風(fēng)口下的Moderna兼評新冠滅活及核酸疫苗項目進展

1、正文目錄各疫苗研發(fā)技術(shù)特點及 COVID-19 相關(guān)疫苗產(chǎn)品概況 5各技術(shù)路徑優(yōu)劣勢 5各技術(shù)路徑的 COVID-19 疫苗概況 6滅活疫苗項目詳情 6核酸疫苗項目詳情 9腺病毒載體疫苗 11RNA/DNA 疫苗 13MODERNA 的 MRNA 疫苗 13BIONTECH 的 MRNA 疫苗 15INOVIO 公司 DNA 疫苗 165 投資策略 18風(fēng)險提示： 18敬請參閱末頁重要聲明及評級說明證券研究報告圖表目錄 HYPERLINK l _TOC_250020 圖表 1 COVID-19 研發(fā)技術(shù)平臺概況 5 HYPERLINK l _TOC_250019 圖表 2 各技術(shù)路徑的 COV

2、ID-19 疫苗概況 6 HYPERLINK l _TOC_250018 圖表 3 武漢所滅活疫苗研發(fā)進展時間軸 7 HYPERLINK l _TOC_250017 圖表 4 科興中維滅活疫苗研發(fā)進展時間軸 7 HYPERLINK l _TOC_250016 圖表 5 武漢所滅活疫苗/期臨床方案 8 HYPERLINK l _TOC_250015 圖表 6 北京所滅活疫苗/期臨床方案 8 HYPERLINK l _TOC_250014 圖表 7 科興中維滅活疫苗/期臨床方案 8 HYPERLINK l _TOC_250013 圖表 8 DNA 和 MRNA 疫苗入胞屏障的異同 9 HYPERL

3、INK l _TOC_250012 圖表 9 基因疫苗的優(yōu)化策略 10 HYPERLINK l _TOC_250011 圖表 10 裸 DNA 和 MRNA 疫苗的生產(chǎn)和功能 10 HYPERLINK l _TOC_250010 圖表 11 康希諾 AD5-NCOV 疫苗研發(fā)進展時間軸 11 HYPERLINK l _TOC_250009 圖表 12 康希諾 AD5- -NCOV 疫苗期臨床方案 12 HYPERLINK l _TOC_250008 圖表 13 牛津大學(xué) CHADOX1 NCOV-19 疫苗研發(fā)進展時間軸 12 HYPERLINK l _TOC_250007 圖表 14 牛津大

4、學(xué) CHADOX1 NCOV-19 疫苗/期臨床方案 12 HYPERLINK l _TOC_250006 圖表 15 公司研發(fā)管線 14 HYPERLINK l _TOC_250005 圖表 16 MODERNA 的 MRNA 疫苗研發(fā)進展時間軸 14 HYPERLINK l _TOC_250004 圖表 17 BIONTECH 的 MRNA 疫苗進展時間軸 16 HYPERLINK l _TOC_250003 圖表 18 BIONTECH 的 MRNA 疫苗期臨床方案 16 HYPERLINK l _TOC_250002 圖表 19 公司 DNA 技術(shù)平臺的研發(fā)管線 17 HYPERLIN

5、K l _TOC_250001 圖表 20 INOVIO 公司 DNA 疫苗進展時間軸 17 HYPERLINK l _TOC_250000 圖表 21 INOVIO 公司 DNA 疫苗期臨床方案 18各疫苗研發(fā)技術(shù)特點及 COVID-19 相關(guān)疫苗產(chǎn)品概況各技術(shù)路徑優(yōu)劣勢各技術(shù)路線優(yōu)劣勢不同，總體而言，傳統(tǒng)路徑技術(shù)成熟，平臺獲批產(chǎn)品較多；創(chuàng)新技術(shù)平臺能較好的激活免疫系統(tǒng)，成本低、效果好，但是獲批品種少，或無產(chǎn)品上市。此次 COVID-19 疫情中，部分核酸疫苗產(chǎn)品，如 Moderna 的 mRNA 疫苗，憑借該平臺其他項目積累的臨床前數(shù)據(jù)很快進入臨床，在前期實驗中達到了預(yù)期效果。劣勢優(yōu)勢該平

6、臺已獲批疫苗平臺圖表 1 COVID-19 研發(fā)技術(shù)平臺概況RNA 疫苗無無病毒需要處理，疫苗通常是免疫原性的，生產(chǎn)快速無病毒需要處理，生產(chǎn)成本有報道免疫原性的安全性問題DNA 疫苗無低，易擴產(chǎn)，穩(wěn)定性高，SRAS中有測試，可能快速生產(chǎn)。誘導(dǎo) B 細胞和 T 細胞免疫疫苗接種需要特殊裝置才能達到較好免疫效果重組蛋白疫苗載體蛋白疫苗大腸桿菌（如流感疫苗）可表達VSV（埃博拉疫苗）， Ad5（埃博拉，中國）無需處理病毒本身，安全性高，佐劑可增強免疫效果無需處理病毒本身，包括 MERS 在內(nèi)許多病毒臨床前和臨床數(shù)據(jù)較好已有人用疫苗品種獲批，現(xiàn)有全球產(chǎn)能有限，抗原/表位完整性需確定，收益率需足夠高對載

