體外診斷產(chǎn)品臨床評(píng)價(jià)及臨床試驗(yàn)培訓(xùn)班（2019.12北京）-筆記文字版

1、體外診斷試劑臨床試驗(yàn)基本要求和常見問(wèn)題劉榮枝老師IVD產(chǎn)品僅僅通過(guò)臨床文獻(xiàn)或者臨床經(jīng)驗(yàn)數(shù)據(jù)，沒(méi)有對(duì)比試驗(yàn)的情況下直接提交評(píng)價(jià)資料是不被接受的，這一點(diǎn)與醫(yī)療器械的臨床評(píng)價(jià)要求是不同的，部分醫(yī)療器械可以，IVD不行。2.2020年會(huì)有些新的法規(guī)要求和政策的變化，但目前暫時(shí)按照現(xiàn)行法規(guī)執(zhí)行。3.2020年針對(duì)IVD會(huì)有一些更加詳細(xì)的，分類細(xì)化的如何進(jìn)行臨床試驗(yàn)的相關(guān)操作指南。4.診斷試劑臨床試驗(yàn)三大原則：依法、倫理和科學(xué) 接下來(lái)給大家講解：在三大原則基礎(chǔ)上，如何進(jìn)行臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)和分析。 （1）首先是倫理要求，需要充分考慮臨床試驗(yàn)過(guò)程中對(duì)受試者權(quán)益安全健康隱私等方面的保護(hù)； （2）其次是臨床試驗(yàn)需要獲

2、得臨床機(jī)構(gòu)倫理委員會(huì)的同意，注冊(cè)審評(píng)的過(guò)程中會(huì)審查是否有倫理審批批件。但是審評(píng)中心并不干涉?zhèn)惱砦瘑T會(huì)具體工作流程和要求； （3）接下來(lái)是機(jī)構(gòu)和人員要求，表中所列的是按照2014年法規(guī)規(guī)定執(zhí)行的要求，目前不強(qiáng)制要求省級(jí)衛(wèi)生機(jī)構(gòu)，有藥物臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)資質(zhì)也可以；根據(jù)產(chǎn)品未來(lái)在何種環(huán)境下使用情況，在臨床試驗(yàn)中盡量選擇相關(guān)機(jī)構(gòu)進(jìn)行參與；如果企業(yè)倫理批件和協(xié)議都是19年1月1號(hào)后完成的，那么必須按照醫(yī)療器械備案要求執(zhí)行；另外注意備案的機(jī)構(gòu)、科室等信息，臨床試驗(yàn)所涉及科室應(yīng)該是已經(jīng)完成備案的；5.方案要求 （1）方案統(tǒng)一的意思，指試驗(yàn)設(shè)計(jì)等涉及到試驗(yàn)相關(guān)的內(nèi)容要統(tǒng)一； （2）方案如果變更，需要經(jīng)過(guò)倫理委員會(huì)

3、審評(píng)的； （3）臨床試驗(yàn)中關(guān)鍵內(nèi)容需要在方案里盡量寫明，方案中對(duì)培訓(xùn)和質(zhì)控的要求，除了通用的要求外，還需要考慮針對(duì)本次臨床試驗(yàn)專項(xiàng)要求（如涉及到）； （4）方案修訂的規(guī)定，一定要在方案中體現(xiàn)； （5）臨床試驗(yàn)管理要求：方案的的各方職責(zé)內(nèi)容中，要求盡量寫明實(shí)施人員職責(zé)，并盡量細(xì)化，明確化； （6）臨床試驗(yàn)記錄管理，注意遞交的病例報(bào)告表中相應(yīng)記錄與原始實(shí)驗(yàn)記錄中相關(guān)內(nèi)容保持一致 （7）目前有首次注冊(cè)和變更兩種情況需要臨床試驗(yàn)；首次注冊(cè)又分為進(jìn)口注冊(cè)、新研制產(chǎn)品注冊(cè)和同類產(chǎn)品已上市三種情況。 （8）方案設(shè)計(jì)中主要評(píng)價(jià)6種情況，試驗(yàn)方法、參照系統(tǒng)、同步設(shè)盲、受試者入組、樣本量、統(tǒng)計(jì)分析方法；其中受試者

