特發(fā)性低促性腺激素性性腺功能減退癥診療指南

1、特發(fā)性低促性腺激素性性腺功能減退癥診療指南概述特發(fā)性低促性腺激素性性腺功能減退癥（idiopathic hypogonadotropic hypogonadism，IHH），是由GnRH合成、分泌和作用障礙引起的疾病，表現(xiàn)為不孕不育，青春期不發(fā)育或部分發(fā)育。該疾病具有顯著的遺傳、臨床異質(zhì)性。根據(jù)有無(wú)嗅覺(jué)異常分為卡爾曼綜合征（Kallmann syndrome，KS）和嗅覺(jué)正常的低促性腺激素性性腺功能減退癥（normosmic idiopathic hypogonadotropic hypogonadism，nIHH）。病因和流行病學(xué) 國(guó)外數(shù)據(jù)顯示，IHH總體發(fā)病率為1/100 00010/10

2、0 000；女性較男性低。目前已明確20余種基因突變可導(dǎo)致IHH，如KAL1、FGFR1、FGF8、GnRH、GNRHR、PROK2、PROKR2、TAC3、TACR3、DAX1、NELF、CHD7、SEMA3A、SOX2、FEZF1等。對(duì)有家族史的患者，詳細(xì)分析其遺傳方式，可提示某些基因突變。例如，KAL1突變以X染色體隱性遺傳為主，而FGFR1和PROKR2突變以常染色體顯性遺傳為主。若對(duì)患者進(jìn)行以上基因篩查，約1/3患者可找到突變基因。近年來(lái)，每年發(fā)現(xiàn)12種IHH新致病基因。雖有研究提示FGFR1突變患者可合并骨骼畸形和牙齒發(fā)育異常，PROKR2突變患者常伴隨超重或肥胖，KAL1和FGF

3、R1突變患者易出現(xiàn)隱睪，但基因突變和臨床特點(diǎn)之間并非簡(jiǎn)單的對(duì)應(yīng)關(guān)系。臨床表現(xiàn)1.第二性征不發(fā)育和配子生成障礙 男性表現(xiàn)為童聲、小陰莖、無(wú)陰毛生長(zhǎng)、小睪丸或隱睪、無(wú)精子生成；女性表現(xiàn)為乳腺不發(fā)育、幼稚外陰和原發(fā)閉經(jīng)。2.骨骺閉合延遲 上部量/下部量1，指尖距身高，易患骨質(zhì)疏松癥。3.嗅覺(jué)障礙 因嗅球和嗅束發(fā)育異常，4060IHH患者合并嗅覺(jué)喪失，不能識(shí)別氣味。4.其他表現(xiàn) 面中線缺陷，如唇腭裂；孤立腎；短指（趾）、并指（趾）；骨骼畸形或牙齒發(fā)育不良；超重和肥胖；鏡像運(yùn)動(dòng)等。輔助檢查1.一般檢查 肝腎功能、血尿常規(guī)，以除外慢性系統(tǒng)性疾病或營(yíng)養(yǎng)不良導(dǎo)致青春發(fā)育延遲。2.性激素 FSH，LH，睪酮，雌

4、二醇，孕酮（女性）；重視基礎(chǔ)狀態(tài)LH水平：LH在00.7IU/L，提示IHH；LH0.7 IU/L，提示青春發(fā)育延遲或部分性IHH。3.其他相關(guān)激素 GH/IGF-1，PRL，ACTH/皮質(zhì)醇（早上8點(diǎn)）/24h尿游離皮質(zhì)醇，F(xiàn)T4/TSH，AMH、inhibin B。4.影像學(xué)檢查 腦部MR，以除外各種垂體和下丘腦病變，評(píng)估嗅球、嗅束、視神經(jīng)、內(nèi)耳發(fā)育情況；骨密度、雙腎超聲和骨齡。 骨齡是衡量生長(zhǎng)發(fā)育的重要標(biāo)尺，對(duì)疾病鑒別診斷有重要價(jià)值。骨齡測(cè)定有多種方法，目前常用G-P圖譜法：根據(jù)手掌和腕關(guān)節(jié)的骨骼形態(tài)來(lái)評(píng)定年齡，必要時(shí)加拍肘、踝、足跟和髂骨翼的X線片，用來(lái)幫助判斷骨齡。正常男性骨齡達(dá)到1

