安福定品知識(shí)課件

1、安福定氨磷汀(amifostine)唯一的放化療細(xì)胞保護(hù)劑背景1959年，美國(guó)Walter-Reed 陸軍研究所從4400多個(gè)化合物中篩選出的WR-2721(氨磷汀), 將氨磷汀作為核戰(zhàn)爭(zhēng)時(shí)軍人防核輻射藥進(jìn)行研究, 顯示了良好的核輻射防護(hù)作用和使用的安全性。由U.S. Bioscience開(kāi)發(fā)，ALZA/MedImmune公司1994年上市。8/20/20222Jifu Pharma Corporation背景1994年 歐洲上市。1995年 FDA正式批準(zhǔn) ALZA/MedImmune 氨磷汀上市, 用于卵巢癌順鉑化療腎毒性保護(hù)。1996年 FDA批準(zhǔn)用于非小細(xì)胞肺癌(NSCLC)順鉑化療腎

2、毒性保護(hù)。1999年 FDA批準(zhǔn)用于頭頸癌放療毒性保護(hù)。2001年 SFDA批準(zhǔn) 美羅銀河生化 阿米福汀 上市2004年 南京康海藥業(yè) 2005年 安福定(海南資福醫(yī)藥)8/20/20223Jifu Pharma Corporation氨磷汀化學(xué)結(jié)構(gòu)NH2-(CH2)3-NH-(CH2)2-S-PO3H23H2O結(jié)構(gòu)式:分子式:化學(xué)名稱(chēng):S-2-(3-氨丙基)胺乙基硫代磷酸三水合物8/20/20224Jifu Pharma Corporation作用機(jī)理8/20/20225Jifu Pharma Corporation自由基生理生化自由基: 在外層軌道中具有未配對(duì)電子的原子、原子團(tuán)或分子。OO

3、OOHOHHOH+入射光子反沖電子散射光子自由基與周?chē)肿臃磻?yīng)為鏈鎖級(jí)能放大。核苷類(lèi)自由基脂質(zhì)自由基蛋白質(zhì)自由基8/20/20226Jifu Pharma Corporation活性氧組分(ROS)次氯酸HOCl過(guò)氧化氮ONOO-氧化氮NO單態(tài)氧1O2過(guò)氧化氫H2O2過(guò)氧化自由基ROO氫氧自由基OH超氧自由基O2-8/20/20227Jifu Pharma Corporation放射生物學(xué)基礎(chǔ)中子、a粒子直接損傷DNA、細(xì)胞膜、微管X射線和射線間接損害, 1/3由反沖電子直接與靶分子作用, 2/3由反沖電子與水反應(yīng)產(chǎn)生自由基,后者損傷靶分子。氧效應(yīng): 氧參與射線對(duì)靶分子的損傷作用的敏感性。親電

4、子氧與自由基外層配對(duì)電子結(jié)合形成過(guò)氧化物，后者與周?chē)肿影l(fā)生不可逆損傷反應(yīng)。8/20/20228Jifu Pharma Corporation作用機(jī)理清除化療和放療產(chǎn)生的自由基高濃度的WR-1065能與化療藥品的活性代謝物結(jié)合而產(chǎn)生解毒作用；與DNA 和核蛋白結(jié)合，減少DNA和核小體降解，減少正常細(xì)胞凋亡；WR-1065減輕化療所致細(xì)胞毒性和突變。氨磷汀活性代謝產(chǎn)物WR-1065作用機(jī)制:8/20/20229Jifu Pharma Corporation組織特性導(dǎo)致WR-1065分布差異少多血管分布慢-被動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)快 易化擴(kuò)散WR-1065進(jìn)入組織低幔低低腫瘤組織高快高高正常組織WR-1065濃度

