流行性感冒規(guī)范化診治療

1、流行性感冒規(guī)范化診治療 流行性感冒規(guī)范化診治 廣東省醫(yī)學(xué)會(huì)廣東省醫(yī)學(xué)會(huì)兒科學(xué)分會(huì)廣東省醫(yī)學(xué)會(huì)兒科學(xué)分會(huì)呼吸學(xué)組報(bào)告提綱流感早期診斷的重要性流感、人禽流感概況流感病毒生物學(xué)特性1234流感特異性病原學(xué)治療提出了八個(gè)問題20世紀(jì)對人類危害最大的疾病-流感甲型（A型）流感病毒暴發(fā)流行罪魁禍?zhǔn)譎1N1（1918年）、H2N2（1957年，美國死亡6.98萬人）、H3N2（1968年，美國死亡3.38萬人）、H1N1（1977年）1918年西班牙流感是人類歷史上的浩劫（2000多萬人死亡？5000萬1億），時(shí)值一戰(zhàn)，美軍死亡80%由流感所致4次大流行中有3次源自中國（貴州、香港、東北）流感以季節(jié)性爆發(fā)的

2、形式在全球范圍內(nèi)擴(kuò)散，每年因該病死亡的人數(shù)為25-50萬，在某些大流行性爆發(fā)的年份，這一數(shù)字可高達(dá)數(shù)百萬。每年的流感爆發(fā)對社會(huì)和每個(gè)成員所造成的累積影響超過任何一次單獨(dú)的大流行爆發(fā)。每年都是一個(gè)流感流行年From CDC季節(jié)性流感 Vs.大流行性流感全球范圍內(nèi)每年感染流感病毒的患者數(shù)量驚人洪麗萍,陳云飛.上海醫(yī)藥 2007;28(9) :409-410.18-53萬/天中國流感病毒受累人群尤其廣泛感染流感病毒0.65-1.9億/年8截至7月16日，我國內(nèi)地共報(bào)告447例（廣東112例）人感染H7N9禽流感確診病例，其中死亡122人，有兒童病例。目前病例處于散發(fā)狀態(tài)，尚未發(fā)現(xiàn)人傳人的證據(jù)。CDC

3、報(bào)道的流感以及H7N9禽流感疫情數(shù)據(jù)CDC 中國疾病防控中心 http:/tjsj/fdcrbbg/國家質(zhì)檢總局 /問題一：流感發(fā)病率高，尤其在兒童平均年發(fā)病率范圍 6%-30%發(fā)病率%兒童0-15 歲老年人 + 其他危險(xiǎn)人群成年人16-64 歲100 50 030 %13 %13 %11兒科的常見病、多發(fā)病0102世界5歲以下兒童死亡的首位原因03臨床表現(xiàn)易被認(rèn)識(shí)，但引起呼吸道感染的病因卻很難明確 。04常規(guī)方法大約只能明確46%為獲得性肺炎病因，對于病毒引起的下呼吸道感染，只有40%能明確病毒病原 。兒童病毒性呼吸道疾病流感病毒、副流感病毒、呼吸道合胞病毒是引起兒童下呼吸道感染和毛細(xì)支氣管

4、炎的常見病毒，仍然有超過1/3的病例不能明確病原。兒童病毒性呼吸道疾病13Adapted from Chua KB, et al. Nipah virus: a recently emergent deadly paramyxovirus. Science, 2000, 288:1432-1435.15歲以下癥狀性呼吸道感染患兒中，病毒檢出率問題二 流感病毒-小兒呼吸道感染主要病毒流感病毒是兒科急性呼吸道感染的常見的病原問題二 流感病毒也是病毒性RTIs的主要病原J He et al., Journal of Microbes and Infections 2011;6(2):90-96.累及

5、肺臟累及心臟累及腎臟全身其他臟器腦膜炎神經(jīng)肌肉流感病毒流行性感冒診斷與治療指南（2011年版）流感引發(fā)并發(fā)癥并加重基礎(chǔ)疾病，增加死亡率重度流感樣病例患兒中，三分之一出現(xiàn)嚴(yán)重并發(fā)癥。40%發(fā)生嚴(yán)重并發(fā)癥兒童在發(fā)病前沒有任何潛在疾病，說明兒科急診醫(yī)生需要對流感樣病例（influenza-like illnesses,ILI) 患兒予以更多的重視。即使病毒學(xué)監(jiān)測結(jié)果已知，醫(yī)師仍然在診療過程中持續(xù)關(guān)注并評(píng)估病人發(fā)生并發(fā)癥的風(fēng)險(xiǎn)。流感可引發(fā)嚴(yán)重并發(fā)癥Pediatrics 2014 Aug. 4 doi:10.1542/peds.2014-0505 18問題三 流感-人、禽、畜共患禽流感（Avian In

