艾曲波帕：一種口服的血小板生成素受體激動(dòng)劑-用于特發(fā)性血小板減少性紫癜的治療

1、精選優(yōu)質(zhì)文檔-傾情為你奉上精選優(yōu)質(zhì)文檔-傾情為你奉上專心-專注-專業(yè)專心-專注-專業(yè)精選優(yōu)質(zhì)文檔-傾情為你奉上專心-專注-專業(yè)艾曲波帕：一種口服的血小板生成素受體激動(dòng)劑，用于特發(fā)性血小板減少性紫癜的治療第1頁(yè)摘要：背景：特發(fā)性血小板減少性紫癜（ITP）是一種比較少見(jiàn)的后天免疫性疾病，其特點(diǎn)是血小板生成降低或者對(duì)血小板破壞增加，從而降低血小板數(shù)量和增加出血的風(fēng)險(xiǎn)。免疫調(diào)節(jié)劑已經(jīng)被使用于治療;然而，最近開(kāi)發(fā)出一類新型血小板生成素類似物。艾曲波帕被批準(zhǔn)用于慢性ITP患者，而傳統(tǒng)的免疫調(diào)節(jié)劑初始治療或脾切除術(shù)對(duì)于這類患者的治療均失敗。目的：這篇論述的目的是總結(jié)艾曲波帕的藥理學(xué)，藥動(dòng)學(xué)性質(zhì)，有效性，和耐

2、受性，并評(píng)價(jià)這種藥物被批準(zhǔn)的以及研究性用途。方法：臨床試驗(yàn)科克倫中心注冊(cè)的搜索和使用實(shí)施艾曲波帕條款或SB-GR。此外，還有1980年1月至2011年1月間用英文發(fā)表的，并被收錄于在PubMed文獻(xiàn)服務(wù)檢索系統(tǒng) 和Cochrane系統(tǒng)評(píng)價(jià)數(shù)據(jù)庫(kù)的所有綜述和臨床前及臨床研究文獻(xiàn)。結(jié)果：共找到153篇出版物和13個(gè)臨床試驗(yàn);其中14篇出版物被排除在外，因?yàn)槠洳皇怯糜⑽陌l(fā)表的。期臨床試驗(yàn)，114例ITP患者，隨機(jī)分為兩組2：1，分別給予艾曲波帕50毫克或安慰劑，給藥后43天，艾曲波帕組較安慰劑組患者具有顯著更大比例的響應(yīng)(59比16，比值比OR為9.61;95CI

3、，3.31-27.86; P 0.0001）。第八天，艾曲波帕組的基線血小板平均百分比變化是安慰劑組的2倍，而在整個(gè)剩余治療周期艾曲波帕組也持續(xù)是安慰劑組幾倍高。另一個(gè)III期臨床試驗(yàn)，評(píng)估艾曲波帕的有效性和安全性對(duì)比6個(gè)月以上安慰劑。艾曲波帕組響應(yīng)（定義為50-400109血小板數(shù)/ L）的幾率，比安慰劑組高8倍（95CI：3.59-18.73; P0.0001）。骨髓纖維化肝臟毒性是最嚴(yán)重的不良影響，而惡心和嘔吐則是最常見(jiàn)的。艾曲波帕對(duì)于感染丙型肝炎，化療，急性白血病和骨髓增生異常，引起的繼發(fā)血小板減少的治療作用也正在被評(píng)價(jià)。結(jié)論：艾曲波帕在提高慢性ITP患者血小板數(shù)量，具有良好的耐受性和

4、有效性。(Clin Ther. 2011;33:15601576) 2011 Elsevier HS Journals, Inc. All rights reserved.關(guān)鍵詞：艾曲波帕 ITP引言：特發(fā)性血小板減少性紫癜（ITP）是一種獲得性自身免疫性疾病，其特點(diǎn)是由于針對(duì)巨核細(xì)胞前體或血小板的自身抗體的形成，血小板生成降低或?qū)ρ“迤茐脑黾?，這將導(dǎo)致血小板數(shù)量降低和出血增加的風(fēng)險(xiǎn)。ITP的發(fā)病率大約為9.5每10萬(wàn)人每年，其中約一半以上發(fā)生在兒童。ITP可被分為原發(fā)性、其它潛在疾病的繼發(fā)性，也可被分為急性（3個(gè)月），持續(xù)性（3-12個(gè)月）和慢性（12個(gè)月）。成人ITP患者通常具有起病隱襲

5、，有一個(gè)長(zhǎng)期的過(guò)程，而兒童ITP患者具有典型的突發(fā)性，通常伴隨著急性感染性疾病，短暫的，且至少70的兒童能夠自發(fā)消退。雖然無(wú)任何明顯起因的外周血小板數(shù)9）肝損傷患者AUC0平均增加41，93和80，而患有輕度（CrCl50-80毫升/分鐘），中度（30-49毫升/分鐘），或重度（30毫升/分鐘）腎功能障礙的患者則比健康受試者平均下降32，36，60。肝病患者增加的艾曲波帕暴露量，可能是由于肝臟代謝的減少。肝合成血漿白蛋白的減少可能會(huì)增加游離艾曲波帕濃度，進(jìn)一步增加了藥物毒性風(fēng)險(xiǎn)。這樣，劑量減少為肝臟受損的患者理性治療的需要。與此相反，在腎臟疾病患者艾曲波帕血漿暴露量降低則是蛋白質(zhì)驅(qū)替機(jī)理，尿毒