5、2歲時(shí)，青春發(fā)育自然啟動(dòng)。IHH患者或暫時(shí)性青春發(fā)育延遲者，骨齡一般落后生物學(xué)年齡23年。暫時(shí)性青春發(fā)育延遲者，骨齡達(dá)到12歲時(shí)就會(huì)開(kāi)始青春發(fā)育；如骨齡12歲甚至骨骺閉合時(shí)仍無(wú)青春發(fā)育跡象，且LH、FSH和睪酮水平低下，可確診IHH而非暫時(shí)性青春發(fā)育延遲。 5.戈那瑞林興奮試驗(yàn) 靜脈注射戈那瑞林100g，測(cè)定0和60分鐘LH水平：在男性，LH60分鐘8 IU/L，提示下丘腦-垂體-性腺軸啟動(dòng)或青春發(fā)育延遲；或曲普瑞林興奮試驗(yàn)：肌內(nèi)注射曲普瑞林100g，測(cè)定0和60分鐘LH水平。對(duì)男性，LH60分鐘12 IU/L提示下丘腦-垂體-性腺軸完全啟動(dòng)或青春發(fā)育延遲；LH60分鐘4 IU/L提示性腺軸未

6、啟動(dòng)，可診斷IHH。LH60分鐘在412 IU/L，提示性腺軸功能部分受損，需隨訪其變化；對(duì)女性，LH60分鐘18 IU/L，提示性腺軸功能完全啟動(dòng)；LH60分鐘6 IU/L提示性腺軸未啟動(dòng)，可診斷IHH；LH60分鐘在618 IU/L，提示性腺軸功能部分受損。6.HCG興奮試驗(yàn)（可選） 用來(lái)評(píng)價(jià)睪丸間質(zhì)細(xì)胞（Leydig細(xì)胞）功能，主要有兩種方法。單次肌內(nèi)注射HCG 20005000 IU，測(cè)定0、24、48和72小時(shí)血睪酮水平?；蚣?nèi)注射HCG 2000 IU，每周2次，連續(xù)2周，測(cè)定第0天，第4天，第7天，第10天和第14天睪酮水平。睪酮100 ng/dl提示存在睪丸間質(zhì)細(xì)胞，睪酮300

7、 ng/dl提示間質(zhì)細(xì)胞功能良好。該試驗(yàn)可能存在假陰性，應(yīng)慎重評(píng)估試驗(yàn)結(jié)果，必要時(shí)重復(fù)試驗(yàn)或試驗(yàn)性促性腺激素治療3個(gè)月，觀察睪酮水平變化。7.嗅覺(jué)測(cè)試 若不能鑒別酒精、白醋、水和香波的氣味，可擬診卡爾曼綜合征。8.基因診斷 染色體核型分析、微陣列分析評(píng)估是否有染色體數(shù)量及大片段異常，檢測(cè)是否存在微缺失及未重復(fù)以排除連續(xù)基因綜合征。診斷 男性骨齡12歲或生物年齡14歲尚無(wú)第二性征出現(xiàn)和睪丸體積增大，睪酮水平低（100ng/dl）且促性腺激素（FSH和LH）水平低或“正?！薄Ｅ缘?4歲尚無(wú)第二性征發(fā)育和月經(jīng)來(lái)潮，雌二醇水平低且促性腺激素水平（FSH和LH）低或“正常”。且找不到明確病因者，擬診斷