5、WR-1065生成PH值A(chǔ)LP含量和活性8/20/202210Jifu Pharma Corporation作用機(jī)理毛細(xì)血管壁上高堿性磷酸酶活性正常組織比腫瘤組織具有較高的pH值和較好的血管分布。在正常組織中WR-1065形成和進(jìn)入組織的速率比在腫瘤組織更快。氨磷汀及其代謝產(chǎn)物通過(guò)易化擴(kuò)散進(jìn)入正常組織，進(jìn)入腫瘤組織的方式則為被動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)。正常組織比腫瘤組織更快聚積WR-1065。正常組織和腫瘤組織中藥物濃度相差50-100倍，且在1小時(shí)內(nèi)兩者濃度保持10倍之差。8/20/202211Jifu Pharma Corporation氨磷汀的藥動(dòng)學(xué)氨磷汀在體內(nèi)快速地代謝為WR-1065, 平均清除半衰期

6、為1小時(shí)。WR-1065 Tmax=15分鐘。靜注氨磷汀740mg/m2或910mg/m2，氨磷汀在血漿中快速地被清除，其分布半衰期(t1/2)低血壓1%15%27%61%-低血壓頭頸癌 氨磷汀200mg/m2卵巢癌 氨磷汀910mg/m25%53%88%96%-惡心嘔吐惡心嘔吐每次輸注每個(gè)病人每次輸注每個(gè)病人8/20/202218Jifu Pharma Corporation臨床應(yīng)用-卵巢癌氨磷汀減輕環(huán)磷酰胺和鉑類(lèi)卵巢癌化療腎毒性30%13%*腎功能下降 CP氨磷汀+CP注：* p40%的比例下降代表腎功能損害。8/20/202219Jifu Pharma Corporation臨床應(yīng)用-卵

7、巢癌187例卵巢癌病人卡鉑-紫杉醇化療III期多中心隨機(jī)研究，病人隨機(jī)分配接受卡鉑(AUC 5 mg.min/ml) 和紫杉醇 (175 mg/m2) 加 (A組) 或不加(B組)氨磷汀(910 mg/m2)，21天一次，共6周期。兩組中位隨訪時(shí)間24月(范圍2-41個(gè)月)。7.2%3.7%*3-4級(jí)神經(jīng)毒性15.4%4.7%* 嚴(yán)重粘膜炎37.9%31.3%*3-4級(jí)中性粒細(xì)胞減少B組(n=94)A組(n=93)化療毒性氨磷汀保護(hù)卵巢癌病人卡鉑-紫杉醇化療所致血液毒性、神經(jīng)毒性和粘膜炎。8/20/202220Jifu Pharma Corporation臨床研究拓?fù)涮婵档蛣┝?1.25 mg

8、/m2 x 5 天), 氨磷汀(500 mg/m2/d, d1-5)預(yù)處理。105038%67%80發(fā)生率%3-4級(jí)中性粒細(xì)胞減少減少拓?fù)涮婵祴D科惡性腫瘤化療的血液毒性。 8/20/202221Jifu Pharma Corporation臨床應(yīng)用-非小細(xì)胞肺癌62例不能手術(shù)的非轉(zhuǎn)移性NSCLC病人，第1組胸部放療(總劑量69.6 Gy, 分 58 分量, 1.2 Gy bid 5d/wk), 加口服依托泊苷(50 mg bid，胸部放療前30 分鐘應(yīng)用，共10天, 第29天重復(fù))，順鉑 (50 mg/m2，iv，第1, 8, 29和36天)。第2組放化療方案相同，加氨磷汀 (500 mg i

9、v，20-30 min 每個(gè)治療周期前2天給予)，隨訪24-31月。16*35三/四級(jí)食道毒性(%)0*16*2組16391組嚴(yán)重肺炎(%)白細(xì)胞減少性發(fā)熱(%) *P=0.02; *P=0.04; *P=0.02氨磷汀減少NSCLC依托泊苷、順鉑化療和放療所致的急性食道、肺和血液毒性。8/20/202222Jifu Pharma Corporation臨床應(yīng)用-非小細(xì)胞肺癌38例未化療過(guò)的(NSCLC)病人隨機(jī)分兩組。A組: 單純化療。B組: 紫杉醇175 mg/m2和卡鉑AUC=6，加氨磷汀910 mg/m2?？偣不?個(gè)周期。10.5*42.1%*9.6%B組47.4%94.7%16.6