4、入組排除和剔除是目前臨床發(fā)補(bǔ)比較多的情況，需要大家在方案設(shè)計(jì)中特別注意。6.新研制產(chǎn)品如何進(jìn)行臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì) （1）新研制診斷試劑產(chǎn)品在國(guó)內(nèi)沒(méi)有同類產(chǎn)品上市的。新研制診斷試劑臨床試驗(yàn)中需要證明臨床性能，除了檢測(cè)結(jié)果符合性要求外，還有產(chǎn)品由預(yù)期使用者在預(yù)期環(huán)境下使用，針對(duì)目標(biāo)人群獲得與受試者目標(biāo)狀態(tài)相關(guān)的檢測(cè)結(jié)果的能力，即確認(rèn)其臨床意義； （2）金標(biāo)準(zhǔn)方法可以通過(guò)多種方法結(jié)合的形式構(gòu)建，現(xiàn)在舉例說(shuō)明： 流感的指導(dǎo)原則，可以推廣到其它新研制病原體產(chǎn)品的臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)中； 結(jié)核指導(dǎo)原則提示了一種組合所形成的金標(biāo)準(zhǔn)方法； 腫瘤標(biāo)志物指導(dǎo)原則提示了新研制產(chǎn)品的隨訪要求。 （3）金標(biāo)準(zhǔn)方法的確認(rèn)原則：金標(biāo)準(zhǔn)的

5、兩個(gè)方向：表型金標(biāo)準(zhǔn)和方法學(xué)金標(biāo)準(zhǔn)： 舉例說(shuō)明，遺傳病新突變位點(diǎn)和病原體耐藥新型突變，僅僅用測(cè)序作為比對(duì)方法，這個(gè)是不合適的，有可能有些位點(diǎn)和表型的關(guān)系存在差異，沒(méi)有文獻(xiàn)和指南特別支持的情況下，企業(yè)需要自己提供支持文件。比如通過(guò)表型金標(biāo)準(zhǔn)方法，加隨訪等方法證明新標(biāo)志物是可靠的； 同步是相對(duì)同步，不要求完全同步； 根據(jù)預(yù)期用途確認(rèn)適用人群，然后再確認(rèn)入組排除方法。舉例說(shuō)明，腫瘤標(biāo)志物產(chǎn)品樣本入組篩選建議。常見問(wèn)題，方案中規(guī)定了各種疾病相關(guān)的人群入選。但到臨床數(shù)據(jù)匯總表中發(fā)現(xiàn)大量的體檢人群樣本入選。7.樣本量要求：注意罕見病例的酌情減少樣本量問(wèn)題，一個(gè)是提供充分證據(jù)，另一個(gè)是酌情。注：劉老師在這里

6、寫的是最低樣本量要求。8.統(tǒng)計(jì)方法這里后面的內(nèi)容會(huì)再講，現(xiàn)在就不詳細(xì)講解了。需要注意方案中要明確寫明統(tǒng)計(jì)方法，別忘了接受標(biāo)準(zhǔn)。9.然后要注意不一致樣本的原因分析，僅僅用第三方試劑測(cè)一下是不夠的。10.下面講已有同品種產(chǎn)品的臨床方案設(shè)計(jì)。 （1）已上市同類產(chǎn)品，是指在境內(nèi)已經(jīng)獲批上市的產(chǎn)品； （2）在選擇比對(duì)產(chǎn)品過(guò)程中，企業(yè)應(yīng)該充分了解比對(duì)產(chǎn)品的特性。注意兩個(gè)試劑盒的預(yù)期用途：被測(cè)物+適應(yīng)癥+樣本類型.舉例，待考核試劑盒是分型的，選擇比對(duì)試劑盒是非分型產(chǎn)品。這個(gè)設(shè)計(jì)不滿足臨床試驗(yàn)要求。性能指標(biāo)中，對(duì)比試劑線性范圍比待考核試劑盒更窄，是不合適的； （3）另外需要注意兩者參考區(qū)間差異問(wèn)題； （4）在

