新冠治療藥物的研發(fā)進(jìn)程及未來展望

1、瑞德西韋：唯一 FDA 批準(zhǔn)上市的治療藥物第一款獲得 EUA、唯一一款獲批上市藥物。瑞德西韋是一種核苷酸類似物，能代替腺嘌呤核苷酸參與 RNA 鏈的合成并抑制 RNA 依賴性 RNA聚合酶（RdRp），阻礙病毒的大量復(fù)制。2020 年 5 月 1 日，Remdesivir獲得了 FDA 緊急授權(quán)（EUA）用于 COVID-19 治療。吉利德于 2020 年 6 月公布了 III 期 SIMPLE 試驗(yàn)數(shù)據(jù)，與標(biāo)準(zhǔn)護(hù)理組相比，瑞德西韋 5 天治療組的患者在第 11 天獲得臨床改善的可能性高 65%。2020 年 10月 22 日，美國 FDA 正式批準(zhǔn) Remdesivir 作為第一個(gè) COVI

2、D-19 治療藥物上市。治療效果受質(zhì)疑，無更好藥物替代帶來可觀銷量。2020 年 1 月 31 日，新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志報(bào)道了美國首例新冠病毒確診患者在住院第 7 天接受了瑞德西韋靜脈輸注，其癥狀得到了迅速的改善，氧飽和度也恢復(fù)到了 94%96%，一時(shí)間瑞德西韋被視為“人民的希望”。但瑞德西韋之后的臨床表現(xiàn)卻沒有十分令人滿意，最終 WHO 在 2020 年 11 月基于多項(xiàng)試驗(yàn)數(shù)據(jù)發(fā)文表示：“尚無證據(jù)證明瑞德西韋可改善新冠病人存活率，不建議對(duì)住院患者使用”。盡管如此，由于沒有更好的替代，瑞德西韋依舊作為抗新冠藥物被廣泛使用，并為吉利德帶來十分可觀的銷售收入，其 2020 年銷售額 28.11 億美

3、元、2021H1 銷售額 22.85 億美元。真實(shí)世界效果顯著，肯定其療效。2021 年 6 月 21 日，吉利德科學(xué)發(fā)布了新聞，指出 Remdesivir 在真實(shí)世界中回顧性研究中顯示出降低住院 COVID-19 患者病死率的顯著效果。在 WMF 會(huì)議上，來自于 98,654 名患者的 3 項(xiàng)現(xiàn)實(shí)世界回顧性研究被揭曉。HealthVerit 研究指出 Remdesivir 可將病死率降低 23%（HR：0.77）；Premier 研究指出接受 Remdesivir 治療的患者 14 和 28 天病死率顯著降低；SIMPLE-Severe研究指出治療 28 天后患者病死率可降低 54%。這三項(xiàng)

4、實(shí)驗(yàn)肯定了 Remdesivir 在真實(shí)世界中的療效。圖表 1：瑞德西韋 EUA 后銷售額（百萬美元）圖表 2：瑞德西韋 Q2 表現(xiàn)來源：Gilead 財(cái)務(wù)報(bào)告，來源：Gilead 官網(wǎng) ，中和抗體：多款療法獲得緊急使用授權(quán)，III 期臨床持續(xù)推進(jìn)自 2020 年疫情以來，全球制藥企業(yè)積極布局新冠中和抗體的研發(fā)，對(duì)新冠患者的治療起到了關(guān)鍵的作用。目前進(jìn)度居前的療法主要有 4 款，均已獲得緊急使用授權(quán)（EUA），并處于臨床 III 期階段。其中再生元的 REGEN-COV2 已在日本獲批；禮來和君實(shí)的雙抗體療法雖然在美國暫停供應(yīng)，但是其對(duì) Delta 毒株仍有效，并在全球多地開展臨床試驗(yàn)；GSK