10、%A組2級(jí)感覺(jué)運(yùn)動(dòng)損傷(6周期化療結(jié)束)1或2級(jí)感覺(jué)異常3-4級(jí)白細(xì)胞減少*p=0.018, *p=0.029氨磷汀顯著減少或減輕紫杉醇-卡鉑化療的神經(jīng)毒性8/20/202223Jifu Pharma Corporation臨床應(yīng)用-非小細(xì)胞肺癌105020%43%16%43%28%53%42%75%76%80%RT2月后 2級(jí)肺炎2級(jí)肺損害(CT掃描)纖維化(RT后6個(gè)月)2級(jí)食道炎(RT后4個(gè)周) CR+PR(RT后2個(gè)月)4%146例NSCLC接受55-60Gy常規(guī)放療，隨機(jī)分配接受340mg/m2氨磷汀預(yù)處理。急性和晚期毒性用RTOG 分級(jí)系統(tǒng)評(píng)估為04。三期臨床試驗(yàn)(n=97)。氨磷

11、汀有效減少NSCLC放射誘導(dǎo)的急性和晚期毒性(肺炎、食道炎、肺纖維化)的發(fā)生率8/20/202224Jifu Pharma Corporation臨床應(yīng)用-非小細(xì)胞肺癌68例局部晚期NSCLC病人，32例放化療(RCT), 36例加氨磷汀?；熃M成: 紫杉醇 (60 mg/m2)或卡鉑(AUC 2)每周一次。5-6周常規(guī)放療，每日 2 Gy分量, 每周5天，總劑量 55-60 Gy。3/18*19.4%*38.9%*RCT+氨磷汀組8/1556.3%84.4%RCT組2級(jí)食道炎(RCT后1月)3級(jí)急性肺毒性3級(jí)食道炎(RCT4周)氨磷汀顯著減少晚期NSCLC紫杉醇或卡鉑放化療毒性，對(duì)反應(yīng)率無(wú)影

12、響。8/20/202225Jifu Pharma Corporation臨床應(yīng)用-頭頸癌52.2%對(duì)照組4.5%*治療組4級(jí)粘膜炎5周氨磷汀有效減輕頭頸癌放化療的急性(粘膜炎、口腔干燥、吞咽困難)與后期毒性(口腔干燥)100%對(duì)照組9%*治療組2級(jí)粘膜炎和吞咽困難3周(常規(guī)放療+ 卡鉑 90mg/m2/W,治療組+AMF300mg/m2) (1)急性毒性8/20/202226Jifu Pharma Corporation臨床應(yīng)用-頭頸癌30.4%4.5%*2級(jí)口腔干燥79.3%對(duì)照組90.9%治療組CR18月73.9%對(duì)照組27%*治療組2級(jí)口腔干燥3月(2)后期毒性8/20/202227Ji

13、fu Pharma Corporation臨床應(yīng)用-頭頸癌54例頭頸部癌皮下注射(SC)安磷汀,與另一III期靜注比較。安磷汀皮下注射耐受良好。75%的病人接受了計(jì)劃劑量。惡心、嘔吐和低血壓的嚴(yán)重程度比注射低，但皮下注射皮膚毒性比較多。42Gy30天78%-60Gy50天51%IV組58Gy40天56%SC組至發(fā)病累計(jì)放射劑量發(fā)病中位時(shí)間 2級(jí)口腔干燥氨磷汀有效減輕頭頸癌放療的毒性(口腔干燥癥和粘膜炎)，提高了放射劑量8/20/202228Jifu Pharma Corporation臨床應(yīng)用-頭頸癌頭頸癌放療前給予安磷汀500mg靜脈注射有效減輕嚴(yán)重口腔干燥和口腔念珠菌病的發(fā)生。43.8%5