6、fluenza）1878年首次意大利報(bào)道，1900年從雞分離到病毒，稱真性雞瘟病毒（FPV） 1923年引入美國，直至1929年 1955年證實(shí)其是A（甲）型流感病毒最嚴(yán)重：1997年香港 波及最廣：2003年荷蘭禽流感可感染禽、鳥、人、豬、馬、水貂、海洋哺乳動(dòng)物。感染人亞型已有H5N1、H9N2、H7N7、H7N2、H7N3、 H7N9，H10N8，其中H5N1病情最重、病死率高，故命名為高致病性H5N1報(bào)告提綱流感早期診斷的重要性流感、人禽流感概況流感病毒生物學(xué)特性1234流感特異性病原學(xué)治療正粘液病毒科，單股RNA病毒甲（A）、乙（B）、丙（C）3個(gè)型別，分別于1933、1940、194

7、7年被發(fā)現(xiàn)病毒外層脂質(zhì)包膜表面有2個(gè)糖蛋白 血凝素（hemagglutinin， H），16個(gè)亞型，人類最常見是H13亞型神經(jīng)氨酸酶（neuraminidase， N），9個(gè)亞型，人類最常見是N12亞型病毒內(nèi)層包膜有基質(zhì)蛋白M1，甲型流感病毒還獨(dú)有基質(zhì)蛋白M2流感病毒生物學(xué)特性 流感病毒的結(jié)構(gòu)血凝素HA(H1-H16) 神經(jīng)氨酸酶NA(N1-N9)M2離子通道核酸包膜基質(zhì)蛋白核心流感病毒的生命周期原發(fā)感染傳播細(xì)胞死亡和炎癥流感癥狀通過咳嗽或噴嚏形成的含病毒的水滴進(jìn)行傳播 病毒復(fù)制峰值病毒滴度癥狀嚴(yán)重程度 時(shí)間（天）癥狀快速出現(xiàn)病毒滴度及癥狀嚴(yán)重程度高度傳染性，感染數(shù)小時(shí)內(nèi)開始復(fù)制；潛伏期2天，

8、攜毒者向周圍人群傳播；血凝素HA與細(xì)胞表面唾液酸相接脫殼在細(xì)胞核復(fù)制、合成出芽NA作用下釋放、擴(kuò)散 流感病毒的復(fù)制循環(huán)神經(jīng)氨酸酶血凝素25問題四 流感病毒抗原極易突然變異抗原漂移（antigenic drift） 隨機(jī)變異，變異小而頻繁，抗原性不變抗原轉(zhuǎn)變（antigenic shift） 抗原替換，50%糖蛋白結(jié)構(gòu)重組，抗原性改變，出現(xiàn)新亞型病毒株，往往造成流行問題四 流感病毒跨種群的基因重組 人與禽流感病毒禽是流感病毒的 “基因庫 ” ，與人類流感暴發(fā)流行密切相關(guān)1918年人H1N18個(gè)亞型基因片段與禽H1N1毒株高度同源，基因整合是在豬身上完成的1957年人H2N2是鴨H2N2毒株與人H

9、1N1毒株重配而成（HA、NA、PB1 3個(gè)基因片段與野鴨H2N2同源，另5個(gè)基因片段與1918年人H1N1同源）流感病毒跨種群的基因重組人與禽流感病毒1968年人H3N2是禽H3N2與人H1N1重配而成 （HA、PB1 2個(gè)基因片段與禽H3N2同源，余6個(gè)基因片段來源于1918年人H1N1 / 1957年人H2N2 ）1977年人H1N1與1957年前流行的人H1N1一致，是再重現(xiàn)？并與H3N2同時(shí)流行新型流感 H7N9 病毒產(chǎn)生的兩次重配過程Aiping Wu,Chunhu Su,Dayan,et al. Sequential Reassortments Underlie Diverse