7、體免疫可能導(dǎo)致疫苗有效性較差（取決于載體選 擇）基因組較大，為減毒疫苗種減毒疫苗是滅活疫苗是酵母（HBV設(shè)施可利用已有人用疫苗品種獲批，現(xiàn)有設(shè)施可利用，SARS 中有測試，佐劑可增強免疫反應(yīng)粘膜接種途徑保護效力優(yōu)于肌子創(chuàng)建感染性克隆需要時間，安全測試成本高需處理傳染性病毒量較大（可通過減毒種子病毒緩解），抗原/表位完整性需確定全球產(chǎn)能有限，抗原/表位完病毒樣顆粒（VLP）蛋白質(zhì)納米顆粒/ Matrix-M和 HPV 疫苗）可表達未知肉接種，多聚體或病毒樣顆粒結(jié)構(gòu)可有效增強其免疫原性，佐劑增強免疫效率不易降解，誘導(dǎo)多能 T 細胞和殺傷 T 細胞免疫；配方具有劑量節(jié)約能力，提高免疫反應(yīng)質(zhì)量和可接受

8、的安全性整性需確定，收益率需足夠高未知資料來源：Infect Dis Ther，APJAI，Cell，Nature Communications，華安證券研究所各技術(shù)路徑的COVID-19 疫苗概況COVID-19 通過 S 蛋白的 RBD 區(qū)域與人體細胞上的 ACE2 結(jié)合，從而感染體細胞，感染路徑與 SARS 相同。在 SARS 疫苗的動物實驗中，S 蛋白和 RBD 蛋白為靶點的疫苗安全性高于全病毒疫苗和病毒其他部位為靶點疫苗，中和抗體效果也較好。通過查詢 WHO 公布的臨床項目及文獻調(diào)研，目前，創(chuàng)新型的疫苗研發(fā)技術(shù)路線所選擇的疫苗靶點，基本遵循阻斷 COVID-19 感染細胞路徑而選擇靶

9、點的認識和 SARS 積累的經(jīng)驗，從而確定為 S 蛋白或 RBD 部位。在 12 個進入臨床的疫苗項目中，中國科興中維的滅活疫苗于 5 月 10 日結(jié)束臨床 期，康希諾生物腺病毒載體疫苗和武漢所的滅活疫苗共兩個項目處于臨床期； Moderna 的 mRNA 疫苗 5 月 18 日結(jié)束期臨床，準(zhǔn)備進入期；其他 8 個技術(shù)路線產(chǎn)品都在期臨床。圖表 2 各技術(shù)路徑的 COVID-19 疫苗概況平臺候選疫苗類型開發(fā)者靶點臨床進展臨床II期：非復(fù)制病毒載體Ad5-nCoV康希諾/北京生物技術(shù)研究所S蛋白ChiCTR2000031781臨床I/II期：NCT04324606S蛋白牛津大學(xué)ChAdOx1(

10、黑猩猩腺病毒)非復(fù)制病毒載體臨床I期： ChiCTR2000030906DNA電穿孔DNA 質(zhì)粒疫苗InovioS蛋白臨床I期：NCT04336410（INO-4800)臨床I/II期： ChiCTR2000031809武漢生物制品研究所全病毒滅活疫苗滅活疫苗滅活疫苗滅活疫苗北京生物制品研究所全病毒臨床I/II期：滅活疫苗滅活疫苗+鋁佐劑北京科興全病毒臨床II期：NCT04352608ChiCTR2000032459RNALNP-包裹mRNAModerna/NIAIDS蛋白臨床I期完成： NCT04283461，準(zhǔn)備進入臨床III期（BNT162）蛋白S蛋白/RBD 臨床I/II期：NCT04

11、368728BioNTech/Fosun Pharma/PfizermRNARNA免疫治療DC治療性疫苗、抗原特異性aAPC亞單位疫苗（重組 Matrix M佐劑增強深圳基因免疫治療所COVID-19 臨床I期：NCT04276896臨床I期：NCT04299724納米顆粒疫苗）SARs CoV-2 重組全長糖蛋白納米顆粒NovavaxCOVID-19 臨床I期：NCT04368988細菌載體口服疫苗Symvivo CorporationS1蛋白臨床I期：NCT04334980資料來源：截止 2020 年 5 月 19 日，NATURE，WHO，各公司官網(wǎng)，華安證券研究所滅活疫苗項目詳情除了進