6、癥條件下酸性藥物艾曲波帕從血漿蛋白結(jié)合位點(diǎn)被置換。在這種情況下，不管下降的總血漿水平游離藥物濃度不會(huì)有任何改變，所以并沒(méi)有調(diào)整劑量的必要。然而，人們應(yīng)該小心選擇這些特殊患者初始治療劑量，因?yàn)橛懈逷K變異及兩者之間艾曲波帕暴露量的重疊，其用途通過(guò)伴隨用藥和小樣本分層進(jìn)一步復(fù)雜化。第6頁(yè)鑒于這些研究結(jié)果，起始劑量50毫克每天1次被推薦用于所有成年患者除東亞血統(tǒng)及那些有中度至重度肝損害（Child-Pugh評(píng)分7），每天對(duì)他們來(lái)說(shuō)建議25毫克一次。模型擬合還支持雙周劑量調(diào)整時(shí)間表，朝目標(biāo)血小板水平滴定艾曲波帕劑量。藥物相互作用食物和抗酸劑對(duì)艾曲波帕吸收的影響總結(jié)了兩個(gè)單劑量，開(kāi)放標(biāo)記，隨機(jī)序列，艾曲

7、波帕-食品和艾曲波帕-抗酸劑相互作用的交叉研究。在一個(gè)研究中，對(duì)18名食用高脂肪高鈣早餐健康男性受試者給予50毫克艾曲波帕，AUC0 降低到59（幾何均值比GMR=0.41; 90CI，0.36-0.46），Cmax降低到65（GMR=0.35;90CI，0.30-0.41）。在整個(gè)治療t1/2和tmax并沒(méi)有任何不同。在另一項(xiàng)研究中，有26個(gè)受試者（14男，12女），艾曲波帕在高脂肪，低鈣膳食1小時(shí)前或者食后立即給藥，AUC0和Cmax沒(méi)有顯著改變。因此，是鈣而不是脂肪含量影響艾曲波帕的生物利用度。當(dāng)與含有氫氧化鋁（1524mg）和碳酸鎂（1425mg）的30mL液體聯(lián)合用藥時(shí)，艾曲波帕AU

8、C0和的的Cmax降到70以下（GMR=0.30;90CI，AUC0為0.24-0.36，Cmax為0.24-0.38）。艾曲波帕同時(shí)合并抗酸劑給藥的吸收與其biphenylhydrazone結(jié)構(gòu)一致，其會(huì)與多價(jià)陽(yáng)離子如鋅，銅，鈣和鎂螯合。這樣，艾曲波帕給藥應(yīng)與食物一致，含鈣豐富的食物或含多價(jià)陽(yáng)離子如鐵，鈣，鋁，鎂，硒和鋅其他藥物和補(bǔ)品相隔至少4小時(shí)給藥。艾曲波帕一種酶誘導(dǎo)劑或抑制劑艾曲波帕是有機(jī)陰離子轉(zhuǎn)運(yùn)體OATP1B1的抑制劑。在健康志愿者的一項(xiàng)臨床研究，多次服用每日劑量艾曲波帕?xí)黾友獫{瑞舒伐他汀AUC0到55Cmax到103。當(dāng)與艾曲波帕共同給藥時(shí)，推薦減少瑞舒伐他汀劑量到50%。其他

9、OATP1B1底物如甲狀腺素，阿托伐他汀，辛伐他汀，纈沙坦或甲氨蝶呤，也同樣需要預(yù)防性的初始劑量減少。此外，體外研究表明艾曲波帕?xí)种贫嗄蜍斩姿崞咸烟侨┧徂D(zhuǎn)移酶（UGTs），如UGT1A1，UGT1A3，UGT1A4，UGT1A6，UGT1A9，UGT2B7和UGT2B15。然而，這種相互作用的臨床意義還沒(méi)有得到確證。詹金斯等人在24個(gè)健康男性中研究了艾曲波帕對(duì)細(xì)胞色素P450同工酶潛在的誘導(dǎo)或抑制作用。艾曲波帕75mg，每天1次，連續(xù)5天給藥，PK參數(shù)與咪達(dá)唑侖（探針CYP3A4），咖啡因（CYP1A2），氟比洛芬（CYP2C9），和奧美拉唑（CYP2C19）基線水平具有可比性。該臨床結(jié)果

10、與體外CYP抑制和誘導(dǎo)篩屑以及大鼠和狗的重復(fù)劑量研究的結(jié)果是一致的。盡管體外實(shí)驗(yàn)已經(jīng)證實(shí)了對(duì)CYP2C8抑制作用，但是臨床研究沒(méi)有評(píng)估艾曲波帕對(duì)人體細(xì)胞色素酶的影響，由于缺乏一個(gè)確證的CYP2C8探針。因此，雖然艾曲波帕對(duì)多數(shù)細(xì)胞色素P450酶來(lái)說(shuō)不是重要的誘導(dǎo)劑或抑制劑，但是還是應(yīng)謹(jǐn)慎考慮CYP2C8底物，如胺碘酮，紫杉醇，吡格列酮，和羅格列酮的起始和滴定劑量。艾曲波帕作為酶底物艾曲波帕是CYP1A2和CYP2C8的底物，而UGT1A1和UGT1A3負(fù)責(zé)艾曲波帕的葡萄糖醛酸化。它不是P-糖蛋白和OATP1B1的底物。艾曲波帕與酶的誘導(dǎo)劑或酶抑制劑合用時(shí)系統(tǒng)暴露量的臨床意義尚未被評(píng)估。經(jīng)驗(yàn)證明

