偏差及其審計缺陷 12.10

1、偏 差 及 其 審 計 缺 陷 分 析2019.12 蘇州王偉東目 錄1、GMP對偏差的規(guī)定2、偏差管理3、審計中的偏差缺陷4、如何完善偏差次數(shù)和管理水平呈反相關(guān)，但隱藏逃避除外一般都是超預(yù)測，被動性的（計劃性偏差）對待偏差的態(tài)度1、GMP對偏差的規(guī)定 中國GMP（2010年版） 第二章 質(zhì)量管理 第二節(jié)質(zhì)量保證 第十條藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理的基本要求：（六）生產(chǎn)全過程應(yīng)當(dāng)有記錄，偏差均經(jīng)過調(diào)查并記錄； 第三節(jié)質(zhì)量控制 第十二條質(zhì)量控制的基本要求： （五）取樣、檢查、檢驗(yàn)應(yīng)當(dāng)有記錄，偏差應(yīng)當(dāng)經(jīng)過調(diào)查并記錄；1、GMP對偏差的規(guī)定 中國GMP（2010年版） 第三章 機(jī)構(gòu)與人員 第二節(jié)關(guān)鍵人員 第二十

2、三條質(zhì)量管理負(fù)責(zé)人 （二）主要職責(zé)：6.確保所有重大偏差和檢驗(yàn)結(jié)果超標(biāo)已經(jīng)過調(diào)查并得到及時處理； 第八章 文件管理 第四節(jié)批生產(chǎn)記錄 第一百七十五條批生產(chǎn)記錄的內(nèi)容應(yīng)當(dāng)包括： （九）對特殊問題或異常事件的記錄，包括對偏離工藝規(guī)程的偏差情況的詳細(xì)說明或調(diào)查報告，并經(jīng)簽字批準(zhǔn)。1、GMP對偏差的規(guī)定 中國GMP（2010年版） 第九章 生產(chǎn)管理 第五節(jié)批包裝記錄 第一百八十條批包裝記錄的內(nèi)容包括： （九）對特殊問題或異常事件的記錄，包括對偏離工藝規(guī)程的偏差情況的詳細(xì)說明或調(diào)查報告，并經(jīng)簽字批準(zhǔn)； 第六節(jié)操作規(guī)程和記錄 第一百八十三條下述活動也應(yīng)當(dāng)有相應(yīng)的操作規(guī)程，其過程和結(jié)果應(yīng)當(dāng)有記錄： （八）偏

3、差處理；1、GMP對偏差的規(guī)定 中國GMP（2010年版） 第十章 質(zhì)量控制與質(zhì)量保證 第二節(jié)物料和產(chǎn)品放行 第二百三十條產(chǎn)品的放行應(yīng)當(dāng)至少符合以下要求： （一）在批準(zhǔn)放行前，應(yīng)當(dāng)對每批藥品進(jìn)行質(zhì)量評價，保證藥品及其生產(chǎn)應(yīng)當(dāng)符合注冊和本規(guī)范要求，并確認(rèn)以下各項內(nèi)容：5.對變更或偏差已完成所有必要的取樣、檢查、檢驗(yàn)和審核；6.所有與該批產(chǎn)品有關(guān)的偏差均已有明確的解釋或說明，或者已經(jīng)過徹底調(diào)查和適當(dāng)處理；如偏差還涉及其他批次產(chǎn)品，應(yīng)當(dāng)一并處理。1、GMP對偏差的規(guī)定 中國GMP（2010年版） 第三節(jié)持續(xù)穩(wěn)定性考察 第二百三十六條某些情況下，持續(xù)穩(wěn)定性考察中應(yīng)當(dāng)額外增加批次數(shù)，如重大變更或生產(chǎn)和包

4、裝有重大偏差的藥品應(yīng)當(dāng)列入穩(wěn)定性考察。此外，重新加工、返工或回收的批次，也應(yīng)當(dāng)考慮列入考察，除非已經(jīng)過驗(yàn)證和穩(wěn)定性考察。 第十章 質(zhì)量控制與質(zhì)量保證 第五節(jié) 偏差處理（專門章節(jié)） 第二百四十七條各部門負(fù)責(zé)人應(yīng)當(dāng)確保所有人員正確執(zhí)行生產(chǎn)工藝、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)、檢驗(yàn)方法和操作規(guī)程，防止偏差的產(chǎn)生。1、GMP對偏差的規(guī)定 中國GMP（2010年版） 第二百四十八條企業(yè)應(yīng)當(dāng)建立偏差處理的操作規(guī)程，規(guī)定偏差的報告、記錄、調(diào)查、處理以及所采取的糾正措施，并有相應(yīng)的記錄。 第二百四十九條任何偏差都應(yīng)當(dāng)評估其對產(chǎn)品質(zhì)量的潛在影響。企業(yè)可以根據(jù)偏差的性質(zhì)、范圍、對產(chǎn)品質(zhì)量潛在影響的程度將偏差分類（如重大、次要偏差），對

