醫(yī)學(xué)氟維司群和靶向治療研究簡(jiǎn)介和總結(jié)ppt培訓(xùn)課件

1、氟維司群和靶向治療研究簡(jiǎn)介和總結(jié)抗雌激素藥物的化學(xué)結(jié)構(gòu)芙仕得(氟維司群) OHHO(CH2)9SO(CH2)3CF2CF37雷洛昔芬HOSOHOON雌二醇OHHO他莫昔芬ONMe2氟維司群是一種新型的雌激素受體拮抗劑Howell A. Int Gynecol Cancer.2006;16(suppl2):521-523.John F. Robertson et al. Cancer Research.2001;61:6739-6746.Dowsett M, et al. Human Reproduction.1995;10(2):262-267.Kuter I, et al. Breast C

2、ancer Res Treat.2012;133:237-246.氟維司群精準(zhǔn)靶向、下調(diào)并降解雌激素受體雌激素與雌激素受體結(jié)合并使之活化，導(dǎo)致乳腺腫瘤細(xì)胞的增殖和生長(zhǎng)氟維司群可降解雌激素受體，抑制腫瘤生長(zhǎng)氟維司群研究CONFIRM ，China CONFIRM FIRSTFALCONCONFIRM（III期）晚期、絕經(jīng)后，既往內(nèi)分泌治療后疾病進(jìn)展（輔助中或晚期一線后）250mg VS 500mgmPFS 5.5m VS 6.5m p0.05mOS 22.3m VS 26.4m p0.05Nominal value, cannot be claimed as statistically sign

3、ificantCONFIRM：主要終點(diǎn)PFS03691215182124273033363942450.00.10.20.30.40.50.60.70.80.91.0PFS時(shí)間 (月)500mg250mgHR=0.80 降低進(jìn)展風(fēng)險(xiǎn)20%95% CI：0.68-0.94P=0.006Di Leo A, et al. J Clin Oncol 2010; 28:4594-4600.500mg 250mg中位PFS (月)6.55.50.100.20.30.40.50.60.70.80.91.0048121620242832364044485256606468727680氟維司群 500 mg氟維

4、司群 250 mg36233328825422720217816314112311498816447302615810500 mg37433829926122319116413711296877464483722148320250 mgTime (months)病人生存比例處危險(xiǎn)患者HR (95% CI)0.81 (0.69, 0.96)p-value0.016a至死亡中位時(shí)間（月）氟維司群 500 mg26.4氟維司群 250 mg 22.3次要終點(diǎn)：OSDi leo et al; Cancer Research, volume 72 (24 Suppl.) December 15, 201

5、2 Abs S1-4.aNominal value, cannot be claimed as statistically significantChina CONFIRM（III期）內(nèi)分泌治療復(fù)發(fā)或進(jìn)展的絕經(jīng)后晚期乳腺癌250mg VS 500mgmPFS 2.9m VS 5.8m HR為0.65AI后亞組：氟維司群500mg中位PFS5.8個(gè)月降低疾病進(jìn)展風(fēng)險(xiǎn)35%中位PFS:氟維司群500 mg 5.8個(gè)月氟維司群250 mg 2.9個(gè)月HR 0.65; 95% CI 0.42, 1.03 00.00.20.40.60.81.0369121518212427303336533223211

6、5121086331047201412933321110氟維司群500mg氟維司群250mg存在風(fēng)險(xiǎn)的患者數(shù)無(wú)進(jìn)展患者的比例自隨機(jī)分組開(kāi)始的時(shí)間 (月)氟維司群250 mg氟維司群500 mg35%FIRST（II期）絕經(jīng)后激素受體陽(yáng)性晚期乳腺癌一線治療（未證實(shí)有明確的內(nèi)分泌耐藥）氟維司群500mg VS 阿那曲唑1mgmPFS 23.4m VS 13.1m p0.05mOS 54.1m VS 48.4m p0.05主要終點(diǎn)陽(yáng)性絕經(jīng)后乳腺癌一線治療氟維司群 500mg n=102阿那曲唑 1mg n=103進(jìn)展患者數(shù)(%)63 (61.8)79 (76.7)中位時(shí)間 (月)23.413.111

7、FIRST研究次要終點(diǎn)：TTP氟維司群組優(yōu)于AI顯著延長(zhǎng)無(wú)疾病進(jìn)展時(shí)間10.3個(gè)月 主要數(shù)據(jù)截止期后，進(jìn)展由研究者確定Robertson JFR, et al. Breast Cancer Res Treat 2012; 136:503-511.06121824303642480.00.20.40.60.81.0 無(wú)進(jìn)展存活患者比例時(shí)間(月)1027465524534206 0103695539302182 0氟維司群 500mg阿那曲唑 1mgHR=0.6695% CI (0.47-0.92)p=0.01氟維司群 500 mg阿那曲唑 1 mg風(fēng)險(xiǎn)患者數(shù)：012184248 月3630246