12、展較快的武漢生物制品研究所有限責(zé)任公司（以下簡稱：武漢所）和科興中維的滅活疫苗，4 月 28 日北京生物制品研究所有限責(zé)任公司（以下簡稱：北京所）滅活疫苗項目進入臨床期，中國合計三款滅活疫苗。研發(fā)進展如下：圖表 3 武漢所滅活疫苗研發(fā)進展時間軸資料來源：截止 2020 年 5 月 19 日，華安證券研究所整理圖表 4 科興中維滅活疫苗研發(fā)進展時間軸資料來源：截止 2020 年 5 月 19 日，華安證券研究所整理北京所于 4 月 28 日獲得國家藥監(jiān)局對公司新冠病毒滅活疫苗臨床試驗申請的批準(zhǔn)。三款疫苗在年齡選擇及試驗方案稍有差別，具體如下：圖表 5 武漢所滅活疫苗/期臨床方案項目內(nèi)容臨床試驗題

13、目研究目的評價新型冠狀病毒滅活疫苗(2019-CoV)(Vero細胞)在3歲及以上健康人群中接種的安全性和免疫原性的隨機、雙盲、安慰劑平行對照/期臨床試驗通過對（6歲及以上）不同年齡人群接種不同劑量新型冠狀病毒滅活疫苗（Vero細胞）后的觀察，評價新型冠狀病毒滅活疫苗（Vero細胞）在相應(yīng)年齡健康人群中的安全性，并初步探索免疫原性和持久性研究設(shè)計隨機平行對照實驗分組II期低劑量、中劑量、高劑量、安慰劑入組人數(shù)合計1648人研究實施時間 2020/4/28 至 2021/11/28主要檢測指標(biāo) 0-7天內(nèi)的不良反應(yīng)次要臨床指標(biāo)0-28/30天內(nèi)的不良反應(yīng)/事件、首劑接種開始至全程免疫后 12個月

14、內(nèi)嚴重不良反應(yīng)、抗新型冠狀病毒血清抗體4倍增長率、抗體水平和細胞免疫等資料來源：截止 2020 年 5 月 19 日，華安證券研究所整理圖表 6 北京所滅活疫苗/期臨床方案內(nèi)容項目臨床試驗題目研究目的評價新型冠狀病毒滅活疫苗(2019-CoV)(Vero細胞)在3歲及以上健康人群中接種的安全性和免疫原性的隨機、雙盲、安慰劑平行對照/期臨床試驗通過對（3 歲及以上）不同年齡人群接種不同劑量新型冠狀病毒滅活疫苗（Vero細胞）后的觀察，評價新型冠狀病毒滅活疫苗（Vero細胞）在相應(yīng)年齡健康人群中的安全性，并初步探索免疫原性和持久性研究設(shè)計隨機平行對照實驗分組I期低劑量、中劑量、高劑量、安慰劑入組人

15、數(shù)合計2128人（I期臨床試驗480人，II期臨床試驗1648人）研究實施時間 2020/4/28至To 2021/11/28主要檢測指標(biāo) 0-7天內(nèi)的不良反應(yīng)/事件的發(fā)生率次要臨床指標(biāo)期受試者每劑疫苗接種后第4天肝腎功能、血常規(guī)、尿常規(guī)異常指標(biāo)發(fā)生率；每劑疫苗接種后828/30天、028/30天 不良反應(yīng)/事件的發(fā)生率等資料來源：截止 2020 年 5 月 19 日，華安證券研究所整理圖表 7 科興中維滅活疫苗/期臨床方案項目內(nèi)容臨床試驗題目研究目的評價SARS-CoV-2滅活疫苗在1859歲健康人群中接種的安全性和免疫原性的隨機、雙盲、安慰劑平行對照I/II期臨床試驗評價SARS-CoV-

16、2滅活疫苗的安全性和免疫原性研究設(shè)計隨機、雙盲、安慰劑平行對照臨床試驗實驗分組緊急接種（第0/14天）和常規(guī)接種（第0/28天）兩類，各包含高劑量、中劑量、安慰劑三組入組人數(shù)合計744人（I期臨床試驗144人，II期臨床試驗600人）研究實施時間主要檢測指標(biāo)次要臨床指標(biāo)2020/4/11 至 2021/11/100-28天內(nèi)的不良反應(yīng)、0-14天應(yīng)急接種/0-28天常規(guī)接種計劃中和抗體血清轉(zhuǎn)化率0-7天內(nèi)的不良反應(yīng)/事件、實驗室安全檢查異常發(fā)生、6個月內(nèi)嚴重不良反應(yīng)、中和抗體血清轉(zhuǎn)化率等資料來源：截止 2020 年 5 月 19 日，華安證券研究所整理比較三個試驗方案，北京所考慮的患者人群較武