5、重大偏差的評估還應(yīng)當(dāng)考慮是否需要對產(chǎn)品進(jìn)行額外的檢驗(yàn)以及對產(chǎn)品有效期的影響，必要時，應(yīng)當(dāng)對涉及重大偏差的產(chǎn)品進(jìn)行穩(wěn)定性考察。1、GMP對偏差的規(guī)定 中國GMP（2010年版） 第二百五十條任何偏離生產(chǎn)工藝、物料平衡限度、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)、檢驗(yàn)方法、操作規(guī)程等的情況均應(yīng)當(dāng)有記錄，并立即報告主管人員及質(zhì)量管理部門，應(yīng)當(dāng)有清楚的說明，重大偏差應(yīng)當(dāng)由質(zhì)量管理部門會同其他部門進(jìn)行徹底調(diào)查，并有調(diào)查報告。偏差調(diào)查報告應(yīng)當(dāng)由質(zhì)量管理部門的指定人員審核并簽字。企業(yè)還應(yīng)當(dāng)采取預(yù)防措施有效防止類似偏差的再次發(fā)生。 第二百五十一條質(zhì)量管理部門應(yīng)當(dāng)負(fù)責(zé)偏差的分類，保存偏差調(diào)查、處理的文件和記錄。1、GMP對偏差的規(guī)定 中國G

6、MP（2010年版） 第八節(jié)產(chǎn)品質(zhì)量回顧分析 第二百六十六條 企業(yè)至少應(yīng)當(dāng)對下列情形進(jìn)行回顧分析：（四）所有重大偏差及相關(guān)的調(diào)查、所采取的整改措施和預(yù)防措施的有效性；1、GMP對偏差的規(guī)定 FDA-cGMP 21186獲準(zhǔn)的成份、藥品容器和密封件的使用已獲準(zhǔn)使用的成份、藥品容器和密封件，先入庫者先用。若產(chǎn)生的偏差是暫時的和適當(dāng)?shù)?，這種偏差是容許的。 211100成文的規(guī)程，偏差(b) 在實(shí)施各種生產(chǎn)和加工控制功能中，遵循已制定的生產(chǎn)和加工控制程序。并在執(zhí)行時以文件加以證明。程序中出現(xiàn)的任何偏差，應(yīng)作記錄，并提出證據(jù)。1、GMP對偏差的規(guī)定 FDA-cGMP 211111生產(chǎn)時間限制在適當(dāng)時候，

7、制定完成每一生產(chǎn)階段的時間限制，保證藥品質(zhì)量。制定的時間限制產(chǎn)生偏差，如這些偏差不損害藥品質(zhì)量，是可以接受的。這些偏差應(yīng)有文字文件證明是正當(dāng)?shù)摹?211125標(biāo)簽的發(fā)放 (c) 核對發(fā)放的，已使用的及回收的標(biāo)簽，若發(fā)現(xiàn)成品數(shù)量與發(fā)出的標(biāo)簽數(shù)量不符,差額超出根據(jù)歷史水平先前定下的的數(shù)量范圍，則需對這些偏差作出評估。按照211.192要求調(diào)查原因。1、GMP對偏差的規(guī)定 FDA-cGMP 211192產(chǎn)品記錄復(fù)查所有藥品生產(chǎn)和控制記錄，包括包裝和標(biāo)簽記錄，須按全部已制訂通過的程序復(fù)查和認(rèn)可。此復(fù)查和認(rèn)可應(yīng)在該批藥品發(fā)放或銷售前完成。一些非解釋性差異(包括超過在主要生產(chǎn)和控制記錄中制訂的最大或最小百