5、的 Sotrovimab 療效十分顯著于今年 5 月獲得 EUA；騰盛博藥國產(chǎn)雙抗體療法 BRII-196/BRII-198 全球 III 期入組完成，國內(nèi)II 期實(shí)驗(yàn)由鐘南山院士牽頭，并針對(duì)目前國內(nèi)多地的疫情提供藥物開展臨床救治。全球疫情反復(fù)，變異株 Delta 的傳播力增加導(dǎo)致感染人數(shù)進(jìn)一步上升，中和抗體的第一梯隊(duì)已經(jīng)進(jìn)入關(guān)鍵臨床階段，預(yù)計(jì)今年至明年初會(huì)陸續(xù)有產(chǎn)品獲批上市，為救治更多患者貢獻(xiàn)力量。REGEN-COV2 首款雞尾酒療法 （再生元/羅氏）第一款雙抗體雞尾酒療法，獲得緊急使用授權(quán)。REGEN-COV2 是由 2種單抗（casirivimab 和imdevimab）組成的一種雞尾酒

6、療法，2 種單抗分別針對(duì)新型冠狀病毒（SARS-CoV-2）棘突蛋白（S 蛋白）受體結(jié)合區(qū)域的 2 個(gè)獨(dú)立的、不重疊的位點(diǎn)，具有協(xié)同作用，可降低病毒變異逃逸的風(fēng)險(xiǎn)，并保護(hù)人群免受 S 蛋白發(fā)生突變的病毒變體的侵害。2020年 11 月，再生元宣布 REGEN-COV2（casirivimab + imdevimab）獲得 FDA 的緊急使用授權(quán)（EUA）。再生元稱該藥物 REGEN-COV2 是首個(gè)獲得 FDA 緊急使用授權(quán)的 COVID-19 抗體雞尾酒療法。圖表 3：REGEN-COV2 關(guān)鍵信息一覽來源：Regeneron 官網(wǎng)，III 期數(shù)據(jù)優(yōu)異，日本獲批。2021 年 5 月再生元更

7、新期其在高危門診非住院患者中進(jìn)行的 III 期試驗(yàn)數(shù)據(jù)，顯示 REGEN-COV（2400 MG 和 1200 MG IV 劑量）降低了 74%的住院或死亡風(fēng)險(xiǎn)，同時(shí)還縮短了癥狀持續(xù)時(shí)間。2021 年 7 月 20 日，羅氏（Roche）宣布，日本厚生勞動(dòng)?。∕HLW）已批準(zhǔn)抗體雞尾酒療法 Ronapreve（前稱：REGN-COV2），這標(biāo)志著Ronapreve 在全球范圍內(nèi)的首次監(jiān)管批準(zhǔn)。圖表 4：REGEN-COV III 期臨床數(shù)據(jù)（2021 年 5 月更新）終點(diǎn)組別安慰劑1.2g2.4g相對(duì)危險(xiǎn)度降低死亡數(shù)安全人群5/1843(0.3)1/827(0.1)1/1849(0.1)1.2

8、g:562.4g:80住院數(shù)mFAS 到第29日59/1341(4.4)6/736(0.8)17/1335(1.3)74來源：Regeneron 官網(wǎng)，Bamlanivimab + etesivimab 暫停供應(yīng)（禮來/君實(shí)）Bamlanivimab (LY-CoV555)是一種針對(duì)SARS-CoV-2 棘突蛋白的強(qiáng)效、中和性 IgG1 單克隆抗體，可以阻止病毒附著和進(jìn)入人體細(xì)胞，從而中 和病毒，潛在地預(yù)防和治療 COVID-19，源自于禮來與 AbCellera 的研 究合作。Etesevimab (JS016 或 LY-CoV016)是一款重組全人源單克隆 中和抗體，特異性結(jié)合 SARS-

9、CoV-2 表面刺突蛋白受體結(jié)構(gòu)域，并能有 效阻斷病毒與宿主細(xì)胞表面受體 ACE2 的結(jié)合，由君實(shí)生物和中國科學(xué) 院微生物研究所(IMCAS)在新冠疫情爆發(fā)之初共同開發(fā)，是中國首個(gè)進(jìn) 入臨床階段的中和抗體藥物。禮來與君實(shí)生物達(dá)成合作，政府采購 10 萬劑。2020 年 5 月，禮來從君實(shí)生物引進(jìn) etesevimab，獲得大中華區(qū)以外地區(qū)產(chǎn)品臨床開發(fā)、生產(chǎn)和商業(yè)化的獨(dú)占許可。禮來向君實(shí)生物支付 1000 萬美元首付款，并在每一個(gè)君實(shí)新冠抗體(單用或組合)實(shí)現(xiàn)規(guī)定的里程碑事件后，向公司支付最高 2.45 億美元的里程碑款，外加該產(chǎn)品 20%的銷售分成。2021 年 2月 26 日，美國政府已決定