11、與CYP1A2或CYP2C8抑制劑如環(huán)丙沙星，塞來(lái)考昔，吡格列酮，羅格列酮和他莫昔芬共同給藥當(dāng)減少艾曲波帕劑量，或據(jù)血小板反應(yīng)滴定艾曲波帕。第7頁(yè)臨床療效慢性復(fù)發(fā)或難治特發(fā)性血小板減少性紫癜艾曲波帕獲得了FDA的ITP孤兒藥資格。表I總結(jié)了在慢性復(fù)發(fā)性或難治ITP所有公布的有效性試驗(yàn)。一項(xiàng)隨機(jī)，雙盲，安慰劑對(duì)照的II期臨床試驗(yàn)在具至少6個(gè)月的ITP病史和血小板數(shù)30109 / L的117成人中評(píng)估了艾曲波帕的有效性和安全性，這些患者有至少1個(gè)標(biāo)準(zhǔn)ITP治療的復(fù)發(fā)性或難治性?；颊弑浑S機(jī)以1：1：1：1的比例分別給予安慰劑或艾曲波帕每日劑量30毫克，50毫克或75毫克，連續(xù)6個(gè)星期，直到血小板計(jì)數(shù)

12、超過(guò)200109 / L。整個(gè)試驗(yàn)允許伴行的維持免疫抑制療法，主要是皮質(zhì)類固醇激素，只要該劑量能穩(wěn)定至少1個(gè)月。通過(guò)基線水平血小板數(shù)，伴隨ITP藥物和脾切除術(shù)病史進(jìn)行隨機(jī)分層。主要終點(diǎn)是43天血小板數(shù)50 109/ L的患者百分比。次要終點(diǎn)包括安全性，耐受性以及出血事件的發(fā)生率和嚴(yán)重性。參加試驗(yàn)的患者的平均年齡為50歲;62為女性，79是白人。47患者有脾切除術(shù)史，32同時(shí)接受ITP治療，48血小板數(shù)5109 / L。在43天達(dá)目標(biāo)血小板響應(yīng)的安慰劑或艾曲波帕每日劑量30，50，75mg的患者分別有在11，28，70，81（P15109/L基線水平血小板數(shù)的患者似乎對(duì)艾曲波帕有更好地響應(yīng)（P分

13、別為0.093和0.042）。忽略病情輕重，世界衛(wèi)生組織評(píng)估安慰劑或艾曲波帕每日劑量30，50，75mg的患者出血的發(fā)生率分別為14，17，7和4（未提供P值）。該研究的結(jié)論，艾曲波帕治療復(fù)發(fā)性或難治性ITP患者，使其劑量依賴性血小板數(shù)增加和出血危險(xiǎn)下降。在隨后6個(gè)星期的III期臨床試驗(yàn)，即多中心，隨機(jī)，雙盲，安慰劑對(duì)照的試驗(yàn)，具類似基線特征114例患者2:1隨機(jī)分配，分別給予艾曲波帕50毫克或安慰劑，由脾切除術(shù)史，標(biāo)準(zhǔn)的ITP治療和基線血小板數(shù)隨機(jī)分層。主要終點(diǎn)是43天血小板數(shù)50109/ L的患者比例。血小板計(jì)數(shù)超過(guò)200109/L時(shí)終止艾曲波帕給藥。對(duì)于3周治療后的非應(yīng)者（血小板數(shù)501

14、09/ L），艾曲波帕劑量可以增加至75毫克。給藥后43天，艾曲波帕組較安慰劑組患者具有顯著更大比例的響應(yīng)(59比16，比值比OR為9.61;95CI，3.31-27.86; P 0.0001）。第八天，艾曲波帕組的基線血小板平均百分比變化是安慰劑組的2倍，而在整個(gè)剩余治療周期艾曲波帕組也持續(xù)是安慰劑組幾倍高。血小板數(shù)在停藥2周內(nèi)回到基線水平。46%的患者由于第3周對(duì)艾曲波帕組不充分應(yīng)答收，而升級(jí)其劑量為75mg。在這34名患者中，10（29）產(chǎn)生了應(yīng)答。響應(yīng)不被任何分層參數(shù)預(yù)測(cè)。艾曲波帕組較安慰劑組WHO24級(jí)出血發(fā)生率顯著降低（16比36; OR=0.49，95CI，0.26-0.89;P

15、=0.021）。第8頁(yè)第9頁(yè)另一項(xiàng)III期臨床，國(guó)際，隨機(jī)，雙盲，安慰劑對(duì)照試驗(yàn)（RAISE）用6個(gè)月評(píng)估了艾曲波帕的有效性和安全性。符合類似合格標(biāo)準(zhǔn)的患者被隨機(jī)分配2:1，分別給予艾曲波帕50毫克（n=135）和安慰劑（n=62），在最初6周每周進(jìn)行評(píng)價(jià)，之后每月進(jìn)行評(píng)價(jià)。如果3周后無(wú)應(yīng)答（血小板數(shù)50109/ L）艾曲波帕劑量增至75mg，如果血小板數(shù)超過(guò)200109/ L劑量降低到25毫克，在任何時(shí)候如果血小板數(shù)超過(guò)400109/ L 立即終止給藥?；颊哐“鍞?shù)至少連續(xù)2周100109/ L，則可以減少或停止隨之的治療。艾曲波帕組響應(yīng)（定義為50-400109血小板數(shù)/ L）的幾率，比安