17、漢所寬，科興中維主要患者人群為成年人，且考慮緊急使用情況下的方案。此外，科興中維考慮添加鋁佐劑以增強免疫反應(yīng)。滅活疫苗毒力相對較弱。同其它類型的疫苗相比，滅活疫苗研發(fā)技術(shù)先進、生產(chǎn)工藝成熟、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)可控、保護效果良好。即使接種于免疫缺陷者也不會造成感染而致病。滅活疫苗主要激活體液免疫，中和抗體滴度隨時間而下降，可能多次加強接種。需要抗原量比較大，成本比較高。中國疾病預(yù)防控制中心流行病學(xué)首席專家吳尊友曾說，即使特事特辦，完成三期臨床試驗最后得出結(jié)論疫苗有效，最短也需要六個月的時間：一期要做安全性試驗，最短不少于 20 天；二期測試疫苗接種的程序，志愿者招募完成最短需要一個月；三期評估疫苗的有效性

18、，最短也要三個月到五個月不等。因此，按照此周期，加上科興控股董事長尹衛(wèi)東表示滅活疫苗將在七月試生產(chǎn)，預(yù)計三期臨床結(jié)束將到年底，疫苗最快也將在明年上市。產(chǎn)能方面，科興中維、武漢所、北京所等 6 家單位正籌建安全要求較高的符合 P3實驗室（BSL3）條件的生產(chǎn)車間。其中國藥集團年產(chǎn) 1 億劑產(chǎn)能車間已完工， 6 月底合計可達 2 億劑產(chǎn)能。核酸疫苗項目詳情核酸疫苗包括質(zhì)粒 DNA、病毒載體和 RNA 疫苗，它們既綜合了減毒活疫苗的優(yōu)勢（刺激產(chǎn)生細胞免疫和體液免疫），又避免了減毒活疫苗的安全性（毒力恢復(fù)）和生產(chǎn)復(fù)雜等問題。病毒載體疫苗因解決了核酸穩(wěn)定性和進入細胞的問題，應(yīng)用進展較快，目前的載體包括腺

19、病毒、流感病毒等。不同之處是 DNA 疫苗需要穿過細胞質(zhì)進入細胞核，通過轉(zhuǎn)錄翻譯后產(chǎn)生疫苗，而 RNA 只需要進入細胞質(zhì)便可以翻譯出蛋白質(zhì)形成免疫反應(yīng)。因為 DNA 疫苗需要入核，它們遞送進入細胞方式也不同。但是都能產(chǎn)生細胞免疫和體液免疫，且免疫效果都較強。圖表 8 DNA 和 mRNA 疫苗入胞屏障的異同項目DNA疫苗RNA疫苗胞外屏障血清核酸酶胞外基質(zhì)注射部位淋巴流動不暢組織通透性差，粘液纖毛清除差組織PH胞內(nèi)屏障細胞膜細胞膜DNA核酸酶RNA核酸酶核膜細胞攝取核酸機制溫度和劑量相關(guān)溫度和劑量相關(guān)內(nèi)吞作用通過內(nèi)吞和/或脂質(zhì)體機制到達胞漿的內(nèi)體機制胞飲 通過細胞核定位信號序列進入細胞核到達胞

20、漿的內(nèi)體機制資料來源：Drug Discovery Today，華安證券研究所整理圖表 9 基因疫苗的優(yōu)化策略資料來源：Pediatr Allergy Immunol，華安證券研究所對所述編碼抗原的遺傳序列的修改包括重新編碼核酸序列以適應(yīng)密碼子的使用、調(diào)整 GC 的比例、刪除妨礙有效翻譯的序列、優(yōu)化 5 和 3 UTRs 以增強 mRNA 的穩(wěn)定性和轉(zhuǎn)譯性、利用目標(biāo)序列將翻譯后的蛋白質(zhì)運送到特定的細胞間隔中、通過整合甲病毒復(fù)制酶的 RNA 實現(xiàn)核酸序列的自我復(fù)制、突變抗原本身以影響其免疫原性和/或反應(yīng)原性。這種優(yōu)化的序列可以直接作為 mRNA 疫苗使用，或從質(zhì)粒 DNA 載體表達 (pDNA)

21、。通過選擇不同的啟動子，可以調(diào)節(jié)表達強度和細胞特異性。目標(biāo)抗原與免疫刺激型 CpG-ODN 共價連接，或與脂質(zhì)體制劑或病毒樣顆粒(VLP)結(jié)合以增強其療效。圖表 10 裸 DNA 和 mRNA 疫苗的生產(chǎn)和功能資料來源：Drug Discovery Today，華安證券研究所疫苗靶點確定后，再選擇合適的抗原(TAs)序列，將對應(yīng)的 DNA 或 mRNA 骨架用于兩種類型的疫苗制備。對于 DNA 疫苗，將純化的 DNA 質(zhì)粒轉(zhuǎn)染后，在合適的宿主細胞(如細菌)中進行擴增，分別在宿主靶細胞的細胞核和細胞質(zhì)中進行轉(zhuǎn)錄和翻譯（右側(cè)）；對于 mRNA 疫苗，體外常用 T7 RNA 聚合酶對 mRNA 疫苗