10、采購至少 10 萬劑，協(xié)議金額為 2.1 億美元，相關(guān)用藥將在 2021 年 3 月 31 日之前交付。獲緊急使用授權(quán)（EUA），三期實(shí)驗(yàn)結(jié)果積極。2021 年 2 月 10 日，F(xiàn)DA批準(zhǔn)在研中和抗體藥物 etesevimab 1400mg 和 bamlanivimab 700mg雙抗體療法的緊急使用授權(quán)（EUA）。2021 年 3 月 10 日 etesevimab 和 bamlanivimab 雙抗體療法發(fā)布了第二項(xiàng) III 期臨床試驗(yàn)陽性結(jié)果， BLAZE-1 研究 III 期臨床試驗(yàn)的新數(shù)據(jù)，證明雙抗體療法將住院和死亡風(fēng)險(xiǎn)降低了 87%。圖表 5：BLAZE-1 研究 III 期臨床

11、試驗(yàn)的新數(shù)據(jù)（2021 年 3 月發(fā)布）來源：君實(shí)生物官網(wǎng)，變異毒株效果欠佳暫停供應(yīng)，對(duì) Alpha 及 Delta 仍有效。鑒于美國疾病控制與預(yù)防中心(CDC)監(jiān)測到新冠病毒變體 SARS-CoV-2 P.1/Gamma(首次在巴西發(fā)現(xiàn))和 B.1.351/Beta(首次在南非發(fā)現(xiàn))在美國的比例已經(jīng)超過 11%且呈上升趨勢(shì)，而用于評(píng)估病毒變體對(duì)特定單克隆抗體敏感性的體外分析結(jié)果表明，bamlanivimab 和 etesevimab 對(duì)這兩種變異的中和能力有限，因此美國政府相關(guān)部門于當(dāng)?shù)貢r(shí)間 2021 年 6 月 25 日宣布在美國暫停供應(yīng) bamlanivimab/etesevimab 雙

12、抗體療法直至另行通知。盡管如此，根據(jù) 2021 年 6 月刊登在國際權(quán)威學(xué)術(shù)期刊細(xì)胞(CELL)的一篇論文顯示，bamlanivimab/etesevimab 雙抗體療法針對(duì) Alpha 及 Delta 均有效。君實(shí)生物在公告中回應(yīng)，暫停供應(yīng)雙抗體療法并非撤回其在美國的緊急使用授權(quán)(EUA)，過去數(shù)月內(nèi)美國各地區(qū) SARS-CoV-2各突變類型所占比例變化較快，未來該療法仍有可能在美國恢復(fù)使用。Sotrovimab 療效顯著，試驗(yàn)數(shù)據(jù)優(yōu)異（GSK）獲 FDA 緊急使用授權(quán)。2021 年 5 月 26 日，美國 FDA 授予 COVID-19單抗藥物 sotrovimab 緊急使用授權(quán)（EUA）

13、，用于病毒檢測為陽性、有高風(fēng)險(xiǎn)發(fā)展為嚴(yán)重 COVID-19（包括住院和死亡）的輕度至中度成人和青少年（12 歲及以上，體重至少 40 公斤）患者。療效顯著提前終止三期。今年 3 月份，Vir 公司和葛蘭素史克聯(lián)合宣布，基于對(duì) sotrovimab（VIR-7831）積極的中期分析結(jié)果，獨(dú)立數(shù)據(jù)監(jiān)督委員會(huì)（IDMC）建議提前終止 sotrovimab 用于治療高風(fēng)險(xiǎn)COVID-19 患者的 III 期臨床試驗(yàn)。在這一臨床試驗(yàn)中，總計(jì) 583 名患者接受了 sotrovimab 單藥療法或安慰劑的治療。這些患者住院風(fēng)險(xiǎn)是平均水平的 3 倍，死亡風(fēng)險(xiǎn)是平均水平的 2 倍。而中期分析結(jié)果表明，在接受治