16、慰劑組高8倍（95CI：3.59-18.73; P0.0001）。該應(yīng)答不受脾切除狀態(tài)，血小板基線水平和伴隨ITP治療影響。與安慰劑組相比，接受艾曲波帕的患者響應(yīng)達(dá)75或以上的比例更高（38vs7;OR=10.53; 95CI，3.48-31.91; P0.0001）。接受艾曲波帕的患者59%能夠停止或減少伴隨的ITP藥物的劑量，安慰劑組32（OR=10;95CI，1.24-7.75; P=0.02）。艾曲波帕組（18）較安慰劑組（40）需搶救治療的患者更少（OR=0.33;95CI，0.16-0.64; P=0.001）。給予艾曲波帕的患者，臨床顯著出血（WHO出血等級(jí)2-4）的可能性比安慰

17、劑組少65（OR=0.24;95CI，0.19-0.64; P=0.0008）。接受艾曲波帕的患者較安慰劑組，其與健康相關(guān)的生活質(zhì)量從基線水平提高更加顯著，主要由以下幾種因素評(píng)估，生理職能（OR=5.4;95CI，0.5-10.3; P=0.03），精力（ 3.9;95CI，0.1-7.7; P=0.045），情感職能（5.4;95CI，0.8-10.0; P = 0.02），心理總評(píng)分（2.1;95CI，0.2-4.0; P=0.03），和疲勞（1.5;95CI，0.5-2.5; P=0.004）。兩個(gè)上市后的開(kāi)放標(biāo)簽研究，試驗(yàn)了間歇或持續(xù)時(shí)間較長(zhǎng)艾曲波帕治療對(duì)血小板數(shù)改善。正在進(jìn)行的擴(kuò)展（

18、艾曲波帕延長(zhǎng)給藥）研究，在參與了以前的艾曲波帕試驗(yàn)并決定繼續(xù)與治療的患者中評(píng)估其臨床效益和延長(zhǎng)使用艾曲波帕的長(zhǎng)期安全性。4周的洗脫期后，血小板數(shù)30109/ L的患者的繼續(xù)服用伴隨的ITP藥物并開(kāi)始給予艾曲波帕50mg/天。艾曲波帕劑量在25至75mg的范圍調(diào)整，以使血小板數(shù)在50到200109/ L。到目前為止，評(píng)估的患者（n=299）平均治療時(shí)間204天（2-861天），整體響應(yīng)率86。在治療6個(gè)月或12個(gè)月的病人分別在治療時(shí)間的69和71具響應(yīng)（血小板數(shù)=50 x 109/ L和至少兩倍基線水平）。完成重復(fù)（成人ITP重復(fù)暴露艾曲波帕）試驗(yàn)，評(píng)價(jià)間歇給藥（3個(gè)周期）對(duì)艾曲波帕響應(yīng)的藥效特

19、性和耐用性影響。標(biāo)準(zhǔn)ITP療法失敗且血小板數(shù)基線水平為20到50109/ L的66名患者參加了試驗(yàn)?；颊呓邮?個(gè)周期的艾曲波帕間歇給藥，每個(gè)周期每日劑量50mg，至多6周，隨后是4周的治療結(jié)束期。在第1周期，80的患者有血小板響應(yīng)（定義為在43天，血小板數(shù)50109/ L且是基線水平的至少兩倍）。那些在周期1具響應(yīng)的患者，87在周期2或3也具響應(yīng)。艾曲波帕在兒童（1-17歲患有慢性難治或復(fù)發(fā)性ITP）的臨床研究目前正在招募。期多中心臨床試驗(yàn)，采用確定的年齡群和交叉設(shè)計(jì)，其中少數(shù)最大年齡組開(kāi)放式給予艾曲波帕評(píng)價(jià)安全性和PK，之后較大數(shù)量患者隨機(jī)分為艾曲波帕組或安慰劑組以評(píng)估在第8天到43天血小板

20、數(shù)至少1次50109/ L患者比例。只有在年齡較大人群沒(méi)有安全問(wèn)題出現(xiàn)時(shí)，才開(kāi)始在低年齡人群用藥。該研究預(yù)計(jì)在2012年9月結(jié)束。繼發(fā)于丙型肝炎病毒相關(guān)性肝硬化的血小板減少雖然艾曲波帕被美國(guó)FDA批準(zhǔn)只能治療慢性復(fù)發(fā)或難治的ITP，但已經(jīng)已經(jīng)審查了其對(duì)繼發(fā)性血小板減少癥的臨床療效。與慢性肝病或HCV感染相關(guān)的肝硬化患者，約13的被觀察到中度血小板減少（血小板數(shù)50-75109/L）。多種因素促成了血小板數(shù)量減少，其中包括脾血小板隔離癥，骨髓抑制，TPO活性降低，抗病毒干擾素療法。長(zhǎng)期HCV治療以聚乙二醇干擾素與利巴韋林的組合療法是為主，此療法禁用于經(jīng)常需要治療的血小板減少癥嚴(yán)重患者。第10頁(yè)多

21、中心，隨機(jī)，雙盲，安慰劑對(duì)照II期臨床試驗(yàn)，評(píng)估艾曲波帕在抗病毒治療開(kāi)始前，使HCV相關(guān)血小板減少患者血小板數(shù)正常化的療效。剛診斷患有慢性丙型肝炎病毒感染和血小板減少癥（血小板數(shù)26-94109/L平均55109/L）的74個(gè)患者，按1：1：1：1隨機(jī)分組，分別給予安慰劑或艾曲波帕每日劑量30，50，75mg,連續(xù)4周。經(jīng)過(guò)4周的血小板正?；缓缶涂梢蚤_(kāi)始抗病毒治療，如果血小板數(shù)70109/L則使用聚乙二醇干擾素-2a，若100109/L則使用聚乙二醇干擾素-2b，同時(shí)伴艾曲波帕或安慰劑繼續(xù)進(jìn)行另外12周的試驗(yàn)。若聚乙二醇干擾素-2a組血小板數(shù)降到低于50109/L，聚乙二醇干擾素-2b組血