8、分?jǐn)?shù)的理論產(chǎn)量的百分?jǐn)?shù))或一批或任一個成份不符合其規(guī)格中任一項，則應(yīng)作徹底的調(diào)查，不管這批藥品是否已銷售。這種調(diào)查應(yīng)擴(kuò)展到該同一藥品的其他批號和與此具體的不合格或差異相聯(lián)系的其它藥品。應(yīng)寫成文字記錄，包括結(jié)論和繼續(xù)跟蹤。1、GMP對偏差的規(guī)定 歐盟GMP Chapter 1 Pharmaceutical Quality System 第1章制藥質(zhì)量體系1.4 ( x iv ) An appropriate level o f root cause analysis should be applied during theinvestigation of deviations, suspecte

9、d product defects and other problems. This canbe determined using Quality Risk Management principles. In cases where the trueroot cause (s) of the issue cannot be determined, consideration should be given toidentifying the most likely root cause (s) and to addressing those. Where human erroris suspe

10、cted or identified as the cause, this should be justified having taken care toensure that process, procedural or system-based errors or problems have not beenoverlooked, if present. Appropriate corrective actions and/or preventative actions(CAPAs) should be identified and taken in response to invest

11、igations. Theeffectiveness o f such actions should be monitored and assessed, in line with QualityRisk Management principles. 在對偏差、可疑產(chǎn)品缺陷以及其他問題進(jìn)行調(diào)查時，應(yīng)當(dāng)運(yùn)用適當(dāng)程度的根本原因分析。可以使用質(zhì)量風(fēng)險管理原則來確定根本原因。如果不能確定問題的真實(shí)根本原因，則應(yīng)當(dāng)考慮 識別出最可能的根本原因并予以解決。一旦懷疑或確定人為錯誤為根本原因，則應(yīng)當(dāng)予以評估，以確保沒有忽略可能存在的工藝、規(guī)程或系統(tǒng)性的錯誤或問題。應(yīng)當(dāng)制定并實(shí)施適當(dāng)?shù)募m正和/ 或預(yù)防措施（CA

12、PA)，作為對調(diào)查的答復(fù)。應(yīng)當(dāng)根據(jù)質(zhì)量風(fēng)險管理原則，對糾正和/或預(yù)防措施的有效性進(jìn)行監(jiān)督與評估。1、GMP對偏差的規(guī)定 歐盟GMP 1.8 (v ii) Any significant deviations are fully recorded,investigated with the objective of determining the root causeand appropriate corrective and preventive action implemented ；所有重大偏差得到了完整記錄、經(jīng)過了調(diào)查并執(zhí)行了適當(dāng)?shù)募m正與預(yù)防措施，調(diào)查應(yīng)著眼于確定根本原因； 1.9 (

13、iv ) Any deviations are fully recorded and investigated ；任何偏差得到了完整記錄和調(diào)查； 1.10 (iv) A review of all significant deviations or non-conformances, their related investigations, and theeffectiveness o f resultant corrective and preventive actionstaken. 回顧所有重大偏差或不符合事件與相關(guān)調(diào)查，以及后續(xù)糾正與預(yù)防措施的有效性。1、GMP對偏差的規(guī)定 歐盟GM

14、P 4.21 g) Notes on any special problems or unusual eventsincluding details，with signed authorisation for any deviationfrom the Packaging Instructions； 對特殊問題及異常事件的詳細(xì)注釋，包括對偏離包裝操作法的所有偏差，偏差應(yīng)當(dāng)經(jīng)過簽字批準(zhǔn) ； 5.15 Any deviation from instructions or procedures should beavoided as far as possible. If a deviation o

15、ccurs, it should beapproved in writing by a competent person, with theinvolvement of the Quality Control Department whenappropriate. 應(yīng)當(dāng)盡可能避免出現(xiàn)任何操作法或規(guī)程偏差。一旦出現(xiàn)偏差，應(yīng)由主管人員簽字批準(zhǔn)，必要時，質(zhì)量控制部門參與處理。2、偏差管理 偏差的識別：偏差可能在操作過程中被發(fā)現(xiàn)，也可能在記錄復(fù)核和審核過程中被識別出來。 偏差啟動：偏差發(fā)生后應(yīng)在24小時內(nèi)啟動偏差調(diào)查程序并通知QA。 偏差評估：對偏差的評估應(yīng)當(dāng)考慮對產(chǎn)品質(zhì)量、效能和安全性的影響，并且考

