慢性病毒性肝炎抗病毒治療進展精選課件

1、 慢性病毒性肝炎抗病毒治療 乙型肝炎抗病毒治療進展慢乙肝的治療目標全球HBV感染的流行情況WHO/CDS/CSR/LYO/2019.2:Hepatitis B 慢性乙肝是一種全球流行的傳染病，全球HBV感染者約3.5億人，是全球肝病病發(fā)病和死亡的首要原因。我國HBV感染的流行情況 我國是HBV感染的中度流行區(qū)。2019年4月21日衛(wèi)生部公布：全國 159歲人群乙肝表面抗原攜帶率為7.18%。我國HBV感染的流行情況 1992年我國HBV感染的流行病學調(diào)查，HBsAg的流行率為9.75%(2019年為7.18%），約1.2億人,其中慢性乙肝病人約2 000萬3 000萬人。HBV感染易發(fā)展為慢性

2、肝炎，如不積極治療易發(fā)展為肝硬化、肝衰竭及肝癌，治療困難，病死率高，因而慢乙肝的治療非常重要。 乙肝疫苗預防接種顯著減少傳播12345678024681012HBsAg 陽性率 (%)1.01.810.710.510.19102.52.519921992、2019年10歲以下兒童 HBsAg陽性率1992、2019年全國乙型肝炎血清流行病學調(diào)查2019年齡 (歲)2019年4月21日衛(wèi)生部疾病預防控制局發(fā)布12億9.75% = 1.17億13億9.75% = 1.27億13億7.18% = 0.93億1.27億0.93億 3000萬一級預防

3、: 乙肝疫苗接種顯著減少乙肝病毒攜帶者WHO and CDC fact sheets, available at /vaccines/en/hepatitisb.shtml. Accessed May, 2019.Kew MC. Viral Hepatitis & Liver Disease, 2019.世界上有20億人感染過乙肝病毒中國有7億人感染過乙肝病毒世界上有3.5億乙肝病毒攜帶者中國約有1億乙肝病毒攜帶者乙型肝炎在中國是嚴重的疾病. 在全球慢乙肝攜帶者和因乙型肝炎死亡者中 超過三分之一發(fā)生在中國.感染攜帶者死亡中國每年有28萬人死于乙肝世界上每年有100萬人死于乙肝19

4、92 and 2019 National Survey on HBV Prevalence, ChinaChinese Health Statistical Digest, 2019.2慢性乙型肝炎給中國帶來了極大的疾病負擔中國中國中國 慢性乙型肝炎的治療目標是最大限度地長期抑制或消除HBV，減少肝細胞炎癥壞死及肝纖維化，延緩和阻止疾病進展，減少和防止肝臟失代償、肝硬化、HCC及其并發(fā)癥的發(fā)生，從而改善生活質(zhì)量和延長存活時間。 中國慢性乙型肝炎防治指南2019.12慢性乙型肝炎的治療目標 慢性乙型肝炎的治療主要包括： 抗病毒 免疫調(diào)節(jié) 抗炎保肝 抗肝纖維化 對癥治療 其中抗病毒治療是關(guān)鍵；只要

5、有適應證，且條件允許，就應進行規(guī)范的抗病毒治療。 中國慢性乙型肝炎防治指南2019.12慢性乙型肝炎的治療慢乙肝的治療(AASLD)治療目標達到HBV復制持續(xù)抑制肝病好轉(zhuǎn)最終目標阻止肝硬化阻止肝衰竭阻止肝癌亞太肝病研究學會(APASL)慢性乙型肝炎處理共識： 治療的根本目標是清除或永久性抑制HBV，從而降低病毒的致病性和感染性，減輕或抑制肝臟的壞死性炎癥。 治療的關(guān)鍵是持續(xù)抑制病毒，減輕或防止肝細胞損傷和疾病進展。 AASLD （2019） APASL（2019） EASL（2009） HBeAg（+） HBeAg血清學轉(zhuǎn)換 HBeAg血清學轉(zhuǎn)換 HBsAg轉(zhuǎn)陰（理想） HBeAg血清轉(zhuǎn)換 （