22、小板數(shù)降到低于80109/L，則減少聚乙二醇化干擾素劑量到一半或終止給藥。血小板正?；委熎诮Y(jié)束，血小板數(shù)劑量依賴性增加，安慰劑組全部17例患者無(wú)一人達(dá)治療目標(biāo)（血小板數(shù)100109/L），而艾曲波帕30，50，75mg組患者達(dá)目標(biāo)的分別有75，79，95（P0.0001）。22的安慰劑組患者，71的艾曲波帕30mg組患者，74的艾曲波帕50mg組患者，91艾曲波帕75mg組患者開(kāi)始了抗病毒治療。30，50和75mg的艾曲波帕組分別有36，53，65%完成了為期12周的抗病毒治療，而安慰劑組只有6。該研究得出結(jié)論，即艾曲波帕有效增加丙型肝炎病毒肝硬化繼發(fā)血小板減少癥患者的血小板數(shù)，使得抗病毒治

23、療能及時(shí)啟動(dòng)和完成。兩項(xiàng)III期臨床試驗(yàn)，ENABLE1和ENABLE正在評(píng)估艾曲波帕使HCV相關(guān)血小板減少癥患者血小板數(shù)提高，以使抗病毒治療開(kāi)始和繼續(xù)的臨床療效。ENABLE1使用聚乙二醇干擾素-2a聯(lián)合利巴韋林，ENABLE2使用聚乙二醇干擾素-2b聯(lián)合利巴韋林作為抗病毒治療。這兩項(xiàng)試驗(yàn)計(jì)劃招收750例慢性丙型肝炎病毒感染患者，并預(yù)計(jì)在2011年末完成?；熕碌难“鍦p少癥 骨髓抑制是化療中最常見(jiàn)的劑量限制導(dǎo)致的毒性之一。雖然最近噬中性白血球減少癥和貧血癥用造血生長(zhǎng)因子進(jìn)行了很好的控制，重組白介素-11（奧普瑞白介素）仍是唯一一個(gè)FDA批準(zhǔn)的用于化療引起的血小板減少癥的藥物，然而，它的副

24、作用情況以及最小有效量限制了它的使用49?；熕碌难“鍦p少癥常常導(dǎo)致劑量的減少或者是治療的延誤。雖然臨床研究中，在用重組TPO進(jìn)行治療的晚期癌癥病人身上出現(xiàn)了大量的血小板響應(yīng)12,13，但是由于自抗體的發(fā)展，這些藥物的進(jìn)一步臨床研究被停止了。在183位成年病患中進(jìn)行了艾曲波帕的期研究，該研究是隨機(jī)、雙盲且多通道的，同時(shí)這些病人都患有晚期實(shí)體瘤而接受了紫杉醇和卡鉑的治療50。病人中患有非小細(xì)胞肺癌（62%）、卵巢癌（26%）、乳腺癌（4%）以及其他類型的癌癥（8%）被隨機(jī)按1:1:1:1分為安慰劑給藥艾曲波帕給藥組，在以21天為一個(gè)化療周期的2個(gè)周期內(nèi)，每周期的第211天分別給藥50、75、

25、100mg。符合條件的患者是不用化療且沒(méi)有血小板疾病病史的。重要的目標(biāo)是從兩個(gè)周期的第一天到血小板最低點(diǎn)時(shí)血小板數(shù)量的變化。試驗(yàn)沒(méi)有證明與安慰劑對(duì)比時(shí)劑量的變化對(duì)重要目標(biāo)的重大影響。試驗(yàn)是采用卡鉑或紫杉醇進(jìn)行化療，這樣并未導(dǎo)致嚴(yán)重的血小板減少癥，在整個(gè)研究階段中大部分病人的血小板數(shù)量在200109/L以上。盡管重要目標(biāo)結(jié)果不令人滿意，但與服用安慰劑的病人（P0.01）相比，三組服用艾曲波帕的病人在第二個(gè)周期中的血小板數(shù)量要更高一些。第11頁(yè) 我們正在進(jìn)行一項(xiàng)持續(xù)的、隨機(jī)、雙盲且安慰劑對(duì)照，并采用二段式、順序隊(duì)列的研究，以評(píng)價(jià)艾曲波帕對(duì)病人的安全性和有效性，這些病人都患有實(shí)體腫瘤，且接受了吉西他

26、濱或組合的吉西他濱聯(lián)合卡鉑或順鉑用藥。在劑量探索結(jié)束后會(huì)對(duì)艾曲波帕在臨床上使血小板數(shù)量回歸正常的重大益處進(jìn)行評(píng)價(jià)。該項(xiàng)研究預(yù)期于2013年九月完成。血小板減少癥繼發(fā)于急性髓系白血病和骨髓增生異常綜合征 艾曲波帕另一個(gè)潛在的臨床應(yīng)用就是血小板減少癥繼發(fā)于急性髓系白血病和骨髓增生異常綜合征（MDS）的治療。在常見(jiàn)的白血病或MDS病人中，嚴(yán)重的血小板減少癥常常會(huì)降低生存幾率，延誤治療，影響生活質(zhì)量。抑制免疫試劑或者血小板輸入治療通常是短期的，且效果也不令人十分滿意。此外，白血病或MDS常常與免疫系統(tǒng)損傷以及高感染風(fēng)險(xiǎn)一起出現(xiàn)， 再加上免疫抑制療法來(lái)增加血小板數(shù)量就很復(fù)雜。因此，非免疫抑制試劑如艾曲波