16、慮是否該偏差牽涉到其它的部門、文件或批次。 偏差的風(fēng)險評估：確定偏差的風(fēng)險等級，并提供對于該決定的簡要理論依據(jù)。依據(jù)風(fēng)險等級采取相應(yīng)的調(diào)查。 偏差調(diào)查、根本原因確認(rèn)2、偏差管理原因調(diào)查：為探尋導(dǎo)致偏差的根本原因所采取的調(diào)查行動，旨在明確產(chǎn)生偏差的根本原因或最有可能的原因，為制定糾正預(yù)防措施提供依據(jù)。偏差根本原因類別：人員：因人員違反SOP或工藝規(guī)程等進(jìn)行操作而導(dǎo)致偏差發(fā)生，其根本原因可包括人員缺乏足夠的培訓(xùn)、人力不足、缺乏責(zé)任心等；設(shè)備/設(shè)施：由于生產(chǎn)或?qū)嶒?yàn)室設(shè)備和設(shè)施故障；或?qū)υO(shè)備/設(shè)施/系統(tǒng)的監(jiān)測結(jié)果偏離等導(dǎo)致偏差發(fā)生；物料：由物料原因?qū)е碌钠睿晃募?記錄：現(xiàn)有的SOP、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)、批記錄

17、等存在缺陷，導(dǎo)致偏差發(fā)生；環(huán)境：因GMP相關(guān)環(huán)境導(dǎo)致的偏差；其它：未列入以上5種類別的原因。2、偏差管理 調(diào)查報告：詳細(xì)的調(diào)查報告應(yīng)由指定的人員在調(diào)查結(jié)束期限內(nèi)起草并且遞交給QA作最后評估及作出結(jié)論。任何其他的信息，如果有，且不在調(diào)查計劃內(nèi)的應(yīng)當(dāng)分開報告。 最終評估和結(jié)論：QA評估調(diào)查報告，如果報告完成完整且符合要求，則繼續(xù)確定根本原因并做出結(jié)論。如果報告不能令人滿意，準(zhǔn)備另一份調(diào)查計劃并按照之前的調(diào)查步驟重新調(diào)查。 糾正預(yù)防措施：針對偏差發(fā)生的原因采取糾正預(yù)防措施。偏差報告需要描述所有的糾正預(yù)防措施，包括時間表和負(fù)責(zé)人。QA負(fù)責(zé)跟進(jìn)偏差引起的糾正和預(yù)防措施，并對糾正預(yù)防措施的效果進(jìn)行階段性評

18、估。 偏差報告的關(guān)閉：糾正預(yù)防措施的行動方案確定及QA批準(zhǔn)后，偏差報告可以關(guān)閉。在偏差報告中需要注明相應(yīng)的CAPA的編號以便追溯。QA后續(xù)需要跟進(jìn)確認(rèn)糾正和預(yù)防措施的執(zhí)行及有效性。2、偏差管理2、偏異常記錄匯報并應(yīng)急措施評估分級主要/次要微小根因調(diào)查影響評估制定CAPA糾正措施執(zhí)行追蹤糾正執(zhí)行追蹤關(guān)閉歸檔回顧2、偏差管理（偏差記錄）第一部分 偏差發(fā)起（偏差發(fā)現(xiàn)部門填寫）偏差簡要描述采取的應(yīng)急處理措施第二部分 偏差調(diào)查部門、時限（QA）偏差根本（最可能）原因糾正預(yù)防措施（QA）2、偏差管理（偏差記錄）第三部分 影響評估（QA組織）重復(fù)、涉及其他批次影響評估（受影響的物料/產(chǎn)品/區(qū)域、風(fēng)險程度）偏

19、差類別、通知（QA）第四部分 糾正預(yù)防措施第五部分 附件（支持性文檔）第六部分 偏差終審QA經(jīng)理、質(zhì)量總監(jiān)3、審計中的偏差缺陷偏差有哪些？產(chǎn)品污染和交叉污染例如產(chǎn)品中引入了外來雜質(zhì)；人員偏差調(diào)換崗位時未經(jīng)培訓(xùn)考核即上崗；設(shè)備儀器故障：生產(chǎn)中設(shè)備故障停機(jī)（故障停機(jī)應(yīng)該具體問題具體分析，如果有對應(yīng)的解決方法，則不應(yīng)該一概而論是偏差），儀表超出校準(zhǔn)有效期； 物料偏差：使用原輔料，包裝材料時發(fā)現(xiàn)異常情況；生產(chǎn)工藝偏差：工藝參數(shù)超出預(yù)定范圍；生產(chǎn)環(huán)境偏差：潔凈區(qū)壓差超出范圍；物料標(biāo)識偏差：漏貼標(biāo)簽或貼錯標(biāo)簽或?qū)嵱脭?shù)與領(lǐng)用數(shù)發(fā)生差額試驗(yàn)室偏差：標(biāo)準(zhǔn)溶液超出有效期；計算機(jī)化系統(tǒng)偏差：基礎(chǔ)數(shù)據(jù)設(shè)置錯誤（數(shù)據(jù)設(shè)