22、進行擴增，轉(zhuǎn)染后僅對 TAs 進行翻譯（左側(cè)）。細胞內(nèi)的 TA 蛋白可以被蛋白酶體降解并路由到內(nèi)質(zhì)網(wǎng)，抗原肽表位(正方形和球形)被加載到主要組織相容性復(fù)合體(MHC) I 上，然后呈現(xiàn)給 CD8+ T 細胞。從而產(chǎn)生免疫效果較好的殺傷性 T 細胞免疫反應(yīng)。細胞外的 TAs 可以被內(nèi)吞作用吸收，加載到 MHC II 上呈現(xiàn)給輔助 T 細胞，從而產(chǎn)生致敏 T 細胞釋放的細胞因子的協(xié)同殺傷作用。腺病毒載體疫苗腺病毒載體疫苗項目進入臨床的有我國康希諾生物的 Ad5-nCoV 和牛津大學(xué)ChAdOx1 載體疫苗。Ad5 型腺病毒載體存在一定比例人群的預(yù)存免疫（即體內(nèi)含有針對人源腺病毒的抗體），使其作用受

23、到很大限制，我國廣州地區(qū)健康人群人 5 型腺病毒 (Ad5) 抗體陽性率達 77.34%，美國的 Ad5 抗體陽性率達 35%，南非的 Ad5 抗體陽性率甚至達到 90%，預(yù)存免疫現(xiàn)象會直接消弱腺病毒疫苗載體的免疫效力。2007 年默克公司艾滋病腺病毒疫苗就是由于該原因?qū)е缕谂R床試驗宣告失敗。此次康希諾的 Ad5型腺病毒經(jīng)過恒河猴等大動物模型驗證，如何解決預(yù)存免疫現(xiàn)象，后期臨床試驗中效果將偏正面。牛津大學(xué)腺病毒載體為黑猩猩來源的載體，預(yù)存免疫較小。圖表 11 康希諾Ad5-nCoV 疫苗研發(fā)進展時間軸資料來源：華安證券研究所整理項目內(nèi)容圖表 12 康希諾Ad5- -nCoV 疫苗期臨床方案臨床

24、試驗題目 重組新型冠狀病毒(2019-COV)疫苗（腺病毒載體）隨機、雙盲、安慰劑對照設(shè)計的II期臨床試驗正式科學(xué)名稱在18周歲及以上健康成人中開展重組新型冠狀病毒(2019-nCOV)疫苗（腺病毒載體）隨機、雙盲、安慰劑對照設(shè)計的期臨床試驗研究目的評價18周歲及以上健康成人接種重組新型冠狀病毒(2019-COV)疫苗（腺病毒載體）的免疫原性和安全性研究設(shè)計隨機、雙盲、平行對照臨床試驗實驗分組分三個劑量組；中劑量組（1E11vp，250人）；低劑量組（5E10vp，125人）；安慰劑組（125人）入組人數(shù)共500人研究實施時間 2020/4/21 至 2021/1/31主要檢測指標(biāo) 0-14天

25、內(nèi)不良反應(yīng)，第28天抗COVID-19 S蛋白抗體滴度，第28天抗COVID-19中和抗體滴度0-28天內(nèi)不良反應(yīng)事件，6個月內(nèi)嚴重不良反應(yīng)；第14天、第6個月抗COVID-19S次要臨床指標(biāo) 蛋白抗體滴度；第14天、第6個月抗COVID-19S中和抗體滴度；第28天、第6個月抗Ad5載體中和抗體滴度資料來源：華安證券研究所整理圖表 13 牛津大學(xué) ChAdOx1 nCoV-19 疫苗研發(fā)進展時間軸資料來源：華安證券研究所整理圖表 14 牛津大學(xué) ChAdOx1 nCoV-19 疫苗/期臨床方案內(nèi)容項目A Phase I/II Study to Determine Efficacy, Safe

26、ty and Immunogenicity of the Candidate正式科學(xué)名稱 Coronavirus Disease (COVID-19) Vaccine ChAdOx1 nCoV-19 in UK Healthy Adult（OfficialVolunteersTitle）健康成人（18-55歲）接種ChAdOx1疫苗的有效、安全、免疫原性的I/II臨床試驗研究目的研究設(shè)計實驗分組入組人數(shù)研究實施時間主要檢測指標(biāo)次要臨床指標(biāo)新冠候選疫苗研究隨機、多中心、盲法的臨床試驗預(yù)期4個研究組共1112個志愿者參與共1090人2020/4/23至2021/36個月內(nèi)PCR陽性感染者有效性；6