27、帕的運(yùn)用為傳統(tǒng)治療方法提供了選擇51,52。 在人身上使用艾曲波帕?xí)r白血病的刺激也是一個(gè)需要考慮的問(wèn)題。一些體內(nèi)調(diào)查已經(jīng)研究了艾曲波帕刺激白血病增長(zhǎng)的能力。Erickson-Miller等人證實(shí)，當(dāng)艾曲波帕擁有適合的生理學(xué)濃度時(shí)，會(huì)通過(guò)一種非獨(dú)立TPO受體、非細(xì)胞凋亡機(jī)制的方式抑制白血病細(xì)胞系的增生53。同樣的，Will等人發(fā)現(xiàn)，對(duì)患有急性髓性白血病和MDS的病人而言，0.1-30ug/mL的艾曲波帕能夠刺激巨噬祖細(xì)胞的發(fā)育而非惡性骨髓單核細(xì)胞54。一項(xiàng)體內(nèi)研究表明，0.1ug/mL的艾曲波帕能夠在不改變MDS病人和健康管理科目下的胚細(xì)胞和CD34+細(xì)胞的增殖和生存狀態(tài)，而提高巨噬細(xì)胞無(wú)形繁殖

28、的潛力55。而且，一個(gè)特殊案例被報(bào)道兩位患有慢性淋巴細(xì)胞白血病且進(jìn)行皮質(zhì)類固醇或利妥昔單抗和ITP同時(shí)治療的病人長(zhǎng)期進(jìn)行艾曲波帕的治療會(huì)出現(xiàn)持續(xù)響應(yīng)52。這些很有希望的臨床前期數(shù)據(jù)致使采用一個(gè)不斷進(jìn)行的雙盲、隨機(jī)、使用安慰劑進(jìn)行控制的臨床/期試驗(yàn)，以評(píng)價(jià)晚期MDS病人或MDS后期出現(xiàn)的二次極性髓性白血病病人使用艾曲波帕的安全性和耐用性。研究預(yù)期于2012年十月完成。不良反應(yīng)及警告 艾曲波帕適于每天口服一次，一次50mg且連續(xù)服用6個(gè)月。在之前臨床事例中觀察到的一般不良反應(yīng)和溫和不良反應(yīng)（國(guó)家癌癥研究所對(duì)不良反應(yīng)等級(jí)1或等級(jí)2的術(shù)語(yǔ)標(biāo)準(zhǔn)）總結(jié)于表2中。數(shù)據(jù)采集于所有50mg艾曲波帕給藥或在研究階

29、段二或階段三服用安慰劑的病人評(píng)價(jià)過(guò)程中。32、41、42不良反應(yīng)中除了惡心和嘔吐出現(xiàn)在艾曲波帕給藥組的次數(shù)高于安慰劑給藥組，其他不良反應(yīng)常常出現(xiàn)在艾曲波帕和安慰劑給藥組中。不良反應(yīng)發(fā)生的嚴(yán)重性和發(fā)生率并非劑量依賴的，且不需要減少劑量或者中止給藥。Cuker等人總結(jié)了在艾曲波帕臨床事例或臨床前期數(shù)據(jù)或作用機(jī)制的理論研究中出現(xiàn)的嚴(yán)重不良反應(yīng).56一位病人在ITP的第二階段中丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶和天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶水平急劇升高（等級(jí)4），最終因心肺失效而死，這導(dǎo)致了對(duì)肝毒性的注意。在剩下的所有服用艾曲波帕的病人中，還未觀察到等級(jí)3及以上的肝毒性現(xiàn)象，但等級(jí)1和等級(jí)2的肝檢查異常在服用艾曲波帕和安慰劑的病人中分別

30、占10%和8%。41在六個(gè)月的研究三期階段（RAISE）中，9（7%）位服用艾曲波帕的病人丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶水平比2位（3%）服用安慰劑病人丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶高。且為正常水平上限的三倍以上。42EXTEND研究的最新數(shù)據(jù)表明7%的病人在治療過(guò)程中會(huì)遭受肝毒性，大部分屬于等級(jí)2及以下，且發(fā)生在艾曲波帕給藥后8330天，平均持續(xù)時(shí)間為39天。56與肝毒性的警告一致，在治療的起初、劑量調(diào)整后每?jī)芍芤约敖o藥劑量穩(wěn)定后每個(gè)月應(yīng)對(duì)所有病人進(jìn)行血清肝酶和肝功能檢查。18對(duì)于由嚴(yán)重肝臟疾病的病人建議減少起始劑量至25mg（肝功能等級(jí)7）。第12頁(yè) 艾曲波帕的作用機(jī)制和嚙齒模型中的臨床前期數(shù)據(jù)顯示人體試驗(yàn)會(huì)存在骨髓纖維化的

31、風(fēng)險(xiǎn)。然而，骨髓網(wǎng)狀化的形成是緩慢而可逆的，膠原纖維化是不可逆的且更嚴(yán)重的，同時(shí)常常與血小球減少有關(guān)。雖然在艾曲波帕臨床事例中未進(jìn)行骨髓毒性常規(guī)檢查，117位服用艾曲波帕的病人中有19人在進(jìn)行治療13個(gè)月后接受了骨髓網(wǎng)狀化的檢查，其中7人顯示骨髓出現(xiàn)了網(wǎng)狀化（5人網(wǎng)狀化、2人膠原化）11,56。在EXTEND研究的期中分析中，在44位服用艾曲波帕進(jìn)行治療長(zhǎng)達(dá)1年的病人中有23位顯示一定程度的纖維化（20人網(wǎng)狀化、3人膠原化）。在這44位病人中未出現(xiàn)血球減少的報(bào)道56。然而，骨髓纖維化的嚴(yán)重性和發(fā)生率是比用ITP進(jìn)行治療的病人高很多，還是有限的數(shù)據(jù)顯示劑量的減少或中止基于的是不規(guī)范的活體組織切片