8、本病。因青春發(fā)育是一個(gè)連續(xù)變化的動(dòng)態(tài)過(guò)程，因此IHH的診斷需綜合考慮年齡、第二性征、性腺體積、激素水平和骨齡等諸多因素。14歲尚無(wú)青春發(fā)育的男性，應(yīng)進(jìn)行青春發(fā)育相關(guān)檢查，對(duì)暫時(shí)難以確診者，應(yīng)隨訪觀察，以明確最終診斷。鑒別診斷1.多種垂體前葉激素分泌障礙 除下丘腦-垂體-性腺軸功能受損外，同時(shí)存在一種或多種其他垂體前葉激素分泌缺陷。因此需篩查PRL、GH-IGF-1軸、TSH-FT4軸、ACTH-F軸功能。垂體前葉發(fā)育不良、垂體柄中斷綜合征、垂體和下丘腦腫瘤以及其他鞍區(qū)病變，均可致垂體前葉多種激素分泌不足。2.體質(zhì)性青春發(fā)育延遲 又稱為“暫時(shí)性青春發(fā)育延遲”。絕大多數(shù)男孩在14歲之前出現(xiàn)青春發(fā)育

9、表現(xiàn)。有少數(shù)男孩，青春發(fā)育時(shí)間會(huì)延遲到1418歲，甚至更晚。雖然青春發(fā)育較晚，但他們成年后身高、性腺軸功能和骨密度均正常。體質(zhì)性青春發(fā)育延遲可能和體型偏瘦或青春發(fā)育延遲家族史有關(guān)。如患者在骨齡達(dá)到12歲時(shí)，戈那瑞林興奮試驗(yàn)中LH60分鐘8 IU/L，或曲普瑞林興奮試驗(yàn)中LH60min12 IU/L，提示體質(zhì)性青春發(fā)育延遲的診斷。隨訪觀察或小劑量睪酮補(bǔ)充，均為可選治療方案。女性體質(zhì)性青春發(fā)育延遲少見(jiàn)。3.營(yíng)養(yǎng)狀態(tài)對(duì)青春發(fā)育的影響 過(guò)度節(jié)食、長(zhǎng)期腹瀉等病因造成營(yíng)養(yǎng)不良，會(huì)引起兩性青春發(fā)育延遲或低促性腺激素性性腺功能減退癥。神經(jīng)性厭食是女性閉經(jīng)常見(jiàn)原因。肥胖可致男性隱匿性陰莖和睪酮水平降低，易被誤診

10、為IHH。在肥胖患者，睪酮水平隨著體重增加而降低，他們的促性腺激素水平和睪丸體積一般接近正常。飲食控制或胃腸道手術(shù)減輕體重后，睪酮水平可明顯提高。4.慢性系統(tǒng)性疾病對(duì)青春發(fā)育影響 哮喘、腎病綜合征、嚴(yán)重甲狀腺功能減退癥、肝硬化、炎癥性腸病、地中海貧血、組織細(xì)胞增多癥等，可致青春發(fā)育延遲。5.合并有性腺軸功能減退的各種遺傳性疾病或綜合征 常見(jiàn)的有普拉德-威利綜合征，表現(xiàn)為極度肥胖和IHH；DAX-1基因突變，表現(xiàn)為先天性腎上腺發(fā)育不全和IHH；勞-穆-比綜合征（Laurence-Moon-Biedl綜合征），表現(xiàn)為極度肥胖、糖尿病和IHH；治療1.對(duì)于男性患者，治療方案主要有3種，包括睪酮替代、

11、促性腺激素生精治療和脈沖式GnRH生精治療。雄激素替代治療可促進(jìn)男性化，使患者能夠完成正常性生活和射精，但不能產(chǎn)生精子；促性腺激素治療可促進(jìn)睪丸產(chǎn)生睪酮和精子；脈沖式GnRH治療通過(guò)促進(jìn)垂體分泌促性腺激素而促進(jìn)睪丸發(fā)育。（1）睪酮替代治療：睪酮替代治療可促進(jìn)男性化表現(xiàn)。初始口服十一酸睪酮膠丸40mg，一日13次，或十一酸睪酮注射劑125mg，肌內(nèi)注射，每個(gè)月1次。6個(gè)月后增加到成人劑量：十一酸睪酮膠丸，80mg，一日23次或十一酸睪酮注射劑，250mg，肌內(nèi)注射，每個(gè)月1次。 （2）HCG/HMG聯(lián)合生精治療：肌內(nèi)注射HCG 20003000 IU，每周2次，共3個(gè)月，期間調(diào)整HCG劑量，盡量

