔn)的國(guó)家級(jí)GLP中心在四川大學(xué)成立。2.2.5 GCP與中藥質(zhì)量控制GCP(Good Clinical Practice ）：藥品臨床試驗(yàn)管理規(guī)范 。藥物臨床試驗(yàn)質(zhì)量管理規(guī)范，是藥物臨床試驗(yàn)全過程的標(biāo)準(zhǔn)規(guī)定，包括方案設(shè)計(jì)、組織實(shí)施、監(jiān)查、稽查、記錄、分析總結(jié)和報(bào)告。其目的在于保證臨床試驗(yàn)過程的規(guī)范，結(jié)果科學(xué)可靠，保護(hù)受試者的權(quán)益并保障其安全。 1999年9月1日，國(guó)家藥品監(jiān)督管理局頒布、施行GCP。新版GCP于2003年9月1日起正式實(shí)施。2.2.6 GSP與中藥質(zhì)量控制GSP（Good Supplying Practice良好的藥品供應(yīng)規(guī)范 ）：藥品經(jīng)營(yíng)質(zhì)量管理規(guī)范 。（xiaoshoude）指在藥品流通過程中，針對(duì)計(jì)劃采購、購進(jìn)驗(yàn)收、儲(chǔ)存、銷售及售后服務(wù)等環(huán)節(jié)而制定的保證藥品符合質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的