32、研究，這兩點(diǎn)還不是狠清楚。 由于艾曲波帕并未抑制血小板的破壞，因此在治療中止兩周后血小板數(shù)量一般就會(huì)回歸正常水平。然而，在臨床研究中，10%服用艾曲波帕的病人以及6%服用安慰劑的病人會(huì)出現(xiàn)反彈的血小板減少，這是一種短期的血小板癥狀惡化（在隨機(jī)給藥四周后血小板數(shù)量10109/L，低于正常水平），雖然這兩種病人癥狀不是很明顯17,18,56。這個(gè)機(jī)制還不清楚，但內(nèi)源性TPO的不斷消除以及TPO受體的下調(diào)可能是反彈的血小板減少癥狀的原因56。在EXTEND研究的期中分析中，35位病人退出治療，其中有3位出現(xiàn)了反彈的血小板減少癥狀，2位出現(xiàn)惡化出血癥狀，3位需要救援治療。在REPEAT研究中，66位病

33、人中有5位在治療周期中出現(xiàn)了反彈的血小板減少癥狀，3位出現(xiàn)惡化出血。由于反彈的血小板減少癥狀似乎與增加的滲血風(fēng)險(xiǎn)有關(guān)，在艾曲波帕中止給藥后的至少四周內(nèi)應(yīng)該每周進(jìn)行全部血球數(shù)包括血小板數(shù)量的評(píng)估，在治療中止時(shí)應(yīng)注意劑量緩慢減少，除非批準(zhǔn)了立即中止給藥。 不像第一代重組TPO，艾曲波帕并非著重于減小血小板激活的臨界值，在臨床上血小板激活證明是血栓形成的先兆57。在RAISE研究中，135位接受艾曲波帕治療的病人中有2位在治療過(guò)程中出現(xiàn)了血栓栓塞，其中一位是4級(jí)肺栓塞，另一位3級(jí)深靜脈血栓形成。這兩位病人自身都有風(fēng)險(xiǎn)因素，比如抽煙以及口服避孕藥42。至今為止，在EXTEND研究中共報(bào)道有7位病人出現(xiàn)

34、血栓栓塞，并且他們自身都有形成血栓的風(fēng)險(xiǎn)因素56。應(yīng)該注意，有血栓高風(fēng)險(xiǎn)的病人，如那些自身有心血管疾病或者是有靜脈血栓形成病史的人，已被排除在很多臨床研究之外。因此，艾曲波帕在這些人中的血栓形成風(fēng)險(xiǎn)還不十分清楚。應(yīng)該謹(jǐn)慎地逐漸加大到需要的劑量，以維持血小板數(shù)量50109/L，同時(shí)在治療過(guò)程中應(yīng)定期檢測(cè)血小板數(shù)量。 艾曲波帕似乎在嚙齒動(dòng)物研究中以劑量依賴和時(shí)間依賴的方式會(huì)導(dǎo)致白內(nèi)障。18,56。然而在臨床事例中這種影響還不是很顯著。在6個(gè)月的研究時(shí)段中，8%服用艾曲波帕的病人中白內(nèi)障出現(xiàn)發(fā)展或惡化，而在服用安慰劑且長(zhǎng)期伴隨服用皮質(zhì)類固醇作為標(biāo)準(zhǔn)治療方法的ITP病人中這個(gè)比例為10%。目前LENS

35、（艾曲波帕長(zhǎng)期觀察研究）正在對(duì)長(zhǎng)期服用艾曲波帕導(dǎo)致的視力影響和晶狀體變化進(jìn)行研究評(píng)價(jià)。只要白內(nèi)障風(fēng)險(xiǎn)一直存在，在治療方案的起初或者在艾曲波帕治療過(guò)程中應(yīng)建議至少每年一次對(duì)所有病人進(jìn)行眼科檢查。第13頁(yè) 一份包括36門健康學(xué)科且隨機(jī)、安慰劑/主動(dòng)控制的研究表明，與環(huán)丙沙星的主動(dòng)控制相比42,58，連續(xù)服用6天、每天服用4次、每次75mg的治療方法不會(huì)增加皮膚的光敏性。艾曲波帕對(duì)于心臟復(fù)極化的影響在一個(gè)包含87個(gè)健康志愿者且雙盲、安慰劑/主動(dòng)控制、交叉的研究中進(jìn)行了評(píng)價(jià)。59與進(jìn)行莫西沙星主動(dòng)控制（11.64ms;90%CI,9.64-13.64）后4h內(nèi)服用400mg艾曲波帕的病人相比，2h內(nèi)服