7、比對(duì)試劑方法學(xué)選擇上，建議比對(duì)試劑可以選擇比待考核試劑更高一點(diǎn)的。11.注意四聯(lián)表上方是比對(duì)試劑或金標(biāo)準(zhǔn)，左側(cè)為待考核試劑盒 （1）以后做的企業(yè)注意統(tǒng)一； （2）定性產(chǎn)品除了四聯(lián)表之外，還要一個(gè)Kappa； （3）四聯(lián)表統(tǒng)計(jì)注意置信區(qū)間。12.定量產(chǎn)品統(tǒng)計(jì)方法：注意分層統(tǒng)計(jì)，以及離群點(diǎn)的刪除應(yīng)用充分依據(jù)。13.注冊(cè)變更的方案設(shè)計(jì) （1）要注意變更前后兩者是否可以比較； （2）如果性能等發(fā)生明顯改變的，是不好拿變更前后的試劑盒來(lái)直接比較的；最低樣本量需要結(jié)合實(shí)際情況進(jìn)行具體分析，以合理及統(tǒng)計(jì)學(xué)要求為準(zhǔn)，不能夠單單看法規(guī)要求。14.進(jìn)口產(chǎn)品臨床試驗(yàn)關(guān)注點(diǎn)： （1）需要充分評(píng)估流行病學(xué)背景差異，人種

8、、地域差異等等，需要充分論述，如果以綜述形式扼要論述的話，需要把相應(yīng)的文獻(xiàn)附上來(lái)作為相關(guān)佐證；其它影響因素中包括臨床使用環(huán)境差異?；颊咦詼y(cè)產(chǎn)品，目前沒(méi)有成熟的方案借鑒。但有些國(guó)外的通則可供參考，審評(píng)中心也會(huì)盡快出臺(tái)一些通則。臨床試驗(yàn)資料要求，有比較詳細(xì)的要求，大家逐一核對(duì)。 （1）注意版本號(hào)、蓋章、簽名等細(xì)節(jié)內(nèi)容； （2）方案是“我計(jì)劃怎么做”，報(bào)告是“我是怎么做的”，所以在報(bào)告中相關(guān)內(nèi)容里，需要跟方案有相互呼應(yīng)；舉例，人群和樣本入組部分，針對(duì)方案中所提到的情況，報(bào)告中相應(yīng)部分應(yīng)說(shuō)明一下，依據(jù)方案設(shè)計(jì)原則情況下，實(shí)際入組實(shí)施情況如何；（4）報(bào)告中舉例“測(cè)序作為比對(duì)試劑的情況”。17.注意臨床報(bào)

9、告常見的問(wèn)題容易發(fā)補(bǔ)的問(wèn)題 （1）舉例說(shuō)明多基因聯(lián)檢產(chǎn)品，臨床評(píng)審的時(shí)候會(huì)提出多基因聯(lián)檢相關(guān)臨床意義的問(wèn)題，如果缺乏充分文獻(xiàn)支持，需要企業(yè)自行提交相關(guān)證據(jù)支持； （2）劉老師今天又提了，靜脈血和指尖血不可比；（3）交叉干擾樣本的入組和統(tǒng)計(jì)分析，需要特別注意； （4）統(tǒng)計(jì)分析這里需要注意，多級(jí)分層統(tǒng)計(jì)；（5）注意臨床試驗(yàn)批次可以跟注冊(cè)檢驗(yàn)批次不一致，或者試驗(yàn)過(guò)程中使用不同批次的產(chǎn)品。18.現(xiàn)場(chǎng)答疑（1）統(tǒng)計(jì)單位負(fù)責(zé)人是否可以是申辦方要求統(tǒng)計(jì)負(fù)責(zé)人有能力就行，可以是申辦方人員； （2）對(duì)比試劑樣本類型1種，申報(bào)的產(chǎn)品樣本有2種，是否可以同源性比對(duì)需要視情況而定；（3）以第一種與對(duì)比試劑比對(duì)，另一種