14、6.2%16放療組10.5%*28.9%*38放療+安磷汀組嚴(yán)重口腔干燥口腔念珠菌病 n8/20/202229Jifu Pharma Corporation臨床應(yīng)用-新給藥途徑54例頭頸癌前瞻性安磷汀靜脈注射和皮下注射比較研究。每次放療前給予較短的3分鐘靜脈注射200 mg/m2/天；每次放療前20-60分鐘，安磷汀500 mg/天，分兩個(gè)1.25 mL 在兩個(gè)不同部位注射。兩組均給予止吐藥和監(jiān)測(cè)血壓。80%19%0%16%13%B組(SC)70%23%4%15%12%A組(IV)安磷汀給藥依從性2級(jí)急性口腔干燥乏力皮疹?lèi)盒?嘔吐安磷汀SC比IV耐受性好, 特別是沒(méi)有低血壓，使放療科容易監(jiān)測(cè)和

15、管理病人。氨磷汀皮下注射和靜脈注射一樣有效減輕頭頸癌放射毒性8/20/202230Jifu Pharma Corporation臨床應(yīng)用 血液系統(tǒng) 氨磷汀在放療和化療中對(duì)骨髓其保護(hù)作用在0.1-1000mM范圍， 氨磷汀與人骨髓單個(gè)核細(xì)胞體外培養(yǎng)，刺激CFU-GEMM 形成增加5倍，BFU-E 形成增加9倍，粒系祖細(xì)胞形成增加 3倍。與CD34+選擇的骨髓細(xì)胞培養(yǎng)，CFU-GEMM形成增加38倍；同時(shí)刺激IL-1,IL-3誘導(dǎo)的集落形成。 氨磷汀保護(hù)外周血造血干細(xì)胞免受化療藥物VP-16的損傷，不影響化療的療效。 氨磷汀對(duì)體外培養(yǎng)的間質(zhì)祖細(xì)胞和造血祖細(xì)胞具有放射保護(hù)作用。氨磷汀刺激人骨髓多能干

16、細(xì)胞和紅系祖細(xì)胞形成8/20/202231Jifu Pharma Corporation臨床應(yīng)用安磷汀用于支持淋巴瘤自體骨髓造血干細(xì)胞移植高劑量美法侖化療，顯著降低口腔粘膜炎。氨磷汀降低外周血祖細(xì)胞(PBPCs)自體移植高劑量美法侖預(yù)處理所致的嚴(yán)重粘膜炎、減少止痛藥應(yīng)用時(shí)間、減輕嘔吐和嚴(yán)重腹瀉。給予高劑量美法侖前A組(n = 35)接受或B組(n = 33)不接受氨磷汀(740 mg/m2) 然后進(jìn)行自體PBPCs輸注. 該劑量氨磷汀耐受良好。1-2級(jí)嘔吐為主要不良反應(yīng)，但無(wú)需中斷輸注。 34%25%6天7天53%B組9%*3%*0天*0天*21%*A組嘔吐嚴(yán)重腹瀉止痛藥治療時(shí)間3-4級(jí)粘膜炎

17、病程3-4級(jí)粘膜炎8/20/202232Jifu Pharma Corporation臨床應(yīng)用骨髓增生異常綜合癥(MDS)給予氨磷汀200mg/m2 iv 每周3次，治療3周。外周血CFU-GM和BFU-E顯著增加并持續(xù)增長(zhǎng)。氨磷汀增強(qiáng)MDS病人早期造血。 8/20/202233Jifu Pharma Corporation臨床應(yīng)用本研究為前瞻性對(duì)照研究。A組21例，接受HDM(200 mg/m2前給予氨磷汀(740 mg/m2)， B組20例，不給予氨磷汀。然后病人給予自體外周血祖細(xì)胞移植。8人(平均6.5天)9/2070%65%B組4人(平均4.8天)2/21*43%#33%*A組嗎啡止痛人數(shù)和時(shí)間2-4級(jí)嘔吐遲發(fā)性嘔吐嚴(yán)重口腔炎膜炎HDM后血液毒性和反應(yīng)率兩組無(wú)顯著差異。I級(jí)嘔吐為氨磷汀給藥后立即出現(xiàn)的唯一不良反應(yīng)。氨磷汀可以降低高劑量美法侖治療多發(fā)性骨髓瘤所致的粘膜炎8/20/202234Jifu Ph