20、置錯誤如果是在項目階段，其實(shí)并不能算是偏差）；質(zhì)量狀態(tài)管理偏差：錯誤的放行追溯性偏差：生產(chǎn)過程中物料追溯有所缺失變更控制偏差：更換直接接觸產(chǎn)品的墊片材質(zhì)沒有走變更程序未遵循與質(zhì)量相關(guān)文件規(guī)定：違背了某個管理程序記錄填寫偏差：記錄涂改，修改前的數(shù)據(jù)不可辨讀（不要忘記電子數(shù)據(jù)）3、審計中的偏差缺陷 2018年中國接受國家檢查缺陷 “質(zhì)量控制與質(zhì)量保證”類缺陷分析 “質(zhì)量控制與質(zhì)量保證”部分提出的缺陷占總?cè)毕輸?shù)的32.8%，位居首位，共提出了295條缺陷。出現(xiàn)頻次最多的是偏差處理與CAPA，共37次，占質(zhì)量控制與質(zhì)量保證類缺陷的12.5%，主要問題與2017年相似。包括：偏差及CAPA管理程序不合理

21、/不完善、未按規(guī)定啟動偏差調(diào)查、偏差分級不合理、偏差調(diào)查不充分、CAPA無效、未跟蹤措施執(zhí)行情況、未進(jìn)行定期回顧、臺賬控制不合理及偏差數(shù)量不合邏輯等。3、審計中的偏差缺陷1）報告不及時2）完成延期（部門傳遞），未走延期手續(xù)3）程序不完整（不合理），未按程序?qū)嵤?）分級不準(zhǔn)，CAPA不合理、形式不完整（GMP整改方式）、有效性5）邏輯錯誤、根因不清，支持性資料不足，調(diào)查過程工具應(yīng)用不夠6）數(shù)量？7）評估不完整，影響范圍、所涉批次8）未通知客戶，或通知不及時9）放行前未關(guān)閉（CAPA達(dá)不到關(guān)閉狀態(tài)）10）偏差無清單、無匯總（趨勢）分析3、審計中的偏差缺陷 示例： 偏差處理文件和變更控制管理文件中沒

22、有明確規(guī)定偏差（變更）類別方式。（155） 關(guān)鍵崗位人員（如滅菌和灌裝崗位）變更沒有按變更控制進(jìn)行管理。（240） 未調(diào)查生產(chǎn)中出現(xiàn)的偏差 偏差分級不合理 未做驗(yàn)證和穩(wěn)定性考察來支持偏差的低風(fēng)險性，以及確認(rèn)偏差對工藝的影響3、審計中的偏差缺陷 示例： 在線粒子報警，計算超標(biāo)時時間計算錯一分鐘，經(jīng)三個人簽字未發(fā)現(xiàn)，半個月后放行復(fù)核時發(fā)現(xiàn)異常后，重新計算并做備注，但未發(fā)起偏差 在線粒子監(jiān)測：忘記按啟動鍵開始，忘記開蓋，選錯監(jiān)測點(diǎn)位 前一工序記錄尚未填完（簽名），后一工序已開始記錄 潔凈區(qū)壓差5分鐘、溫濕度超1h才提偏差 未對生產(chǎn)收率或物料平衡的偏差進(jìn)行調(diào)查 化驗(yàn)室調(diào)查：TOC儀器故障載氣流量異常鹽堵塞哪里來的鹽？為何會堵塞？ 最終原因：只寫儀器故障幾點(diǎn)體會1、偏差處理只是事后彌補(bǔ)，焦點(diǎn)不在后期處理，在于預(yù)防并少發(fā)生。為處理、描寫、審核，耗費(fèi)大量人員和精力2、及時：在于報告、處理。不在于紙面上的及時3、有價值的偏差。人為原因重復(fù)發(fā)生；舉一反三投入成本“買”