27、個月內(nèi)接種者嚴重不良反應(yīng)0-7天局部反應(yīng)和不良癥狀等資料來源：clinicaltrials，華安證券研究所腺病毒疫苗能侵入體細胞，產(chǎn)生較好的 T 細胞免疫和中和抗體。兩個方案時間節(jié)點上康希諾較快，按照 4 月 25 日進入臨床期和 28 試驗周期，五月底將得出臨床二期結(jié)果。牛津方案時間節(jié)點較長。按 6 個月臨床試驗周期，得出期臨床試驗結(jié)果約到年底?？迪ＶZ已有產(chǎn)能 7000-8000 萬劑，募投產(chǎn)能 5000 萬劑（主要用于 PVC、DTcP-Hib、 PBPV），牛津大學(xué)產(chǎn)能在籌建中。RNA/DNA 疫苗mRNA 在人類生物學(xué)中扮演著重要的角色，它傳遞儲存在 DNA 中的指令，生成每個活細胞所

28、需的蛋白質(zhì)。20 年前，研究人員使用 RNA 肌肉注射小鼠導(dǎo)致局部產(chǎn)生編碼的報告蛋白，并誘導(dǎo)對編碼抗原的免疫應(yīng)答，提供了 RNA 疫苗的概念證明。隨著外源 RNA 在體內(nèi)穩(wěn)定性問題的解決，RNA 疫苗技術(shù)才逐漸得到運用。核酸 疫苗進入體內(nèi)要進入體內(nèi)，需克服“核酸的分子量和負電荷使其不能自由通過生物膜； RNA 容易被血漿和組織中 RNase 酶降解，被肝臟和腎臟快速清除和被免疫系統(tǒng)識別；進入細胞后 “卡” 在內(nèi)吞小體中無法發(fā)揮功能”三個問題，解決遞送問題主要有兩 個方法：一個是改造核酸分子，讓其穩(wěn)定并躲避免疫系統(tǒng)的識別；另外一個就是利用 藥物傳輸系統(tǒng)，比如說脂質(zhì)納米顆粒（LNP）和 GalNA

29、c（N - 乙?；陌肴樘前罚┡?聯(lián)技術(shù)。解決 mRNA 疫苗的代謝穩(wěn)定性和免疫活性及穿過具有磷脂雙分子層細胞膜 的方法是運用魚精蛋白載體技術(shù)、納米顆粒脂質(zhì)體載體技術(shù)、多聚體載體技術(shù)等載體 技術(shù)。本文所述 Moderna 的 mRNA 疫苗即采用納米顆粒脂質(zhì)體載體技術(shù)。納米顆粒脂質(zhì)體（Lipid nanoparticles，LNPs）載體遞送 RNA 的原理目前還不完全清楚，但是通常認為，LNP 通過非共價親和力和細胞膜結(jié)合并通過內(nèi)吞作用被攝取，進入細胞后 mRNA 逃離內(nèi)吞小泡，被釋放到細胞質(zhì)中表達靶蛋白。LNP 還可以通過相反的胞吐作用被排出細胞外，這也是通過 LNP 進行 mRNA 給藥

30、需要注意的點。Moderna 的 mRNA 疫苗Moderna 的是美國 RNA 創(chuàng)新藥物公司，使用 mRNA 藥物指導(dǎo)病人自己的細胞產(chǎn)生可以預(yù)防、治療或治愈疾病的蛋白質(zhì)。開創(chuàng)一類由信使核糖核酸(mRNA)制成的新藥物。使用 mRNA 作為藥物可以改善藥物的發(fā)現(xiàn)、開發(fā)和制造公司研發(fā)概況公司在研管線覆蓋預(yù)防疫苗、腫瘤疫苗、腫瘤免疫等。圖表 15 公司研發(fā)管線疾病種類項目項目研究階段內(nèi)容mRNA預(yù)防性疫苗巨細胞病毒(CMV)mRNA-1647臨床期巨細胞病毒疫苗mRNA-1647在健康成年人中的安全性、反應(yīng)原性和免疫原性ZikamRNA-1893臨床期寨卡疫苗mRNA-1893在健康的黃病毒陽性和

31、血清陰性成年人中的安全性、耐受性和免疫原性mRNA癌癥疫苗實體瘤mRNA-4157臨床期單用mRNA-4157治療切除實體腫瘤患者的安全性、耐受性和免疫原性，聯(lián)合使用Pembrolizumab治療不可切除實體腫瘤患者的安全性、耐受性和免疫原性(KEYNOTE-603)黑色素瘤mRNA-4157臨床期個性化腫瘤疫苗mRNA-4157和Pembrolizumab輔助治療高危黑色素瘤患者的有效性研究 (KEYNOTE-942)瘤內(nèi)mRNA晚期/轉(zhuǎn)移性實體瘤或淋巴瘤mRNA-2416臨床期晚期惡性腫瘤患者腫瘤內(nèi)注射用mRNA-2416劑量遞增研究復(fù)發(fā)/難治性實體腫瘤，惡性腫瘤或淋巴瘤mRNA-2752