14、療后的 29 天里，sotrovimab 組患者的住院或死亡風(fēng)險(xiǎn)與對(duì)照組相比，降低 85%（p=0.002），療效顯著。圖表 6：COMET-ICE III 期輕中度成人患者的中期療效結(jié)果在輕中度COVID成年患者中的中期有效性分析數(shù)據(jù)索托維單抗安慰劑n=291n=292COVID-19 的進(jìn)展（住院超過 24 小時(shí)，因任何原因?qū)е碌募膊』蛩劳觯ǖ?29 天）比例(n, )3(1)21 (7)調(diào)整后相對(duì)風(fēng)險(xiǎn)減少85P值0.002由所有原因造成的死亡率(至第 29 天)比例 (n, )01 (1 )來源：GSK 官網(wǎng)，對(duì)變異毒株仍有效，“廣譜”輕中度治療潛力。Sotrovimab 是一種具有雙

15、重作用的新型冠狀病毒（SARS-CoV-2）單克隆抗體。它與刺突蛋白的抗體結(jié)合域（RBD）上一個(gè)高度保守的表位結(jié)合，不但具有中和 SARS-CoV-1 的活性，還表現(xiàn)出中和新冠病毒和其它多種冠狀病毒的能力。這意味著它可能覆蓋所有相關(guān)冠狀病毒家族，即使新冠病毒繼續(xù)演變，Sotrovimab 仍有中和活性。外數(shù)據(jù)表明，sotrovimab 對(duì)表達(dá)以下COVID-19 變異中發(fā)現(xiàn)的刺突蛋白替代(s)保持活性。圖表 7：sotrovimab 中和變異毒株刺突蛋白的活性（體外數(shù)據(jù)）Lineage With Spike Protein SubstitutionKey Substitutions Teste

16、dFold Reduction in Susceptibility (Pseudotyped VLP)Fold Reduction in Susceptibility (Authentic Virus)B.1.1.7 (UK origin)N501YNo changebNo changebB.1.351 (South Africa origin)K417N + E484K + N501YNo changebNo changebP.1 (Brazil origin)K417T + E484K + N501YNo changebNo changebB.1.427/B.1.429 (Californ

17、ia origin)L452RNo changebnddB.1.526 (New York origin)cE484KNo changebnddB.1.617 (India origin)L452R + E484QNo changebnddNo change: 5-fold reduction in susceptibility. nd:Not determined.來源：GSK 官網(wǎng)，BRII-196 & BRII-198 推進(jìn)三期臨床（騰盛博藥）產(chǎn)學(xué)醫(yī)聯(lián)手研發(fā)，對(duì)變異株有活性。2020 年初，騰盛博藥攜手清華大學(xué)和深圳市第三人民醫(yī)院共同成立騰盛華創(chuàng)，以開發(fā)從新型冠狀病毒肺炎（COVID-1

18、9）恢復(fù)期患者中獲得的非競爭性 SARS-CoV-2 中和抗體BRII-196 和 BRII-198。這兩種抗體 BRII-196 和 BRII-198 針對(duì)非競爭性的新冠病毒刺突蛋白的受體結(jié)合區(qū)（RBD）中不同抗原表位，組成“雞尾酒“或聯(lián)合療法，目標(biāo)是保持目前已出現(xiàn)和未來可能出現(xiàn)的變異株的治療效果，以及預(yù)防耐藥病毒的產(chǎn)生及選擇。近期的臨床前研究顯示，這一“雞尾酒”聯(lián)合療法保持了對(duì)目前全球出現(xiàn)的主要 SARS-CoV-2 變異株的中和活性，包括“阿爾法”()、“貝塔”() 和“伽馬”()。美國進(jìn)入 III 期臨床，中國進(jìn)入 II 期臨床。2021 年 4 月 29 日，公司宣布BRII-196

19、 和BRII-198 聯(lián)合療法符合預(yù)先設(shè)定的安全性和有效性標(biāo)準(zhǔn)，將按照獨(dú)立專家組成的DSMB 的建議繼續(xù)進(jìn)行ACTIV-2 的 III 期試驗(yàn)，8月 5 日，公司宣布ACTIV-2 研究已在美國、巴西、南非、墨西哥和阿根廷的研究中心完成 846 位受試者的入組工作。同時(shí)，BRII-196/BRII-198聯(lián)合療法在中國的二期臨床試驗(yàn)（NCT04787211）正在進(jìn)行，并由鐘南山院士牽頭。針對(duì)中國近期出現(xiàn)的由“德爾塔”（Delta）變異株引起的新冠病例，騰盛博藥已與中國政府機(jī)構(gòu)和醫(yī)院開展合作，向廣州、深圳、瑞麗、昆明、南京以及揚(yáng)州提供 BRII-196/BRII-198 開展臨床救治?？诜匦?/p>