10、如果有批過(guò)的，可以與其他比對(duì)試劑比對(duì)或者同源性比對(duì)需要視具體情況而定； （4）呼吸道抗原熒光檢測(cè)試劑，可否用膠體金作為比對(duì)試劑如果是定性的，應(yīng)該基本沒(méi)問(wèn)題。但需要預(yù)實(shí)驗(yàn)證據(jù)支持兩者性能具有可比性；（5）膠體金單項(xiàng)檢測(cè)卡獲批，今年注冊(cè)單聯(lián)卡組合的多連卡，能否直接使用單聯(lián)卡目前審評(píng)中心還在考慮該問(wèn)題，請(qǐng)大家及時(shí)關(guān)注公眾號(hào)的內(nèi)容更新；（6）同步檢測(cè)，對(duì)檢測(cè)順序是否有要求確定規(guī)則，不引入偏倚即可；（7）隨訪頻率是否有要求建議申辦方與機(jī)構(gòu)溝通，確定好符合科學(xué)性要求的頻率；（8）陽(yáng)性樣本比例沒(méi)有強(qiáng)制要求，但需要根據(jù)統(tǒng)計(jì)學(xué)和發(fā)病率要求確定；（9）一個(gè)患者的多份樣本，可以作為多份樣本入組嗎不建議。免于進(jìn)行臨床

11、試驗(yàn)的體外診斷試劑臨床評(píng)價(jià)資料基本要求和常見問(wèn)題分析韓昭昭老師1.未來(lái)變化，主要針對(duì)近期即將定稿的免臨床產(chǎn)品評(píng)價(jià)要求。2.臨床評(píng)價(jià)目前還是審評(píng)6部看，臨床二部看臨床試驗(yàn)資料。3.注意，免臨床產(chǎn)品需要屬于免臨床試驗(yàn)?zāi)夸洰a(chǎn)品。單單看第一和第二條要求是不夠的。3.免臨床目錄定期更新，需要企業(yè)及時(shí)到藥監(jiān)局指定鏈接查詢。4.免臨床目錄中，有些項(xiàng)目沒(méi)有提樣本類型和方法學(xué)。是否不限制樣本類型和方法學(xué)？ 回答：需要充分考慮是否為成熟工藝，以及預(yù)期用途是否相同等因素。符合才可以，不符合的不能免臨床。5.另外，主要注意產(chǎn)品描述。舉例，目錄中腫瘤標(biāo)志物產(chǎn)品，預(yù)期用途“已確診患者的療效觀測(cè)和預(yù)后判斷”，意味著這類產(chǎn)品

12、如果申報(bào)輔助判斷的預(yù)期用途，是不符合免臨床要求的。6.創(chuàng)新產(chǎn)品是不能走免臨床的方法學(xué)或者原理創(chuàng)新。7.目前IVD產(chǎn)品臨床評(píng)價(jià)路徑只有2條免臨床研究+臨床試驗(yàn)。8.針對(duì)所提的這個(gè)法規(guī)變更期問(wèn)題，回答是發(fā)補(bǔ)的時(shí)候可以按照臨床評(píng)價(jià)要求實(shí)施。9.不過(guò)注冊(cè)申報(bào)資料是具有完整性要求的，所以補(bǔ)充的臨床評(píng)價(jià)資料也要完整。不能僅僅針對(duì)某類特定內(nèi)容。比如發(fā)補(bǔ)的要求是補(bǔ)充干擾樣本，按臨床評(píng)價(jià)來(lái)補(bǔ)充的時(shí)候不能僅僅補(bǔ)充一個(gè)干擾樣本的數(shù)據(jù)。需要完成一份完整的臨床評(píng)價(jià)研究，且包含干擾研究10.接下來(lái)講誰(shuí)來(lái)實(shí)施臨床評(píng)價(jià)工作的問(wèn)題。（1）強(qiáng)調(diào)目前規(guī)定必須在中國(guó)境內(nèi)完成；（2）可以委托醫(yī)院做，可以申請(qǐng)人自己做，也可以委托有資質(zhì)的