32、臨床期晚期惡性腫瘤患者腫瘤內(nèi)注射mRNA-2752劑量遞增研究mRNA系統(tǒng)分泌&細胞表面療法基孔肯雅病毒mRNA-1944臨床期mRNA-1944在健康成人體內(nèi)的安全性、耐受性、藥動學(xué)和藥效學(xué)mRNA系統(tǒng)細胞內(nèi)治療反應(yīng)型甲基丙二酸血癥mRNA-3704Phase 1/2mRNA-3704在分離的甲基丙二酸血癥患者中的開放標(biāo)記研究甲基丙二酸血癥，丙酸血癥mRNA-3704、 mRNA-3927實驗室研究MMA患者由于mut缺乏癥和PA的縱向、探索性、自然史研究資料來源：公司官網(wǎng)，華安證券研究所Moderna 的mRNA 疫苗詳情圖表 16 Moderna 的 mRNA 疫苗研發(fā)進展時間軸資料來源

33、：公司官網(wǎng)，華安證券研究所公司在 COVID-19 疫苗研發(fā)取得快速進展原因mRNA 是一種信息分子，利用病毒的序列來設(shè)計 mRNA 疫苗，而不是通過研究病毒本身。公司的 mRNA 平臺跨越基礎(chǔ)科學(xué)、制造和臨床開發(fā)，在速度和效率方面具有顯著優(yōu)勢。Moderna 目前在預(yù)防疫苗模式方面有 9 個候選開發(fā)項目。迄今為止，Moderna已證實 6 種預(yù)防性疫苗(H10N8、H7N9、RSV、基孔肯雅病毒、hMPV/PIV3 和 CMV)的 1 期數(shù)據(jù)讀數(shù)為陽性。對于 mRNA-1273，公司能夠利用我們在疫苗方面的經(jīng)驗迅速取得進展。針對公司一期結(jié)論的解讀5 月 18 日，公司宣布其針對新型冠狀病毒的

34、 mRNA 疫苗（mRNA-1273）的中期陽性數(shù)據(jù)宣布其針對新型冠狀病毒（SARS-CoV-2）的候選疫苗 mRNA-1273 的中期臨床陽性數(shù)據(jù)。根據(jù)公告，三種劑量在給藥后 15 天都可觀察到免疫原性增加，在 25 微克和 100 微克劑量組，初次接種和加強接種之間均觀察到增加。第二次注射后兩周，25 微克組抗體達到新冠肺炎患者痊愈后的水平，100 微克劑量組則超過這一水平。最初的 8 位受試者中（25 微克和 100 微克劑量組各前四位），產(chǎn)生了中和抗體，可有效阻止病毒感染細胞。試驗中沒有發(fā)現(xiàn)重大安全問題，在 25 微克和 100 微克劑量組中，只有一例 3 級不良反應(yīng)，注射部位周圍出現(xiàn)

35、 3 級紅斑。迄今為止，最明顯的不良反應(yīng)案例發(fā)生在 250 微克劑量組的，但所有不良反應(yīng)案例都是暫時性的，且可以自愈。在同時發(fā)布的與 NIAID 合作的小鼠臨床結(jié)果顯示，mRNA-1273 的疫苗接種可預(yù)防 SARS- CoV-2 在動物肺中的病毒復(fù)制。Moderna 首席醫(yī)學(xué)官塔爾扎克斯（Tal Zaks）認為：這些只是早期的第一階段數(shù)據(jù)，但表明只接種 25 微克的 mRNA-1273 疫苗也能在新冠病毒感染患者體內(nèi)產(chǎn)生免疫反應(yīng)。結(jié)合此前開展成功的一項臨床前挑戰(zhàn)模型，這些數(shù)據(jù)證實了 mRNA-1273 疫苗具有預(yù)防新冠肺炎并為關(guān)鍵試驗選擇劑量的能力。根據(jù)第一階段的數(shù)據(jù)， 第二階段研究將修正為

36、研究 50 微克和 100 微克兩種劑量水平，以選擇疫苗劑量。預(yù)計第三階段研究的劑量在 25 微克至 100 微克之間，并預(yù)計 7 月份進行三期試驗，具體取決于臨床試驗方案。而根據(jù)此前報道，Moderna 公司 CEO 斯蒂芬班塞爾（Stephane Bancel）表示，疫苗最早將于 7 月開始批量生產(chǎn)，預(yù)計未來年產(chǎn)量能夠達到 10 億制劑。另外， FDA 已授予這款疫苗快速通道認證資格，最早將于今年秋季推向醫(yī)療第一線。我們認為，基于公司平臺技術(shù)的案例，制備 S 蛋白的疫苗并遞送進入體細胞是可行的，能激活免疫系統(tǒng)產(chǎn)生抗體可以理解，因為公司選擇全長 S 蛋白，且在 25 微克的 mRNA-127