20、：4 款藥物進(jìn)入 III 期，亟待落地疫情反復(fù)，缺乏簡便治療手段，新型冠狀病毒肺炎（COVID-19）疫情自 2019 年底爆發(fā)以來，仍在全球范圍內(nèi)蔓延，并多次反復(fù)，截至目前，全球已累計(jì)報(bào)告逾2.0 億例COVID-19 確診病例，逾425 萬名患者死亡。由于全球疫苗接種的節(jié)奏差異和防控措施的不同導(dǎo)致全球群體免疫的難度加大。同時(shí)隨著病毒的變異，出現(xiàn)了 Delta 這樣的傳播性極強(qiáng)的病毒，在短短幾個(gè)月內(nèi)迅速傳播成為全球主要流行毒株，使得全球防疫工作面臨更加嚴(yán)峻的挑戰(zhàn)。目前針對(duì)COVID-19 的治療，盡管有雞尾酒抗體療法獲得EUA 批準(zhǔn)，但是抗體藥物注射對(duì)醫(yī)護(hù)條件要求高，可及性較差，保存運(yùn)輸困難

21、，因此尋找更安全有效便利的治療方案非常迫切。圖表 8：全球流行毒株類型（2021 年 4 月 19 日）圖表 9：全球流行毒株類型（2021 年 7 月 26 日）來源：Our World in Data，來源：Our World in Data，圖表 10：全球每周新冠確診人數(shù)變化（每百萬人）來源：Our World in Data，口服藥物或可補(bǔ)全疫情防治拼圖?；仡櫚倌炅鞲校?918-2020）歷史，真正讓人類社會(huì)免于流感影響的手段是流感疫苗+口服特效藥的防+治組合，尤其是口服抗流感藥物（奧司他韋等）的出現(xiàn)，讓人們?cè)诟腥玖鞲胁《竞?，只需自行服藥、簡單防護(hù)即可保持正常的社會(huì)活動(dòng)。對(duì)于新冠防治

22、，新冠疫苗+口服抗新冠藥也是更優(yōu)的選擇，口服藥物可用于暴露前或暴露后預(yù)防，減少病毒/感染潛在傳播，對(duì)免疫應(yīng)答缺乏的患者進(jìn)行治療，同時(shí)更方便、社會(huì)成本更低，目前，全球有多款小分子抗病毒候選藥物處于臨床研究階段，進(jìn)度的靠前的主要有巴瑞替尼、普克魯胺、莫匹維爾、AT-527 四款藥物。圖表 11：更優(yōu)的口服新冠治療藥物優(yōu)勢(shì)及特點(diǎn)來源：Atea 官網(wǎng)，JAK 抑制劑巴瑞替尼擴(kuò)大EUA，允許單藥使用 （禮來/Incyte）JAK 抑制劑老藥新用，阻斷病毒進(jìn)入細(xì)胞。Olumiant 的活性藥物成分為 baricitinib（巴瑞替尼），該藥是一種每日口服一次的選擇性、可逆性 JAK1 和 JAK2 抑制劑

23、。此前在美國獲批用于治療中度至重度類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎（RA）和特應(yīng)性皮炎成人患者。疫情期間，英國人工智能公司 BenevolentAI 通過其研發(fā)的 AI 平臺(tái)檢索海量科學(xué)文獻(xiàn)，發(fā)現(xiàn)巴瑞替尼或可用于治療新冠。在作用機(jī)理上，巴瑞替尼并不直接殺滅病毒，而是控制病毒對(duì)細(xì)胞的入侵，以及緩解病程后端的炎癥。擴(kuò)大 EUA 范圍，從聯(lián)合瑞德西韋到單藥使用。2020 年 11 月，Olumiant聯(lián)合Veklury（瑞德西韋）用于治療 COVID-19 獲得 FDA 緊急使用授權(quán)（EUA）。2021 年 7 月 29 日，禮來與合作伙伴 Incyte 聯(lián)合宣布，F(xiàn)DA已擴(kuò)大了口服的緊急使用授權(quán)（EUA），允許聯(lián)用