6、滿意） HBeAg（-） HBsAg轉(zhuǎn)陰 HBV DNA轉(zhuǎn)陰 HBsAg轉(zhuǎn)陰（理想） 伴ALT復常 HBVDNA轉(zhuǎn)陰（其次） 各指南推薦的治療終點REVEAL研究：高HBV DNA水平與HCC的累積發(fā)生率相關(guān)Chen CJ et al. JAMA. 2019;295(1):65.肝細胞癌的累積發(fā)病率 %14121086420012345678910111213隨訪年數(shù)基線 HBV DNA 水平, 拷貝 / 毫升1 百萬100 000-999 99910 000-99 999300-9999300HBeAg陰性ALT正常且無肝硬化人群(n = 2925)Chen CJ, et al. JAMA.

7、 2019;295:65-73. 前瞻性隊列研究，3653例HBsAg（）觀察者，隨訪11年持續(xù)高HBV DNA與HCC風險增加相關(guān) *Cox proportional hazards models. Risk is relative to 104 copies/mL at entry/not tested at follow-up. Data adjusted for sex, age, cigarette smoking, and alcohol consumption.HBV DNA (copies/mL)Adjusted Hazard Ratio* for HCC (95% CI)Lo

8、w 104Mid 104 - 105High 105High 105High 105High 105DNA at entry:DNA at follow-up:0481216n =146120537 高HBV DNA水平與肝硬化風險增加相關(guān)Iloeje UH, et al. Gastroenterology. 2019;130:678-686調(diào)查1991-1992年臺灣3582例沒有治療的HBV患者，隨訪11年 基線 HBV DNA 與肝硬化發(fā)生率關(guān)系:所有參與者 (N = 3582)5040302010023.536.29 log5 log患者 (%)1

9、0%16%27%29%13%5%0%10%20%30%40%50%HBeAg陽性(亞洲, n=635) 此結(jié)果僅針對單純感染HBV的患者89 log78 log67 log56 log6%29%38%16%8%3%HBeAg-陽性(歐洲, n=324)ILC Wan et al, 2019 患者 HBV DNA檢測不到 (%)NA1年結(jié)果病毒學應答HBeAg-陽性HBeAg-陰性Peg-IFN8LAM1ADV2ETV3LdT1Peg-IFN4Peg-IFN-2b5*TDF2LAM1ADV6ETV7LdT1*TDF6QL=300 copies/mLQL=400 copies m/L 1. Lai

10、 CL et al. N Engl J Med. 2019;357:25762588; 2. Heathcote EJ et al. AASLD 2019 (Abstract LB6); 3. Chang TT et al. N Engl J Med. 2019;354:10011010; 4. Lau GK et al. N Engl J Med. 2019;352:26822695; 5. Janssen HL et al. Lancet. 2019;365:123129; 6. Marcellin P et al. AASLD 2019 (Abstract LB2); 7. Lai CL

11、 et al. New Engl J Med. 2019;354:10111020; 8. Marcellin P et al. New Engl J Med 2019;351:12061217數(shù)據(jù)不是來自頭對頭研究. 設計及入選標準可能有差異中國的1年臨床研究病毒學應答* 包含HBeAg陽性和陰性患者1. Zeng MD, Mao YM, Yao GB, et al. Hepatology. 2019;44:108-116.2. Hou J-L, et al. Presented at: Shanghai-Hong Kong International Liver Congress; Mar

12、ch 25-28, 2019. Poster 1803.博路定說明書（中國的臨床試驗結(jié)果）. HBeAg陽性(87%)和陰性(13%)數(shù)據(jù)源于不同的研究 (不同的人群, 基線值, HBV DNA檢測方法)，非直接對照HBV DNA下降的值 Log10123 *2-6.3-5.5-4.5-5.5-5.9-4.8-7-6-5-4-3-2-10阿德福韋酯拉米夫定恩替卡韋替比夫定HBeAg-陽性HBeAg-陰性HBeAg 陽性患者:國際1年臨床研究顯示現(xiàn)有抗病毒藥物治療1年 HBeAg 血清轉(zhuǎn)換率低于30%HBeAg 血清轉(zhuǎn)換患者 (%)LAM1ADV2LdT1Peg-IFN4Peg-IFN -2b5