13、實(shí)驗(yàn)室做；（3）雖然地點(diǎn)自行選擇，但相關(guān)設(shè)備等試驗(yàn)條件滿足要求申請(qǐng)人需要控制上述內(nèi)容，但具體如何控制由申請(qǐng)人自己把握，提交評(píng)價(jià)資料的時(shí)候不需要同步提交。11.樣本真實(shí)和可溯源是最低要求，但不需要申請(qǐng)人提交證據(jù)。12.幾個(gè)常見問(wèn)題解答 （1）采用人工制備樣本的問(wèn)題目前嚴(yán)格按照基本要求來(lái)說(shuō)是不允許的，但企業(yè)可以在不違背基本原則的前提下，以預(yù)實(shí)驗(yàn)結(jié)合臨床評(píng)價(jià)等方式規(guī)避該問(wèn)題； （2）既往樣本問(wèn)題目前免臨床評(píng)價(jià)要求中沒(méi)有明確規(guī)定，因此可以采用既往樣本但不能過(guò)多，還是要盡量選擇新鮮樣本進(jìn)行評(píng)價(jià)； （3）樣本庫(kù)樣本問(wèn)題樣本庫(kù)樣本是否能保證溯源信息問(wèn)題？（4）實(shí)驗(yàn)人員問(wèn)題不需要職稱，經(jīng)過(guò)培訓(xùn)亦可。人員資質(zhì)和

14、能力由申請(qǐng)人負(fù)責(zé)，提交臨床評(píng)價(jià)報(bào)告即可，方案、附件等資料由申請(qǐng)人保存，試驗(yàn)方法其實(shí)與臨床試驗(yàn)是一樣的。13.選擇樣本過(guò)程中常見問(wèn)題 （1）健康人樣本入組問(wèn)題上午培訓(xùn)的時(shí)候已經(jīng)講過(guò)，不建議大量入組純粹的健康人群，入組人群還是要跟試劑盒相關(guān)預(yù)期用途掛鉤； （2）干擾試驗(yàn)問(wèn)題分析性能評(píng)估的時(shí)候已經(jīng)做了干擾的情況下，臨床評(píng)價(jià)中還是要做基于真實(shí)樣本的干擾驗(yàn)證，不可以用分析性能評(píng)估的結(jié)果代替評(píng)價(jià)中干擾結(jié)果； （3）目前審評(píng)較少提出具體需要完成的臨床樣本例數(shù)問(wèn)題，目前更傾向于統(tǒng)計(jì)學(xué)要求和科學(xué)性角度考慮。14.定量產(chǎn)品臨床可做雙份和單份兩種形式。 常見問(wèn)題： （1）僅做100例可以嗎還需要考慮符合統(tǒng)計(jì)學(xué)要求；

15、 （2）雙份和單份測(cè)定，推薦哪種方法目前更新的EP文件已經(jīng)剔除了雙份方法。審評(píng)推薦盡量做單份。13.問(wèn)題：什么情況下分層、分段統(tǒng)計(jì)？（1）線性范圍比較寬的情況下，可以對(duì)不同濃度進(jìn)行分段統(tǒng)計(jì)。先前發(fā)布的審評(píng)指導(dǎo)原則也提出過(guò)類似精神。（2）分層統(tǒng)計(jì)過(guò)程中注意每部分最低樣本例數(shù)要求。舉例，不同基因不同突變均應(yīng)該分別統(tǒng)計(jì)。 （3）不可比的樣本，應(yīng)該單獨(dú)統(tǒng)計(jì)?？杀鹊臉颖狙逖獫{，不可比樣本指尖血、腦脊液等。新一版免臨床評(píng)價(jià)中對(duì)可比和不可比樣本會(huì)做說(shuō)明； （4）試驗(yàn)周期問(wèn)題，企業(yè)反饋問(wèn)題較多。審評(píng)確定該周期時(shí)有依據(jù)EP等文件綜合考慮；樣本穩(wěn)定性問(wèn)題導(dǎo)致試驗(yàn)周期不可滿足要求的有現(xiàn)行指南的，建議還是依據(jù)現(xiàn)行指