24、或不聯(lián)用瑞德西韋（remdesivir）進(jìn)行治療，而 EUA 此前僅限于與瑞德西韋聯(lián)合使用。此項(xiàng)范圍的擴(kuò)大基于治療住院 COVID-19 患者 3 期 COV-BARRIER（NCT04421027）研究的數(shù)據(jù)。該研究結(jié)果于今年 4 月公布，數(shù)據(jù)顯示：到第 28 天，雖然研究沒有達(dá)到主要終點(diǎn)，但與安慰劑+標(biāo)準(zhǔn)護(hù)理（SoC，包括皮質(zhì)類固醇和瑞德西韋）相比，Olumiant+標(biāo)準(zhǔn)護(hù)理將死亡風(fēng)險(xiǎn)降低了 39%（p=0.0018）。AR 拮抗劑普克魯胺（開拓藥業(yè)）開拓藥業(yè)研發(fā)，AR 抑制劑阻斷病毒進(jìn)入細(xì)胞。普克魯胺是開拓藥業(yè)自主研發(fā)的新一代雄激素受體（AR）拮抗劑，可用于腫瘤和非腫瘤 AR 相關(guān)疾病的

25、治療。在新冠疫情期間，開拓藥業(yè)的研究人員發(fā)現(xiàn)，該產(chǎn)品不僅能阻斷 AR 信號(hào)，還可降低新冠病毒進(jìn)入宿主細(xì)胞的兩個(gè)關(guān)鍵蛋白（ACE2 和 TMPRSS2）的表達(dá)，開拓藥業(yè)由此開始挖掘普克魯胺作為新冠治療藥物的潛力。圖表 12：AR 拮抗劑調(diào)控 SARS-CoV-2 感染的信號(hào)通路來源：公司官網(wǎng)，數(shù)據(jù)優(yōu)異，全球三期臨床進(jìn)行中，巴拉圭獲得 EUA 授權(quán)。3 月 10 日，開拓藥業(yè)公布普克魯胺治療 COVID-19 重癥患者的初步臨床研究結(jié)果。該研究于第 14 天達(dá)到主要終點(diǎn)，研究結(jié)果顯示，普克魯胺可降低患者死亡風(fēng)險(xiǎn)達(dá) 92%（3.7%vs 47.6%）并縮短住院時(shí)間達(dá) 9 天（住院時(shí)間中位值：5 天

26、vs 14 天）。最新的更新臨床結(jié)果顯示，14 天康復(fù)出院率增加 128%，28 天死亡風(fēng)險(xiǎn)降低 78%，入組至康復(fù)出院中位時(shí)間縮短 5天。5 月 18 日，開拓藥業(yè)發(fā)布公告，F(xiàn)DA 已同意普克魯胺用于治療住院新冠(COVID-19)患者的 III 期臨床試驗(yàn)，該試驗(yàn)將同時(shí)招募男女性患者。這是開拓藥業(yè)繼普克魯胺用于治療輕中癥 COVID-19 患者的 III 期臨床試驗(yàn)之后第 2 個(gè)獲得 FDA 同意的關(guān)鍵性全球多中心 III 期臨床試驗(yàn)。同時(shí)，F(xiàn)DA 亦已同意在輕中癥COVID-19 III 期臨床試驗(yàn)中拓展納入女性患者。2021 年 7 月 16 日，開拓藥業(yè)宣布，巴拉圭國家公共衛(wèi)生和社會(huì)

27、福利部(MSPBS)于近期正式授予普克魯胺緊急使用授權(quán)(EUA)，用于新冠住院患者的治療。這是普克魯安的首個(gè)緊急使用授權(quán)(EUA)。圖表 13：普克魯胺治療巴西臨床試驗(yàn)結(jié)果（NCT04728802）14天結(jié)果第28天結(jié)果普克魯胺組 (n=317)安慰劑組 (n=328)普克魯胺組 (n=317)安慰劑組 (n=328)COVID-19癥狀評(píng)分17康復(fù)出院率人數(shù)(百分比)271 (85.5)155 (47.3)康復(fù)出院率人數(shù)(百分比)258 (81.4)117 (35.7)死亡率人數(shù)(百分比)35 (11.0)162(49.4)2女性109(82.0)51(34.9)入組至康復(fù)出院天數(shù)510男性