13、只是HBeAg-陽性患者*TDF2ETV31. Lai CL et al. N Engl J Med. 2019;357:25762588;2. Heathcote E et al. AASLD 2019 (Abstract LB6); 3. Chang TT et al. N Engl J Med. 2019;354:10011010; 4. Lau GK et al. N Engl J Med. 2019;352:26822695; 5. Janssen HL et al. Lancet. 2019;365:123129數(shù)據(jù)不是來自頭對頭研究. 設計及入選標準可能有差異中國的1年臨床研究血

14、清學應答HBeAg 血清轉(zhuǎn)換, %12,3231. Zeng MD et al. Hepatology. 2019;44:108-1162. Yao GB et al. J Gastroenterol Hepatol. 2019;21(suppl 2):A126. Abstract 174. 3. Hou J-L, et al. Presented at: Shanghai-Hong Kong International Liver Congress; March 25-28, 2019. Poster 180數(shù)據(jù)源于不同的研究 (不同的人群, 基線值, HBV DNA檢測方法)，非直接對照2

15、5%15%18%8%051015202530阿德福韋酯拉米夫定恩替卡韋替比夫定國際注冊試驗1年的ALT復常率1. Lai CL et al. N Engl J Med. 2019;357:25762588;2. Heathcote EJ et al. AASLD 2019 (Abstract LB6); 3. Chang TT et al. N Engl J Med. 2019;354:10011010; 4. Lau GK et al. N Engl J Med. 2019;352:26822695;5. Janssen HL et al. Lancet. 2019;365:123129;

16、6. Marcellin P et al. AASLD 2019 (Abstract LB2); 7. Lai CL et al. New Engl J Med. 2019;354:10111020;8. Marcellin P et al. New Engl J Med 2019;351:12061217HBeAg陽性患者HBeAg陰性患者ALT復常率中國的1年臨床研究組織學應答HEPATOLOGY 2019;45:1056-1075數(shù)據(jù)源于不同的研究 (不同的人群, 基線值)，非直接對照59%53%72%65%38%20%30%40%50%60%70%80%拉米夫定阿德福韋恩替卡韋替比夫定

17、PEG干擾素1.病毒學應答：血清HBVDNA檢測不到（PCR法）或低于檢測下限，或較基線值下降2 log10。2.血清學應答：血清HBeAg轉(zhuǎn)陰或HBeAg血清學轉(zhuǎn)換，或HBsAg轉(zhuǎn)陰或HBsAg血清學轉(zhuǎn)換。3.生化學應答：血清ALT恢復正常。4.組織學應答：肝臟組織學檢查炎癥壞死或纖維化程度改善達到規(guī)定值。慢性乙肝抗病毒治療的單項應答 聯(lián)合應答（combined response）：1.完全應答（complete response，CR）：治療后ALT恢復正常，HBVDNA檢測不出（PCR法）；HBeAg陽性的慢性乙型肝炎HBeAg血清學轉(zhuǎn)換。2.部分應答（partial response，PR）：介于完全應答與無應答之間。3.無應答（non-response，NR）： 未達到以上應答。慢性乙肝抗病毒治療的聯(lián)合應答 （三）時間順序應答：1.初始或早期應答：治療12周時的應答。2.治療結(jié)束時的應答（end-of-treatment response，ETR）：治療結(jié)束時的應答。3.持久應答（sustained response。SR）：治療結(jié)束后6或12個月以上，療效維持不變，無復發(fā)慢性乙肝抗病毒治療的時間順序應答4.維持應答（maintained response）：在抗病毒治療期間，HBVDNA檢測不到（PCR法）或低