36、用50mg艾曲波帕（1.54ms;90%CI,0.47-3.55）或1h內(nèi)服用150mg艾曲波帕（2.29ms;90%CI,0.34-2.24）并未出現(xiàn)QT間期延長(zhǎng)。劑量和用法 艾曲波帕片劑為25mg和50mg，并且僅僅通過(guò)名叫Promacta Cares的限制性分配計(jì)劃來(lái)促進(jìn)已知的風(fēng)險(xiǎn)-利益決策和長(zhǎng)期不良反應(yīng)報(bào)道。開(kāi)處方者、藥房以及病人在分發(fā)艾曲波帕前要求根據(jù)程序進(jìn)行登記。由于不確定長(zhǎng)期用藥的風(fēng)險(xiǎn)和好處，目前艾曲波帕指出只能用于對(duì)皮質(zhì)類固醇和免疫球蛋白響應(yīng)不足的慢性ITP病人，而不能用于是血小板計(jì)數(shù)正常化或者替代輸血。對(duì)于大部分病人來(lái)說(shuō)，艾曲波帕的推薦起始劑量為每天50mg，然而對(duì)于東亞血統(tǒng)

37、或者有適度或嚴(yán)重肝損傷的病人來(lái)說(shuō)每天只能25mg。劑量應(yīng)調(diào)整至可維持血小板數(shù)量為50109/L，如果在每天最大給藥量75mg持續(xù)4周后血小板數(shù)量還未上升，或者出現(xiàn)了嚴(yán)重毒性反應(yīng)，在藥師的考慮下應(yīng)停止給藥。18雖然處方信息建議在空腹下服用艾曲波帕，但最近的數(shù)據(jù)顯示食品中的脂肪含量可能不會(huì)對(duì)艾曲波帕的吸收產(chǎn)生很大影響。39因此，應(yīng)不間斷地服用艾曲波帕，關(guān)于食物，當(dāng)服用富含鈣類或其他包含多價(jià)陽(yáng)離子如鐵、鈣、鋁、鎂、硒、和鋅的其他藥物和補(bǔ)充物質(zhì)后應(yīng)該等待至少4小時(shí)。藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)注意事項(xiàng) 25mg和50mg艾曲波帕片劑30天服用量的平均批發(fā)價(jià)分別為1980美元和3960美元。60由于艾曲波帕停止給藥后血小

38、板數(shù)量降低，在利妥昔單抗或者脾切除術(shù)等具有一定療效的治療方法失敗后，應(yīng)考慮將這種方法作為長(zhǎng)期維持藥物。雖然標(biāo)準(zhǔn)給藥方案年花費(fèi)高達(dá)47500美元，但是沒(méi)有一種藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)分析是確定的。討論第二代TPO受體激動(dòng)劑的發(fā)展和批準(zhǔn)是慢性ITP治療過(guò)程中的里程碑。羅米司亭和艾曲波帕這兩種藥物的治療地位很大程度上取決于治療目標(biāo)和病患因素的考慮。對(duì)于剛被確診為ITP的病人來(lái)說(shuō)，服用2-4周類固醇是首要的治療方法，這能夠快速減緩短期病癥并得到長(zhǎng)期的緩解。據(jù)報(bào)道，一個(gè)療程強(qiáng)的松的響應(yīng)率為60%-70%，而對(duì)響應(yīng)者來(lái)說(shuō)，10%-20%會(huì)獲得長(zhǎng)期的緩解。如果病人血小板持續(xù)減少，他們會(huì)被建議進(jìn)行脾切除術(shù)，通過(guò)這種治療，三

39、分之二的病人至少在五年內(nèi)獲得了持久的響應(yīng)且沒(méi)有進(jìn)行額外的治療。然而，脾切除術(shù)由于有術(shù)后并發(fā)癥和長(zhǎng)期越來(lái)越容易受感染的風(fēng)險(xiǎn)而被很多病人推遲進(jìn)行。利妥昔單抗是另外一種低毒、高響應(yīng)率以及有助于長(zhǎng)期緩解的治療方法。在使用利妥昔單抗進(jìn)行治療的病人中，60%有響應(yīng)，其中15%-20%的人獲得了持續(xù)的緩解（大于3-5年）。盡管有脾切除術(shù)和免疫抑制治療方法的存在，大約有10%的ITP病人血小板計(jì)數(shù)小于30109/L。對(duì)于這些病人，治療的目標(biāo)就變成了可接受和安全的血小板水平的長(zhǎng)期治療的維持。2號(hào)TPO受體激動(dòng)劑為慢性、易復(fù)發(fā)和頑固ITP病癥的治療給予了很大的希望。在不良反應(yīng)可接受的情況下有效地增加和維持了血小板

40、水平。艾曲波帕作用于與傳統(tǒng)治療方法不同的病理生理通道，它的治療成功幾率獨(dú)立于其他任何層理形式如先前的脾切除術(shù)或藥物治療，這為那些在傳統(tǒng)治療中失敗了的病人提供了一種重要的方法。對(duì)于這些病人，當(dāng)增加艾曲波帕的用量來(lái)必須不必要的毒性時(shí)，皮質(zhì)類固醇和利妥昔單抗的長(zhǎng)期使用應(yīng)逐漸減少或終止。然而，這樣的試劑應(yīng)該根據(jù)病人情況和醫(yī)生的指導(dǎo)作為附加的救援治療。第14頁(yè)對(duì)于將這些TPO受體激動(dòng)劑取代還是延遲標(biāo)準(zhǔn)二線治療還存在著爭(zhēng)議。最近，Kuter等人證明了對(duì)于ITP病人羅米司亭比標(biāo)準(zhǔn)治療效果更好63。生產(chǎn)商贊助進(jìn)行的52周研究顯示，與標(biāo)準(zhǔn)治療結(jié)果相比，羅米司亭在病人中的血小板響應(yīng)更多（OR=2.3;95%CI,2.0-2.6;P0.001），降低了治療失敗次數(shù)（OR=0.31;95%CI,0.15- 0.61;P0.001），延遲了脾切除術(shù)（OR=0.17;95%CI,0.08-0.35;P0.001），并能更好地提