16、南； （5）定量產(chǎn)品離群值分析是首要的，得到數(shù)據(jù)后應(yīng)該先做離群值觀察； （6）定性產(chǎn)品對(duì)比的是符合率指標(biāo)，此時(shí)不一致樣本應(yīng)采用第三方試劑或者參考方法等進(jìn)行確認(rèn)。14.接下來(lái)是評(píng)價(jià)報(bào)告相關(guān)要求：除個(gè)別蓋章等要求放寬外，評(píng)價(jià)報(bào)告內(nèi)容與臨床試驗(yàn)報(bào)告內(nèi)容基本一致。15.臨床評(píng)價(jià)的一些變化：（1）新免臨床診斷試劑比對(duì)技術(shù)指導(dǎo)原則目前在征求意見，很快會(huì)出臺(tái)； （2）大概介紹一下新的指導(dǎo)原則的情況，有需要了解的同學(xué)，可以去藥監(jiān)局網(wǎng)站下載；18年11月發(fā)布的相關(guān)征求意見；目前介紹該指南出臺(tái)流程，這個(gè)新的指導(dǎo)原則，明天開定稿會(huì)，近期發(fā)布。 （3）新指南中明確提出了對(duì)比試劑的選擇原則，大家要注意相關(guān)原則規(guī)定的細(xì)則

17、； （4）提出了與待考核試劑偏差較小的試劑作為比對(duì)試劑的要求，同時(shí)提出不建議選擇劣于待評(píng)價(jià)試劑的試劑用于比對(duì)； （5）接受境外臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)明確了接受的原則，不是無(wú)條件接受； （6）P55頁(yè)列明的是不能僅采用境外數(shù)據(jù)的情況； （7）所涉及的主要是病原體（可能涉及發(fā)病地域性及亞型分布不同等問(wèn)題）及基因檢測(cè)（可能涉及基因多態(tài)性差異等差異）； （8）P56大家仔細(xì)看一下，新指南對(duì)樣本的要求放寬了； （9）如果按照新指導(dǎo)原則要求，未來(lái)正式實(shí)施后臨床評(píng)價(jià)可以使用樣本庫(kù)樣本； （10）樣本例數(shù)要求有所增加； （11）分層統(tǒng)計(jì)這里舉例，激素類產(chǎn)品涉及不同人群，需要分層；（12）注意新版指南中增加了隨機(jī)要求；（

18、13）統(tǒng)計(jì)分析這塊兒的要求更為細(xì)化和明確；（14）對(duì)半定量產(chǎn)品明確提出了分級(jí)統(tǒng)計(jì)的要求。16.現(xiàn)場(chǎng)答疑 （1）倫理審查問(wèn)題倫理審查是醫(yī)院要求； （2）臨床評(píng)價(jià)時(shí)間是否可以超出周期要求可以； （3）多聯(lián)膠體金試劑盒（藥物濫用試劑）同時(shí)適用評(píng)價(jià)和臨床試驗(yàn)要求的不建議拆開分別來(lái)做； （4）與比對(duì)試劑結(jié)果不一致，怎么處理先統(tǒng)計(jì)，然后把不一致的數(shù)據(jù)提取出來(lái)用第三方確認(rèn)不一致的原因。不要合在一起統(tǒng)計(jì)分析； （5）待評(píng)價(jià)試劑性能優(yōu)于比對(duì)試劑，且無(wú)法找到更好的比對(duì)試劑如果存在特殊性，是否需要考慮為新研制產(chǎn)品； （6）咽拭子、口腔拭子是否為可比性樣本類型不屬于，不同位置病原體分布可能不同；（7）多聯(lián)檢產(chǎn)品，單檢項(xiàng)目免臨床。多聯(lián)檢是否可以免臨床？膠體金的可以，但是否有新的臨床意義？是否適合注冊(cè)包裝單元要求，需要企業(yè)確認(rèn)；（8）對(duì)于可比性樣本，同源比對(duì)是必須的嗎不做同源比對(duì)的話獨(dú)立比對(duì)亦可獨(dú)立；（9）第三方復(fù)核定性存在第三方復(fù)核的概念，定量產(chǎn)品沒(méi)有； （10）臨床評(píng)價(jià)是否接受境外樣本（毒品檢測(cè)產(chǎn)品，國(guó)內(nèi)較少）企業(yè)能夠完善研究情況下，可以接受，具體視情況而定。