37、3 疫苗也能在新冠病毒感染患者體內(nèi)產(chǎn)生免疫反應(yīng)以及較低程度的不良反應(yīng)，讓市場感覺樂觀。公司前期跳過動物試驗進入臨床，此次也補上動物實驗數(shù)據(jù)。據(jù)彭博社報道,投行高盛對 Moderna 疫苗成功概率的預(yù)測是 75%，而此前這個數(shù)據(jù)為 70%。然而，因為并無 mRNA 疫苗產(chǎn)品上市，武漢生物制品研究所滅活疫苗臨床研究的負責(zé)人下勝利所述“血清抗體水平只是理論上可以中和病毒，需要臨床三期數(shù)千人規(guī)模的驗證。因為只要有病原體侵襲人體，人體就會產(chǎn)生抗體，而疫苗產(chǎn)生的抗體是否為新冠病毒的特異性有效抗體，還需要驗證。此外，疫苗是否能產(chǎn)生足夠滴度的抗體水平，也需要探索驗證?！蓖谶M行 COVID-19 mRNA 疫

38、苗研發(fā)清華大學(xué)全球健康與傳染病研究中心主任張林琦認為：Moderna 的初步結(jié)果還是不錯的，但需要看產(chǎn)生抗體的滴度是多少，這些抗體在體內(nèi)持續(xù)存在多長時間，以及其滴度下降的快慢，而這些數(shù)據(jù)還需要更長時間去研究。瑞典卡羅林斯卡醫(yī)學(xué)院助理教授李林鮮亦認為：因為新冠康復(fù)者的血清抗體滴度水平有很大的浮動范圍，那么 Moderna 采用的新冠康復(fù)者的血清抗體參照指標(biāo)也就顯得尤為重要。因此對項目的質(zhì)量仍需進一步跟蹤。公司選取全長 S 蛋白潛在的風(fēng)險（如基于 Robert B. Couch 實驗室 SARS 疫苗動物模型，仍有接種了 S 蛋白的小鼠產(chǎn)生了輕微肺部浸潤的病理免疫反應(yīng)），仍需后期大規(guī)模人群的臨床驗

39、證。BioNTech 的mRNA 疫苗BioNTech 是德國 mRNA 創(chuàng)新藥物研發(fā)公司，其 COVID-19 的 mRNA 疫苗于 4 月23 日開始臨床 I/II 期研究，之前的 3 月 16 日，公司宣布了與復(fù)星醫(yī)藥的戰(zhàn)略聯(lián)盟，4月 22 日也與輝瑞達成合作協(xié)議。圖表 17 BioNTech 的 mRNA 疫苗進展時間軸資料來源：華安證券研究所整理圖表 18 BioNTech 的 mRNA 疫苗期臨床方案VACCINE CANDIDATES AGAINST COVID-19 IN HEALTHY ADULTS健康成人中隨機、雙盲、對照的疫苗安全、耐受、免疫原性和潛在效應(yīng) I/II臨床研

40、究Title）稱（Official IMMUNOGENICITY, AND POTENTIAL EFFICACY OF SARS-COV-2 RNA正式科學(xué)名 DOSE-FINDING STUDY TO DESCRIBE THE SAFETY, TOLERABILITY,A PHASE 1/2, PLACEBO-CONTROLLED, RANDOMIZED, OBSERVER-BLIND,內(nèi)容項目研究目的健康成人新冠RNA疫苗的安全、耐受、免疫原性和潛在效應(yīng)研究 研究設(shè)計隨機、雙盲、平行對照臨床試驗實驗分組單劑和雙劑兩個給藥組；每個給藥組分三個劑量組（每組再分18-55歲；65-85歲；18-85歲三個年齡組），每組0.5 mL 入組人數(shù)共7600人研究實施時間主要檢測指標(biāo)2020/4/29至2021/8/11第一劑和第二劑后7天內(nèi)的局部不良反應(yīng)率；第一劑和第二劑后7天內(nèi)的全身不良反應(yīng)率等資料來源：clinicaltrials，華安證券研究所Inovio 公司 DNA 疫苗Inovio 公司自成立以來，在 DNA 藥物的發(fā)展方面處于領(lǐng)先地位。公司的 DNA 藥物優(yōu)勢在于，不會干擾或改變一個人的 DNA，相反，它是由優(yōu)化過的 DNA 質(zhì)粒組成的，這些質(zhì)粒