12、使血睪酮維持在300500ng/dl；然后添加肌內(nèi)注射HMG 75150 IU，每周23次，聯(lián)合HCG進(jìn)行生精治療。為提高依從性，可把HCG和HMG混溶于生理鹽水（或注射用水）中肌內(nèi)注射，每周2次。間隔23個(gè)月隨訪1次，需監(jiān)測(cè)血睪酮和-HCG水平、睪丸體積和精液常規(guī)；7085患者在聯(lián)合用藥0.52年內(nèi)產(chǎn)生精子。（3）脈沖式GnRH生精治療：戈那瑞林10g/90min。帶泵3天后，如血LH1 IU/L，提示初步治療有效。如LH無(wú)升高，提示垂體前葉促性腺激素細(xì)胞缺乏或功能嚴(yán)重受損，治療預(yù)后不佳。此后，每個(gè)月隨訪1次，監(jiān)測(cè)FSH、LH、睪酮和精液常規(guī)，調(diào)整戈那瑞林的劑量和頻率，盡可能將睪酮維持在正常

13、中值水平，穩(wěn)定后可3個(gè)月隨訪1次，依據(jù)患者的具體情況調(diào)整藥物劑量。治療3個(gè)月后就可能有精子生成。（4）對(duì)女性IHH患者的治療：無(wú)生育需求時(shí)，予周期性雌孕激素聯(lián)合替代治療，促進(jìn)第二性征發(fā)育。有生育需求時(shí)，可行促性腺激素促排卵治療或脈沖式GnRH治療。1）雌孕激素替代治療：盡量模擬正常青春發(fā)育過(guò)程補(bǔ)充性激素。參考方案：起始小劑量雌激素（戊酸雌二醇0.51mg，qd）612個(gè)月；然后增加雌二醇劑量（戊酸雌二醇2mg，qd）612個(gè)月；如乳腺發(fā)育和子宮大?。˙超）接近或達(dá)到成年女性水平，隨后可行周期性雌孕激素聯(lián)合治療（戊酸雌二醇2mg，qd11天，戊酸雌二醇2mg+醋酸環(huán)丙孕酮1mg10天，停藥期間可

14、有撤退性陰道出血）；治療的前2年，間隔23個(gè)月隨訪1次，觀察乳腺和子宮大小變化。此后，應(yīng)612個(gè)月隨訪1次。2）促排卵治療：脈沖式GnRH治療，可誘導(dǎo)規(guī)律月經(jīng)和排卵，獲得妊娠機(jī)會(huì)。戈那瑞林10g/90min；間隔23個(gè)月隨訪1次，監(jiān)測(cè)促性腺激素、雌二醇、孕酮、子宮體積、卵巢體積和卵泡數(shù)目；警惕卵巢過(guò)度刺激和卵泡破裂風(fēng)險(xiǎn)。另外，可以在輔助生育?？漆t(yī)生指導(dǎo)下，行促性腺激素促排卵治療，獲卵子率近100。診療流程（圖53-1）女性生理年齡14歲，無(wú)月經(jīng)初潮，無(wú)乳房發(fā)育，外生殖器幼稚 男性生理年齡14歲，無(wú)第二性征發(fā)育，無(wú)變聲，陰莖短小，小睪丸 染色體核型正常，F(xiàn)SH和LH正?；蚱?，睪酮和雌二醇降低

15、泌乳素、甲狀腺激素、腎上腺激素、生長(zhǎng)激素正常，垂體MR正常，體重正常，肝腎功能和血尿常規(guī)正常 戈那瑞林興奮試驗(yàn)，男的LH60min8 IU/L，女 LH60min 6 IU/L；或者曲普瑞林興奮試驗(yàn)，男的LH60min 4IU/L，女 LH60min 6 IU/L 雌孕激素替代治療HMG/HCG促排卵治療脈沖式GnRH排卵治療 睪酮替代HCG/HMG生精治療脈沖式GnRH生精治療 基因篩查有助于明確診斷 擬診斷IHH 參考文獻(xiàn)1 Boehm U, Bouloux PM, Dattani MT,et al. Expert consensus document: European Consensu

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