8、氟維司群 500mgn=102阿那曲唑 1mg n=103死亡數(shù)(%)63 (61.8)74 (71.8)中位總生存期(月)54.148.4FIRST是唯一有總生存差異的內(nèi)分泌治療研究氟維司群組總生存期獲益長(zhǎng)達(dá)54.1個(gè)月，優(yōu)于AI組12死亡情況不詳?shù)幕颊咴谧詈笠淮我阎浯婊畹臅r(shí)間時(shí)進(jìn)行右刪失Robertson JFR, et al. Breast Cancer Res Treat 2012; 136:503-511.061218243036421080.00.20.40.60.81.0存活患者比例 時(shí)間(月)氟維司群 500mg阿那曲唑 1mgHR=0.7095% CI (0.50, 0.9

9、8)p=0.04148546066727884909610210290847757473124103908072493921140121824364860728496月氟維司群 500mg阿那曲唑 1mg 4 23929處于風(fēng)險(xiǎn)中的患者數(shù) ：FIRST研究主要終點(diǎn)：CBRCBR (%)74/10269/103OR=1.30; 95%CI=0.72-2.38P=0.386Robertson JFR, et al. Presented at SABCS2010.FALCON（III期）絕經(jīng)后激素受體陽(yáng)性晚期乳腺癌未接受過(guò)內(nèi)分泌治療氟維司群500mg VS 阿那曲唑1mgmPFS 16.6m VS

10、13.8m p0.05無(wú)內(nèi)臟轉(zhuǎn)移 22.3m VS 13.8m p0.05mOS 31%的成熟度50%FALCON：主要終點(diǎn)PFS圓圈代表刪失觀察CI=置信區(qū)間；HR=風(fēng)險(xiǎn)比HR 0.797 (95% CI 0.637, 0.999); p=0.0486中位 PFS氟維司群：16.6個(gè)月阿那曲唑：13.8個(gè)月處危險(xiǎn)中的患者：氟維司群阿那曲唑2302321871941711621501391241201101029684816063454431242211102000存活且無(wú)進(jìn)展患者比例時(shí)間 (月)0.91.00.70.80.50.60.30.40.10.00369121518212427303

11、633390.2氟維司群 (n=230)阿那曲唑 (n=232)FALCON：有無(wú)內(nèi)臟疾病患者的PFS事后交互檢驗(yàn)p0.01圓圈代表刪失觀察CI=置信區(qū)間；HR=風(fēng)險(xiǎn)比無(wú)內(nèi)臟轉(zhuǎn)移有內(nèi)臟轉(zhuǎn)移HR 0.59 (95% CI 0.42, 0.84)中位PFS 氟維司群：22.3個(gè)月阿那曲唑：13.8個(gè)月存活且無(wú)進(jìn)展患者比例時(shí)間 (月)0.91.00.70.80.50.60.30.40.10.00.2存活且無(wú)進(jìn)展患者比例時(shí)間 (月)0.91.00.70.80.50.60.30.40.10.005101520253035400.20510152025303540HR 0.99 (95% CI 0.74,

12、 1.33)中位PFS 氟維司群：13.8個(gè)月阿那曲唑：15.9個(gè)月氟維司群 (n=135) 阿那曲唑 (n=119)氟維司群 (n=95) 阿那曲唑 (n=113)FALCON：OS (31%的成熟度)中位隨訪25.0個(gè)月圓圈代表刪失觀察CI=置信區(qū)間；HR=風(fēng)險(xiǎn)比0621時(shí)間 (月)氟維司群 (N=230)阿那曲唑 (N=232)391215182427303336390.91.00.70.80.60.50.40.30.20.10.0生存率HR 0.88 (95% CI 0.63, 1.22); p=0.428處危險(xiǎn)患者：氟維司群阿那曲唑23023222122320821320019718

13、8186180175168164153155129122929457613137171800無(wú)進(jìn)展生存期分析在進(jìn)展事件數(shù)為306例時(shí)進(jìn)行總生存期分析在死亡率為50%時(shí)進(jìn)行常見(jiàn)的熱門聯(lián)合用藥1、CDK4/6抑制劑（ Palbociclib、Ribociclib、Abemaciclib ）2、mTOR抑制劑（依維莫司、西羅莫司、LNK128、AZD2014 ）3、 PI3K抑制劑（ Buparlisib 、Pilaralisib、Pictilisib、Alpelisib、Taselisib ）4、其他（ IGF-1R抑制劑Ganitumab ，吉非替尼， FGFR抑制劑Dovitinib、Luci