10、Influenza H7N9 Genotypes in China. Cell Host & Microbe, 19 September 2013; DOI:10.1016/j.chom.2013.09.001報(bào)告提綱流感早期診斷的重要性流感、人禽流感概況流感病毒生物學(xué)特性1234流感特異性病原學(xué)治療及時(shí)、正確地診斷流感對于獲得最佳的治療效果至關(guān)重要流感的診斷CDC臨床醫(yī)生31流感病原學(xué)檢測病毒分離血清學(xué)診斷（用已知流感病毒抗原檢測患者血清抗體）免疫技術(shù)檢測 IFA、EIA檢測病毒抗原分子生物學(xué)診斷分子雜交技術(shù)PCR技術(shù)神經(jīng)氨酸酶（NA）快速診斷流感早期診斷定義： 指流感發(fā)病后12日內(nèi)就作出流

11、感診斷/臨床擬診 病原學(xué)檢測的耗時(shí)與早期確診的時(shí)限存在矛盾（時(shí)間差） 實(shí)驗(yàn)室檢測的的不確切性（假陰性） 早期給予流感病原治療(48h)，才能取得最佳療效 臨床癥狀（咳嗽、發(fā)熱等）“血象”檢查（白細(xì)胞降低或升高均有可能）病原學(xué)檢查問題五 流感臨床早期診斷的重要性問題六 流感臨床早期診斷的可行性疑似病例：流行病學(xué)史+臨床癥狀確診病例：疑似病例+實(shí)驗(yàn)室檢查個(gè)體治療群體監(jiān)測Arch Intern Med.2001;161:2116-21222. Monto AS, Gravenstein S, Elliott M, et al. Arch Intern Med. 2000;160:3243-3247.

12、 流感樣病例（influenza-like illness, ILI）伴有咳嗽或咽痛，缺乏其他實(shí)驗(yàn)室判斷依據(jù)37.8突發(fā)熱頭痛咳嗽乏力頭暈全身酸痛肌肉痛急性起病流感樣臨床診斷WHO的標(biāo)準(zhǔn)一般全身性癥狀重，而局部癥狀輕。CDC通過流感樣病例監(jiān)測流感國家流感中心流感樣病例報(bào)告 2014年9月8日9月14日，南方省份哨點(diǎn)醫(yī)院報(bào)告的流感樣病例占門急診病例總數(shù)百分比（ILI%）為2.9%與前一周持平（2.8%），高于20102013年同期水平（范圍：2.6%2.8%）。/chn/流行季節(jié),流感樣病例中的陽性數(shù)概率達(dá)38.7%。CDC通過流感樣病例監(jiān)測流感37Maria Zambon et al, Arc

13、h Intern Med.2001;161:2116-2122*Monto AS, Gravenstein S, Elliott M, et al. Arch Intern Med. 2000;160:3243-3247. 對1033名臨床診斷的流感病例，進(jìn)行病毒培養(yǎng)、血清學(xué)檢測和PCR三項(xiàng)檢測： 其中至少有一項(xiàng)為陽性的患者數(shù)為791例，符合率為77%。臨床擬診的準(zhǔn)確率可達(dá)77%1,2 以上流感病毒是ILI的主要病原體流行季節(jié)，因流感樣癥狀就診的發(fā)熱患者67%是流感病毒引起的流行季節(jié)，在檢測到的病毒中，流感病毒占了79%段佩若 中華傳染病雜志 2001；19(5)：304-3053939報(bào)告提

14、綱流感早期診斷的重要性流感、人禽流感概況流感病毒生物學(xué)特性1234流感特異性病原學(xué)治療流感的治療理想藥物OTCATBVAC抗病毒藥抗流感病毒藥物離子通道M2阻滯劑神經(jīng)氨酸酶抑制劑金剛烷胺、金剛乙胺奧司他韋、扎那米韋、帕那米韋1242流感病毒復(fù)制循環(huán)-兩類藥物作用位點(diǎn)流感病毒表面蛋白高度變異-但神經(jīng)氨酸酶的活性部位則高度保守神經(jīng)氨酸酶保守的神經(jīng)氨酸苷酶活性部位血凝素國際呼吸雜志，2011，31 衛(wèi)生部醫(yī)政司中國流行性感冒診斷與治療指南（2011版）45美國IDSA季節(jié)性流行性感冒臨床指南（2009）美國IDSA指南推薦使用奧司他韋 奧司他韋應(yīng)盡量在發(fā)病48小時(shí)內(nèi)使用，對于臨床認(rèn)為需要使用抗病毒藥