28、149 (81.0)66 (36.3)備注：5 月更新數(shù)據(jù)來源：開拓藥業(yè)公司官網(wǎng)，圖表 14：普克魯胺治療 COVID-19 開展多個(gè)全球 III 期臨床來源：公司官網(wǎng)，與復(fù)星醫(yī)藥達(dá)成商業(yè)化合作協(xié)議。2021 年 7 月 15 日，開拓藥業(yè)宣布與復(fù)星醫(yī)藥達(dá)成商業(yè)化合作協(xié)議。復(fù)星醫(yī)藥將獲得普克魯胺在在印度和 28個(gè)非洲國家的獨(dú)家注冊(cè)和商業(yè)化銷售權(quán)益，并就此支付開拓藥業(yè)不超過人民幣 5.6 億元款項(xiàng)，包含首付款、開發(fā)里程碑約人民幣 1.1 億元以及商業(yè)化里程碑不超過人民幣 4.5 億元。此外，開拓藥業(yè)將基于普克魯胺在合作區(qū)域內(nèi)的未來凈銷售額，分級(jí)收取不低于利潤總額的 50%作為銷售提成。Molnu

29、piravir 針對(duì)院外患者 III 期臨床正在開展（默沙東）莫匹維爾 Molnupiravir （EIDD-2801/MK-4482）是一種在研的口服核糖核苷類似物，可抑制包括 SARS-CoV-2 在內(nèi)的多種 RNA 病毒的復(fù)制。 Molnupiravir 已被證明針對(duì)多個(gè)新冠病毒分型，SARS 和 MERS 的預(yù)防、治療及阻止病毒傳播都具有積極效果。最初由美國埃默里大學(xué)研究人員發(fā)現(xiàn)，后被美國公司Ridgeback Biotherapeuctics 收購。默沙東后與 Ridgeback 達(dá)成協(xié)議，合作推進(jìn) Molnupiravir 的研發(fā)。印度顯示出積極療效，目前仍處于三期臨床。一項(xiàng) Op

30、timus Pharma 公司開展的印度臨床 III 期試驗(yàn)中期分析結(jié)果顯示，對(duì) 353 名患者進(jìn)行數(shù)據(jù)分析，療程 5 天，觀察時(shí)長 28 天，Molnupiravir 使得 78.3%的輕癥患者核酸轉(zhuǎn)陰，而標(biāo)準(zhǔn)治療僅能達(dá)到 48.4%。默沙東官方公布的實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)分析顯示，中期數(shù)據(jù)分析院內(nèi)患者無顯著獲益因此停止了實(shí)驗(yàn)，評(píng)估院外患者治療的 III 期實(shí)驗(yàn)（MOVe-OUT 研究）繼續(xù)進(jìn)行。默沙東目前預(yù)計(jì)，如果 MOV-OUT 的結(jié)果良好，Molnupiravir 最早可能在 2021 年下半年提交緊急使用授權(quán)的申請(qǐng)。12 億美元采購意向達(dá)成。2021 年 6 月 9 日，默沙東宣布和美國政府達(dá)成新

31、冠特效藥 Molnupiravir 采購意向協(xié)議，一旦未來 Molnupiravir 通過 FDA 的 EUA 批準(zhǔn)，美國政府將采購 12 億美元、折合 170 萬人份的產(chǎn)品，美國定價(jià)約為 705 美元/人。圖表 15：默沙東聯(lián)合 Ridgeback Bio 開發(fā) Molnupiravir，推進(jìn)門診患者 III 期臨床實(shí)驗(yàn)來源：公司官網(wǎng)，AT-527 初步數(shù)據(jù)積極（羅氏）II 期數(shù)據(jù)結(jié)果積極，證明對(duì)于 COVID19 有療效。AT-527（RO7496998）是由Roche 與Atea 公司聯(lián)合研發(fā)的一種高效抑制RNA 聚合酶的口服藥物，靶向高度保守的基因，目前正作為治療COVID-19 患者的潛在高效藥物在評(píng)估中。2021 年 6 月 30 日