14、tanib ，組蛋白去乙酰化酶抑制劑Entinostat ）CDK4/6抑制劑Palbociclib（ PALOMA-1,2 ,3）Ribociclib（MONALEESA-2,3, 7）Abemaciclib（ MONARCH -1,2,3）CDK4/6是抗腫瘤的重要靶點(diǎn)周期蛋白依賴性激酶4/6(cyclin-dependent kinase4/6,CDK4/6)是一類絲/蘇氨酸激酶,與細(xì)胞周期素D(cyclin D)結(jié)合,調(diào)節(jié)細(xì)胞由G1期向S期轉(zhuǎn)換。在很多腫瘤中,都存在cyclinDCDK4/6INK4Rb通路異常。這條通路的改變,加速了G1期進(jìn)程,使得腫瘤細(xì)胞增殖加快而獲得生存優(yōu)勢(shì)。因此

15、,對(duì)其的干預(yù)成為一種治療策略,CDK4/6因此成為抗腫瘤的靶點(diǎn)之一。馬珂.國(guó)外醫(yī)藥（抗生素分冊(cè)）.2013;05.CDK4/6和ER信號(hào)通路CDK4/6和ER信號(hào)通路PalbociclibPALOMA-1：II期,未治療晚期乳腺癌 Palbociclib+來(lái)曲唑 VS 來(lái)曲唑mPFS: 20.2m VS 10.2m p0.05 OS無(wú)獲益PALOMA-2：III期,未治療晚期乳腺癌 Palbociclib+來(lái)曲唑 VS 來(lái)曲唑mPFS: 24.8m VS 14.5m p0.05 OS未成熟 PALOMA-3：III期,內(nèi)分泌治療進(jìn)展后轉(zhuǎn)移性乳腺癌Palbociclib+氟維司群 VS 氟維司群

16、mPFS: 9.5m VS 4.6m p0.05 提前結(jié)束OS?PalbociclibPALOMA-3：血清學(xué)樣本庫(kù)研究無(wú)ESR1突變者（mPFS期為9.5個(gè)月對(duì)3.8個(gè)月；HR = 0.44， P 0.0001）存在ESR1突變者（mPFS期為9.4個(gè)月對(duì)4.1個(gè)月；HR = 0.52，P= 0.0052）PALOMA-3 ：亞洲亞組Palbociclib+氟維司群 VS 氟維司群mPFS: 9.2m-未達(dá)到VS 3.5m-9.5m（ 5.8m ）p0.05 副作用：中性粒細(xì)胞減少：92%Palbociclib-氟維司群組的PFS顯著高于安慰劑-氟維司群組Turner NC, et al.

17、N Eng J Med.2015;373:209-19.氟維司群+Palbociclib組的中位PFS為9.5個(gè)月，顯著高于氟維司群的4.6個(gè)月(P0.0001)。無(wú)進(jìn)展生存的比例（%）氟維司群+Palbociclib(n=347)中位無(wú)進(jìn)展生存期為9.5個(gè)月(95%CI9.2-11.0)氟維司群+安慰劑(n=174)中位無(wú)進(jìn)展生存期4.6個(gè)月95%CI（3.5-5.6）有風(fēng)險(xiǎn)的數(shù)量氟維司群+Palbociclib氟維司群+安慰劑不管絕經(jīng)狀態(tài)如何，以前是否接受過(guò)化療，PIK3CA突變狀態(tài)如何，氟維司群+palbociclib均比氟維司群+安慰劑顯著持續(xù)改善PFSCristofanilli M,

18、 et al. Lancet Oncol.2016.Paloma3研究結(jié)果顯示，Palbociclib+氟維司群比氟維司群?jiǎn)嗡庯@著改善生活質(zhì)量P=0.0313Palbociclib+氟維司群安慰劑+氟維司群Palbociclib+氟維司群安慰劑+氟維司群Harbeck N, et al. Annals of Oncology.2016;27:1047-1054.研究結(jié)果顯示，Palbociclib聯(lián)合治療的耐受性良好Palbociclib+來(lái)曲唑Palbociclib+氟維司群這些結(jié)果均證實(shí)Palbociclib聯(lián)合治療的耐受性良好，并且減少劑量的次數(shù)并不頻繁。Neha S, et al. A