15、物的病例，即使發(fā)病超過48小時(shí)也應(yīng)使用 目前監(jiān)測資料顯示所有H7N9禽流感病毒對金剛烷胺和金剛乙胺耐藥，不建議使用 重點(diǎn)在以下人群中使用：人感染H7N9禽流感病例；甲型流感病毒抗原快速檢測陽性的流感樣病例人感染H7N9禽流感診療方案(2014年版)2014-1-26國家衛(wèi)計(jì)委公布甲型流感病毒抗原快速檢測陰性或無條件檢測的流感樣病例，具有下列情形者，亦應(yīng)使用抗病毒藥物： 與疑似或確診病例有密切接觸史者（包括醫(yī)護(hù)人員）出現(xiàn)流感樣癥狀； 聚集性流感樣病例； 1周內(nèi)接觸過禽類的流感樣病例； 慢性心肺疾病、高齡、妊娠等情況的流感樣病例； 病情快速進(jìn)展及臨床上認(rèn)為需要使用抗病毒藥物的流感樣病例； 其他不明

16、原因肺炎病例人感染H7N9禽流感診療方案(2014年版)2014-1-26國家衛(wèi)計(jì)委公布上呼吸道感染、支氣管炎、肺炎Bradley HS,et al. Clin Infect Dis. 2011 ;53(7):e25-76. 門診CAP （社區(qū)獲得性肺炎）患兒經(jīng)驗(yàn)性抗感染治療方案2011年美國IDSA兒童CAP指南門診CAP （社區(qū)獲得性肺炎）患兒經(jīng)驗(yàn)性抗感染治療方案49兒童社區(qū)獲得性肺炎管理指南(2013修訂)50陸權(quán). 兒童社區(qū)獲得性肺炎管理指南(2013修訂）J. 中華兒科雜志,2013,51（10）:745-751.關(guān)于印發(fā)廣東省醫(yī)療機(jī)構(gòu)神經(jīng)氨酸酶抑制劑臨床用藥指引（試行）的通知 各級(jí)

17、衛(wèi)生行政部門和各級(jí)各類醫(yī)療機(jī)構(gòu)要轉(zhuǎn)變將神經(jīng)氨酸酶抑制劑單純理解為國家應(yīng)急儲(chǔ)備藥品的錯(cuò)誤觀念，應(yīng)明確神經(jīng)氨酸酶抑制劑更是治療各類流感的常規(guī)藥品，是常規(guī)抗流感藥物，不屬國家管制或限制使用藥品，應(yīng)回歸抗流感藥品的正常屬性。文件明確指出：文件抄送：國家衛(wèi)計(jì)委醫(yī)政司2013-05-09 15:50:54 廣東省衛(wèi)生廳51問題七 奧司他韋療效確切，為指南所推崇Kansenshogaku Zasshi 2002 Nov;76(11):946-52 早期應(yīng)用奧司他韋可迅速抑制病毒的復(fù)制，于2448小時(shí)內(nèi)觀察到發(fā)熱的明顯改善52Aoki et al. J Antimicrob Chemother 2003; 5

18、1: 1239.盡早使用奧司他韋治療的臨床獲益53盡早使用奧司他韋的臨床獲益Lancet Respir Med Published Online March 19, 2014Included data for 29 234 patients from 78 studies of patients admitted to hospital 20092011研究報(bào)告顯示，與未使用抗病毒藥物者相比，使用奧司他韋組患者病死率降低25%；若在發(fā)病48小時(shí)內(nèi)使用奧司他韋，病死率可降低50%.p0.001縮短30%p0.001減輕38%JJ Treanor et al., JAMA 2000; 283(8)

19、: 1016-1024.奧司他韋75mg5天對下列指標(biāo)的療效：a) 病程 b) 流感患者的病情嚴(yán)重程度Frederick G. Hayden, et al. JAMA. 1999; 282(13): 1240-1246( doi: 10. 1001/jama, 282. 13. 1240)奧司他韋顯著縮短流感病程， 降低病情嚴(yán)重度551. ME Falagas et al.,J Antimiicrob Chemother 2010;65:1330-1346.2. Kaiser L et al.,Arch Intern Med 2003;163:167-1672.奧司他韋顯著減少并發(fā)癥及住院風(fēng)險(xiǎn)

20、57奧司他韋國內(nèi)臨床研究鐘南山,鄧偉吾.流感季節(jié)磷酸奧司他韋治療臨床診斷的流感疑似患者的療效與安全性研究. 中華醫(yī)學(xué)雜志J.2004,84(24),2132-2136.發(fā)熱及其它癥狀的平均緩解時(shí)間（小時(shí)）抗生素使用率、不良反應(yīng)發(fā)生率和第二代發(fā)生率（%）1176例患者, 磷酸奧司他韋組與鹽酸偽麻黃堿組相比，能明顯縮短發(fā)熱及其他癥狀的平均緩解時(shí)間；同時(shí)也明顯降低了抗生素的使用率及第二代發(fā)生率。奧司他韋流感的藥物預(yù)防在與流感患者密切接觸之后，推薦的達(dá)菲口服預(yù)防劑量為75mg qd，持續(xù)至 少7天。應(yīng)于密切接觸后的2天內(nèi)開始給藥。奧司他韋連續(xù)6周給藥安全有效。在整個(gè)給藥期間，預(yù)防作用持續(xù)存在?；颊弑壤?/p>

21、（%）個(gè)體接觸傳播家庭內(nèi)傳播n=206n=209n=79n=84安慰劑p0.00189%p0.00184%奧司他韋Welliver et al. JAMA 2001; 285: 74854.在分別接觸了流感陽性病例和受感染的家庭成員的受試者中，奧司他韋組的總體保護(hù)效果分別為89%和84%58臨床經(jīng)驗(yàn)證實(shí)：奧司他韋對所有與臨床相關(guān)的流感病毒株（包括那些可能引起流感大流行的病毒株）均具有療效。奧司他韋療效總結(jié)在所有患者人群中，奧司他韋均能同樣有效地縮短流感病程、減輕病情嚴(yán)重程度59D.Low .Clin Microbiol Infect 2008;14:298-306.Tamiflu Prescr

22、ibing information ,2009.RJ Whitley et al.,Pediatr Infect Dis J 2001;20:127-133.4. Roche data on file.奧司他韋耐受性好，依從性佳1兒童患者對奧司他韋的耐受性與安慰劑相當(dāng)2,3奧司他韋已使超過4300萬人從中獲益4奧司他韋安全性良好奧司他韋安全性良好60兒童患者臨床安全性試驗(yàn)1歲以下兒童患者臨床安全性試驗(yàn)：給藥情況結(jié)果：無1例死亡10的入組兒童出現(xiàn)不良反應(yīng)，只有1例和藥物相關(guān)；1例藥物相關(guān)的不良反應(yīng)為過敏反應(yīng)FDA咨詢委員會(huì)安全性實(shí)驗(yàn)結(jié)論：1歲以下兒童流感患者采用奧司他韋治療是有效、安全的2012

23、年12月21日 FDA批準(zhǔn)用于大14天以上的流感確診兒童使用62FDA關(guān)于 112歲兒童患者臨床安全性試驗(yàn)：1032例112歲的患者，患兒中發(fā)生率大于1的不良事件最高的是嘔吐，其他常見的不良事件是腹痛、耳痛和結(jié)膜炎。這些不良事件一般只出現(xiàn)一次，繼續(xù)服藥也可緩解，大多數(shù)情況下不會(huì)導(dǎo)致停止治療。不良事件和藥物無直接相關(guān)性。兒童患者臨床安全性試驗(yàn) 急性藥物過量最可能表現(xiàn)為惡心，伴隨或不伴隨嘔吐。研究表明，給6位健康志愿者單劑服用高達(dá)1000mg的磷酸奧司他韋后，1位志愿者發(fā)生惡心，另一位志愿者連續(xù)2天發(fā)生嘔吐。磷酸奧司他韋CFDA和FDA獲批的適應(yīng)證FDA治療：用于流感癥狀不超過兩天的成人及2周以上嬰幼兒患者的治療 (2