19、nnals of Pharmacotherapy.2015;1-9.Palbociclib安全性: 近似化療毒性, 無(wú)內(nèi)分泌低毒優(yōu)勢(shì)3-4度粒細(xì)胞減少: CDK4/6 54-66%; PALOMA-2PALOMA-1RibociclibMONALEESA-2：III期, 晚期乳腺癌,一線治療 Ribociclib+來(lái)曲唑 VS 來(lái)曲唑mPFS: 25.3m VS 16m p0.05 OS未成熟MONALEESA-3：III期,未治療或只有一線內(nèi)分泌治療,晚期乳腺癌，男或絕經(jīng)后女。 Ribociclib +氟維司群VS氟維司群2015.6.9-2020.2.19 試驗(yàn)中 MONALEESA-7：

20、 III期,未行內(nèi)分泌治療,晚期乳腺癌,絕經(jīng)前女性Ribociclib +戈舍瑞林+TAM/ANA/LET VS 戈舍瑞林+TAM/ANA/LET2014.11.20-2018.2.26 試驗(yàn)中MONALEESA-2MONALEESA-2MONALEESA-2AbemaciclibMONARCH-1：II期, 晚期乳腺癌,治療后進(jìn)展,90%內(nèi)臟轉(zhuǎn)移.Abemaciclib單藥mPFS:5.7m/mOS:16m MONARCH-2：III期,未化療,晚期乳腺癌,內(nèi)分泌耐藥,無(wú)論絕經(jīng)與否, 60%內(nèi)臟轉(zhuǎn)移。Abemaciclib +氟維司群VS氟維司群mPFS 16.4m VS 9.3m p0.0

21、5 腹瀉：86.4%，中性粒下降：46%MONARCH-3： III期,局部復(fù)發(fā),轉(zhuǎn)移,晚期乳腺癌,絕經(jīng)前女性Abemaciclib +ANA/LET VS ANA/LET試驗(yàn)中，年底出結(jié)果。依維莫司TAMRAD：II期, AI治療后進(jìn)展依維莫司+TAM VS TAMmPFS 8.6m VS 4.5m p0.05HR(-)亞組： mPFS 20.27m VS 13.08m p0.05BOLERO-2： III期, 非甾體AI治療復(fù)發(fā)或進(jìn)展的乳腺癌。依維莫司+依西美坦 VS 依西美坦mPFS 7.8m VS 3.2m p0.05依維莫司BOLERO-3： III期, Her-2陽(yáng)性的,曲妥珠耐藥

22、,使用過(guò)紫杉類藥物的,進(jìn)展期乳腺癌。依維莫司+wNH VS wNHmPFS 7m VS 5.78m p0.05PrECOG 0102:II期, AI耐藥的轉(zhuǎn)移性乳腺癌。依維莫司+氟維司群 VS 氟維司群mPFS 10.4m VS 5.1m p0.05mOS 無(wú)差異副作用：口腔炎，用地塞米松漱口 ：12級(jí)口腔炎風(fēng)險(xiǎn)從65%降至20%BuparlisibmTOR抑制劑治療進(jìn)展的晚期乳腺癌Buparlisib+氟維司群 VS 氟維司群PIK3CA突變者中 mPFS 4.7m VS 1.6m p0.05總體患者及無(wú)突變者，mPFS沒(méi)有區(qū)別。乳腺癌是一種復(fù)雜的疾病，受多種信號(hào)通路的影響AI耐藥腫瘤微環(huán)境

23、 ESM&細(xì)胞成分生長(zhǎng)因子通路例如HER2突變或者擴(kuò)增在下列通路中第二信使突變 PI3K通路MAPK通路上皮-間充質(zhì)轉(zhuǎn)變Notch, Hedgehog,WNT,TWIST1 細(xì)胞周期調(diào)節(jié)機(jī)制 例如CCND1擴(kuò)增細(xì)胞衰老和凋亡 例如TP53突變ER通路 ER表達(dá)丟失ESR1突變或擴(kuò)增Modified from Ma et al, Nature 2015聯(lián)合治療是未來(lái)的一種治療方向Sini V, et al. Critical Reviews in Oncology Hematology.2016;100:57-58.調(diào)節(jié)因子+內(nèi)分泌治療CDK4/6抑制劑+氟維司群聯(lián)合不同內(nèi)分泌藥物治療激素受體陽(yáng)性轉(zhuǎn)移性乳腺癌例如氟維司群+AI，促使內(nèi)分泌耐藥患者的激素受